內(nèi)分泌治療對(duì)乳腺癌患者健側(cè)乳房體積及密度的影響

李日涵，韓思源，金鋒

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科，沈陽 110001）

伴隨乳腺癌治療手段的豐富，乳腺癌患者在追求疾病治愈的同時(shí)也更加重視生存質(zhì)量，乳房重建手術(shù)成為此類患者的首要選擇。其中，一步法假體植入乳房重建術(shù)因效果理想、手術(shù)次數(shù)少、損傷小等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用［1］。接受手術(shù)治療后的激素受體陽性乳腺癌患者依病情進(jìn)行內(nèi)分泌治療，可有效提高患者的治愈率［2］。臨床觀察中常發(fā)現(xiàn)接受了一步法假體植入乳房重建手術(shù)的患者在經(jīng)過一段時(shí)間內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)健側(cè)乳房體積縮小，重建乳房與健康乳房對(duì)稱度降低，影響乳房重建的美學(xué)效果。

國內(nèi)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后乳房體積及密度的變化的研究未見報(bào)道。本研究擬探討乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后健側(cè)乳房體積、密度的變化及其對(duì)假體乳房重建手術(shù)的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2018年1月至2020年1月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳房修復(fù)重建外科接受即刻兩步法乳房重建手術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為單側(cè)乳腺癌；（2）接受乳腺癌切除術(shù)后行即刻胸肌后擴(kuò)張器植入手術(shù)，并于擴(kuò)張滿意后行擴(kuò)張器取出硅凝膠假體植入兩步法乳房重建手術(shù)；（3）病理診斷為激素受體陽性需接受內(nèi)分泌治療，且規(guī)范用藥無間斷、無更換；（4）患者健側(cè)乳房未接受過手術(shù)治療；（5）2次手術(shù)前均進(jìn)行了乳房鉬靶檢查且最近1次檢查間隔不超過2個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）用藥期間更換內(nèi)分泌治療藥物；（2）接受過新輔助治療。

共納入79例，患者年齡31～56歲，中位年齡43歲。內(nèi)分泌治療方案分別為口服他莫昔芬（tamoxifen，TAM）56例；口服芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）23例，其中2例使用卵巢功能抑制劑（ovarian function suppression，OFS）?；颊叩娜橄侔㏕NM分期、治療方案見表1。

表1 患者乳腺癌TNM分期及治療方案

1.2 觀察指標(biāo)

對(duì)擬行乳房重建患者均于術(shù)前進(jìn)行常規(guī)臨床資料記錄并進(jìn)行乳房測(cè)量。收集患者擴(kuò)張期植入術(shù)前臨床記錄中的年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、月經(jīng)狀態(tài)、乳房體積、健側(cè)乳房密度。收集患者擴(kuò)張期置換假體手術(shù)前臨床記錄中的年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、乳房體積。查找并記錄患者擴(kuò)張期置換假體手術(shù)前最近1次的健側(cè)乳房鉬靶密度，乳腺癌病理分型、是否接受術(shù)后放化療、內(nèi)分泌治療方案及服藥時(shí)間。

1.3 乳房體積估算

目前沒有公認(rèn)最好的乳房體積測(cè)量方法，利用阿基米德原理手動(dòng)測(cè)量是較為準(zhǔn)確的方法；利用MRI及3D掃描的方法更為高效且可重復(fù)性好，但花費(fèi)較高［3］，這2種測(cè)量方式均可獲得準(zhǔn)確乳房體積［4］。臨床常用人體測(cè)量的方法，可靠性較其他方法有所降低，但經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便，可以使用在較大樣本量的臨床研究中［5］。本研究觀察重點(diǎn)為乳房體積的變化幅度和比例，因此采用人體測(cè)量后計(jì)算圓錐體積的測(cè)量方法，患者站立位，雙肩自然下垂，測(cè)量健側(cè)乳房基底寬度（W），乳房突度（P），按圓錐體估算乳房體積（V），V=π×P×W/12。乳房測(cè)量均由2名專職醫(yī)生按相同方式進(jìn)行測(cè)量取平均值，患者2次測(cè)量間隔均在5個(gè)月以上。

1.4 乳房密度評(píng)價(jià)

