心力衰竭藥物治療的研究進(jìn)展

李萌，雷帥，張陳平，李玉花，魏欣瑋，單晴云，胡慧媛，郝麗英

（中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室，沈陽 110122）

心血管疾病是心臟血管和周圍血管疾病的統(tǒng)稱，大部分血管疾病會影響心臟功能，由于心肌細(xì)胞再生速度很慢，患有心血管疾病的患者往往需要長期服藥以提高生活質(zhì)量并降低死亡率。心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟疾病進(jìn)展至嚴(yán)重階段引起的一種復(fù)雜的臨床綜合征，已經(jīng)成為全世界人群死亡的首要原因，常伴有呼吸困難、體液潴留、運(yùn)動耐受性降低等，其死亡患者例數(shù)占全球總死亡病例的32%［1］，治愈率低，有基礎(chǔ)心臟疾病的患者更易發(fā)生HF。目前，治療HF的傳統(tǒng)藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、利尿劑等已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，但治療效果有限，因此，人們?nèi)灾铝τ诎l(fā)現(xiàn)新的治療藥物或者藥物新用途。

1 HF的發(fā)病機(jī)制

HF時(shí)由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動脈系統(tǒng)血液灌注不足。交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nerve system，SNS）過度活躍是誘發(fā)HF的關(guān)鍵病理生理機(jī)制之一。在急性期心臟交感神經(jīng)反應(yīng)增強(qiáng)，副交感神經(jīng)反應(yīng)減弱，可代償性緩解收縮力下降引起的一系列癥狀。但在失代償期，SNS過度活躍可導(dǎo)致心肌肥大和細(xì)胞凋亡［2］。

HF時(shí)心排血量降低，腎血流量隨之減低，腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）系統(tǒng)也被激活。腎素的產(chǎn)生可使血管緊張素Ⅰ（angiotensin I，AngⅠ）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）生成增多，引起血管收縮，并刺激醛固酮的合成和釋放，鈉和水排泄減少，導(dǎo)致全身水鈉潴留，增加心臟前后負(fù)荷，導(dǎo)致病理性心臟肥大［3］。

細(xì)胞因子在心肌和循環(huán)水平上發(fā)揮著誘發(fā)心室重構(gòu)的重要作用，與HF惡化有著密切的關(guān)系。精氨酸加壓素是造成HF過程中水鈉潴留的重要物質(zhì)，其分泌會增加水的重吸收，從而導(dǎo)致體液過載。內(nèi)皮素-1（endothelin1，ET-1）作為人類心血管系統(tǒng)中最有效的血管收縮因子，其水平與心臟重塑、左心增大有關(guān)。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）等多種細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-18等的增加也促進(jìn)了各種炎癥性心臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程［4］。

過氧化物酶體增殖物激活的受體γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）能夠促進(jìn)線粒體的氧化代謝過程。在衰竭的心臟中，PGC-1α靶基因被下調(diào)，線粒體的氧化代謝顯著降低，導(dǎo)致心肌能量儲備降低和代謝異常［5］。并且HF時(shí)糖酵解的增加可導(dǎo)致乳酸和質(zhì)子的產(chǎn)生，pH的下降可通過降低心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponinⅠ，cTnⅠ）對鈣離子的敏感性和抑制鈣電流來降低心臟的收縮力，此時(shí)大量ATP被用于除去質(zhì)子及保持鈉鈣穩(wěn)態(tài)，而脂肪酸和葡萄糖氧化的減少又使能量不足，進(jìn)一步降低了心臟的效率［6］。

2 HF的治療藥物

2.1 傳統(tǒng)的抗HF藥物

治療HF的傳統(tǒng)藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑、利尿劑、硝酸酯類藥物、正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑等，其中，ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑三者連用能有效改善患者的預(yù)后，被稱為HF治療的“金三角”。

常用的RAAS抑制劑包含ACEI和ARB。ACEI可以抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，阻斷AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，卡托普利、依那普利等作為臨床常用的ACEI類藥物［7］，由于其可抑制緩激肽的代謝，引起干咳等不良反應(yīng)，對于ACEI不耐受的患者，可使用ARB，如坎地沙坦、替米沙坦等，其可選擇性阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，抑制醛固酮的釋放。ARB改善心臟功能的效果與ACEI相當(dāng)，但不影響緩激肽的代謝，雖然缺少了緩激肽對機(jī)體的保護(hù)作用，但可降低干咳等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

β受體阻滯劑以占據(jù)β受體的方式拮抗兒茶酚胺產(chǎn)生的激動作用，有效地降低心率，保護(hù)心肌細(xì)胞。但也有研究［8］指出，β受體阻滯劑對脂蛋白和葡萄糖、胰島素代謝的不同影響，傳統(tǒng)藥物對代謝有負(fù)面的影響，故不鼓勵用于動脈粥樣硬化的預(yù)防，較新的β受體阻滯劑如美托洛爾、比索洛爾等可通過增強(qiáng)動脈血管舒張和減少單核細(xì)胞黏附和遷移來改善內(nèi)皮功能，也可減少炎癥細(xì)胞的數(shù)量和活性，對代謝有益，可用于動脈粥樣硬化的預(yù)防，不良反應(yīng)較少。