乳腺鉬靶X線片在應(yīng)用于乳腺癌診斷的同時(shí)，也是評(píng)價(jià)乳房密度的主要方法。乳房組織主要由乳腺小葉組織、乳管上皮組織和脂肪組織構(gòu)成，鉬靶高密度的乳腺擁有更多的間質(zhì)及上皮組織，而脂肪組織的比例較低。在拍攝鉬靶時(shí)，致密的腺體組織會(huì)阻礙X線穿透，但X線在脂肪組織中卻有更好的穿透性，因此不同的乳房組織構(gòu)成在鉬靶檢查中體現(xiàn)出差異［6-7］。目前用于評(píng)價(jià)乳房密度的主要手段是乳腺影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS），將乳房密度分成4類：脂肪型＜25%（1級(jí)）、少量腺體型25%～50%（2級(jí)）、中量腺體型＞50%～75%（3級(jí)）、致密型＞75%（4級(jí)）［7］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 擴(kuò)張期植入術(shù)前及假體置換術(shù)前患者BMI、健側(cè)乳房體積、密度比較

結(jié)果顯示，患者擴(kuò)張器植入術(shù)前及假體置換術(shù)前BMI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）?；颊呋紓?cè)擴(kuò)張器置換假體手術(shù)時(shí)內(nèi)分泌治療平均時(shí)間為（11.34±4.638）個(gè)月，與患者擴(kuò)張器植入術(shù)前比較，假體置換術(shù)前體積減少（9.038±6.406）cm3，減少率為4.09%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）?；颊咝屑袤w置換手術(shù)前復(fù)查乳房鉬靶檢查時(shí)內(nèi)分泌治療（10.487±4.296）個(gè)月，與擴(kuò)張器植入術(shù)前比較，假體置換術(shù)前健側(cè)乳房密度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001），見表2。

表2 患者擴(kuò)張器植入術(shù)前及假體置換術(shù)前BMI，健側(cè)乳房體積、密度比較

2.2 患者健側(cè)乳房體積、密度的影響因素分析

以內(nèi)分泌藥物（TAM/AI）、初始乳房密度（BIRADS≥3/＜3）、服藥 時(shí)間（≥6個(gè)月/＜6個(gè) 月）、年齡（≥50歲/＜50歲）為依據(jù)，比較健側(cè)乳房體積、密度的差異情況。結(jié)果顯示，口服TAM、初始鉬靶密度BIRADS≥3、年齡＜50歲患者乳房體積減少更明顯，且伴隨明顯的乳房密度減低（均P＜ 0.05）。見表3?？梢娊^經(jīng)前年輕患者乳房較為質(zhì)密，乳腺癌內(nèi)分泌治療方案多選擇TAM，乳房密度降低、乳房體積減少更加顯著。本研究2次測(cè)量的平均間隔接近1年，發(fā)現(xiàn)乳房體積及密度的減少在患者服藥6個(gè)月后未出現(xiàn)明顯的變化。

表3 患者健側(cè)乳房體積、密度的影響因素分析

3 討論

3.1 內(nèi)分泌治療對(duì)乳房密度的影響

越來越多的研究證實(shí)乳房密度下降是乳腺癌治療的重要預(yù)后指標(biāo)。研究［8-9］發(fā)現(xiàn)口服TAM患者中，若乳房鉬靶密度降低＞10%，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了63%?；贛RI評(píng)價(jià)乳房密度的研究［10］顯示乳房密度降低是乳腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立相關(guān)因素。

在乳腺癌綜合治療方面，可能引起乳房體積和密度變化的因素有化療和內(nèi)分泌治療?；熌芤种坡殉补δ?，33.5%絕經(jīng)前患者導(dǎo)致一過性或永久性絕經(jīng)［11］，但相關(guān)研究［2，8］均發(fā)現(xiàn)化療并未對(duì)乳房密度產(chǎn)生顯著影響。

本研究顯示服用TAM患者乳房體積及密度降低更加顯著，其他研究也獲得相似的結(jié)論。研究［12］顯示與化療+放療組比較，TAM+放療組乳房體積減少。CUZICK和NYANTE等［9，13］分別報(bào)道了TAM治療12個(gè)月后，鉬靶攝片顯示乳房密度降低了5%～10%。BRENTNALL等［14］還觀察到患者經(jīng)過1年內(nèi)分泌治療后乳房密度依然以每年2%～7%的速度降低。

對(duì)于使用AI的患者來說，多數(shù)研究顯示乳房變化與健康人群一致，但ENGMANN等［15］利用Volpara及Quantra軟件系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)質(zhì)密乳腺體積及質(zhì)密乳腺百分比的數(shù)據(jù)首次明確證實(shí)了AI 類藥物也會(huì)加速乳房密度的降低，但僅體現(xiàn)在絕經(jīng)前患者群體。造成這種差異的原因可能是由于TAM作為乳腺組織中雌激素受體的拮抗劑，直接影響乳腺組織生理代謝，而AI阻礙人體組織中的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，并不直接作用于乳腺組織，因此對(duì)乳腺組織影響較小［16-17］。OFS往往伴隨TAM或AI一起使用，目前尚無明確結(jié)論。

3.2 內(nèi)分泌治療對(duì)乳房體積的影響

ISHII等［3］首次報(bào)道了輔助治療后乳房體積的變化。對(duì)于腺體密度不同的患者，因乳腺腺體組織減少量不同，在經(jīng)過輔助治療后呈現(xiàn)出不同的體積變化。ENGMANN等［15］研究顯示質(zhì)密乳腺百分比＞10%的乳腺癌患者每年乳房密度及乳房體積下降更多，服用TAM患者尤其明顯。已有研究［8，18-19］利用排水法測(cè)量乳房體積，發(fā)現(xiàn)患者服用TAM 4.8個(gè)月后乳房體積下降7.8%，平均減少25.4 mL，在使用AI患者中出現(xiàn)乳房體積增大，這可能與絕經(jīng)后患者體質(zhì)量增加有關(guān)［9，18-19］。

因此乳腺癌患者乳房體積變化的原因除乳腺組織減少以外，還有患者脂肪分布及體質(zhì)量的變化，但體質(zhì)量變化引起的乳房體積改變與內(nèi)分泌治療的相關(guān)性較低；另外，術(shù)后康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與乳房體積相關(guān)性的研究也未見報(bào)道。

3.3 乳房體積變化對(duì)乳房重建手術(shù)的影響

我國植入物乳房重建在即刻乳房重建中占比更高，為83.2%，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于乳腺癌患者［20］。如何獲得對(duì)稱的乳房外觀是乳房重建術(shù)者需要反復(fù)斟酌的問題，有研究［21］顯示40%以上即刻植入物乳房重建手術(shù)后實(shí)施了針對(duì)乳房對(duì)稱度的補(bǔ)充修復(fù)手術(shù)。目前，手術(shù)前乳房腫物粗針穿刺來明確病理的方式已廣泛應(yīng)用，其優(yōu)點(diǎn)也包括了可在術(shù)前參考輔助治療方案對(duì)乳房體積可能造成的影響。

研究［13，22］顯示，83%～88%乳腺癌為激素受體陽性，其中絕大多數(shù)患者將會(huì)使用TAM進(jìn)行內(nèi)分泌治療，這些患者將面對(duì)健側(cè)乳房體積縮小的問題。在即刻假體植入術(shù)前，應(yīng)結(jié)合患者的輔助治療方案以及患者治療前的乳腺密度，評(píng)估患者遠(yuǎn)期可能的乳房體積，選擇合適的植入物尺寸。PARK等［8］建議在選擇預(yù)期大小的假體時(shí)考慮選擇偏小尺寸。目前可以應(yīng)用隆乳術(shù)或脂肪填充等方式對(duì)術(shù)后對(duì)稱度欠佳的乳房進(jìn)行調(diào)整，但 SILVA等［23］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)TAM可能會(huì)降低脂肪移植的吸收率，其機(jī)制可能是由于TAM提高了體內(nèi)瘦素的含量而加快了脂質(zhì)的代謝，但目前仍缺乏臨床研究驗(yàn)證。

綜上所述，乳腺癌患者內(nèi)分泌治療過程中年齡、口服藥物以及初始腺體密度可能對(duì)健側(cè)乳房的體積和密度產(chǎn)生影響，在乳房重建手術(shù)前應(yīng)參考患者乳房條件及乳腺癌治療方案選擇適合的乳房重建策略。本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，需要更大范圍及更長(zhǎng)時(shí)間的觀察研究來進(jìn)一步論證。