利尿劑是唯一可以有效消除體液潴留的藥物。傳統(tǒng)的袢利尿劑可通過抑制腎小管鈉或氯的重吸收，起到控制HF患者水鈉潴留的作用［9］。新型利尿劑托伐普坦是一種高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，可降低水通道蛋白2的表達(dá)，進(jìn)而阻止集合管對水的重吸收，增加尿量，具有排水而不排鈉的作用，不會導(dǎo)致低鉀、低鈉等電解質(zhì)紊亂和腎功能惡化，對伴有低鈉血癥的HF患者更為有效［9］。醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯還在逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)方面起到重要作用。指南［10］指出，對于所有左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤35%且嚴(yán)重癥狀性HF的患者，都應(yīng)考慮使用醛固酮拮抗劑，與其他利尿劑聯(lián)用效果更佳。

硝酸酯類藥物（如硝酸甘油）為臨床常用的血管擴(kuò)張劑，其活化后生成的NO能激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷鳥嘌呤核苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）依賴性激酶/環(huán)核苷酸門控離子通道，使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+減少并使平滑肌細(xì)胞對Ca2+脫敏，引起血管舒張［11］，可快速緩解癥狀，但連續(xù)使用易產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致藥效降低、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，甚至擴(kuò)大心肌梗死面積，故其臨床合理應(yīng)用尤其重要。尼可地爾作為一種具有開放ATP敏感性鉀離子通道和類硝酸酯雙重作用的藥物，能夠降低介入治療并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可以改善急性HF患者的癥狀及血流動力學(xué)［12］。

正性肌力藥物包括洋地黃類和非洋地黃類，其可增強(qiáng)心肌收縮力，改善心輸出量，而不增加心肌耗氧量。地高辛是唯一長期使用不增加HF患者死亡率的正性肌力藥物，推薦應(yīng)用于已使用其他抗HF藥物但仍有HF癥狀的患者［13］。目前，不主張長期服用非洋地黃正性肌力藥治療HF。米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶抑制劑，兼有血管擴(kuò)張及強(qiáng)心作用，通過抑制磷酸二酯酶，升高心肌細(xì)胞磷酸腺苷濃度，增加鈣濃度，強(qiáng)化心肌收縮能力［14］，可用于不宜使用兒茶酚胺類藥物的患者。

硝普鈉是較常用的血管擴(kuò)張劑，可均衡地?cái)U(kuò)張全身血管，起效較快，短時(shí)間內(nèi)可提升左心室順應(yīng)性，減少心肌耗氧量與后負(fù)荷，緩解左HF癥狀，可與多種藥物聯(lián)合使用。臨床研究［15-16］顯示硝普鈉聯(lián)合多巴胺、去乙酰毛花苷等正性肌力藥亦可有效緩解急性HF癥狀并改善肺功能，減輕肺水腫。

2.2 新型抗HF藥物

2.2.1 重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptid，rhBNP）：腦鈉肽是由心肌細(xì)胞分泌的多肽，B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）是為數(shù)不多的在HF時(shí)分泌增加又對HF患者有益的神經(jīng)體液因子，其濃度水平與HF程度關(guān)系密切，可作為HF診斷的指標(biāo)。rhBNP屬于一種新型治療急性失代償性HF的藥物，cGMP是擴(kuò)張冠狀動脈及靜脈血管的重要信使，該藥物能使細(xì)胞內(nèi)cGMP的濃度顯著提高，降低全身動脈壓，大幅減輕心臟的前后負(fù)荷，HF時(shí)積極補(bǔ)充外源性BNP可獲得較好的治療效果［17］。此外，rhBNP還具有明顯的利尿作用，可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，減輕炎癥反應(yīng)，療效確切且具有極高的安全性。其粉針劑使用了DNA基因重組技術(shù)制成了一種高純度凍干粉針劑（新活素）［17］，目前臨床一般采用連續(xù)靜脈滴注24 h的給藥方式，在HF常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用rhBNP可顯著提高療效。

2.2.2 鈣增敏劑：左西孟旦是新型鈣離子增敏劑，屬于正性肌力藥物，可增強(qiáng)肌鈣蛋白C（cardiac troponin C，cTnC）對心肌細(xì)胞中鈣的敏感性，從而誘導(dǎo)環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依賴性的正性肌力作用，不增加心肌耗氧量，防止心肌細(xì)胞凋亡和重塑，還可打開血管平滑肌細(xì)胞中ATP敏感的鉀通道，誘導(dǎo)血管舒張，常用于急性和晚期HF的患者。

2.2.3 伊伐布雷定：伊伐布雷定是第1個(gè)竇房結(jié)If電流的特異性抑制劑，通過特異性抑制If電流減慢心率。對于LVEF≤35%的竇性心律患者，若經(jīng)嚴(yán)格的內(nèi)科治療后心率仍≥70次/min，則推薦使用伊伐布雷定降低心率，且對心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化無影響［18］。研究［19］顯示，在急性HF患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定的情況下，β受體阻滯劑的使用受到限制，此時(shí)可選用伊伐布雷定。

2.2.4 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑：SGLT-2抑制劑是一種治療糖尿病的新型藥物，通過增加酮的產(chǎn)生來改善心臟的代謝和生物能，提高心肌的氧氣利用率，改善組織氧的輸送，理論上可用于HF的治療。新型SGLT-2抑制劑恩格列凈通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)化從而改善心肌結(jié)構(gòu)和功能，減輕心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)及心肌纖維化，顯著降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［20］。但其在HF實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械母嘧饔萌栽谘芯恐小?015年的EMPA-REG OUTCOME研究［21］首次表明了SGLT-2抑制劑在心血管疾病中應(yīng)用的安全性，與安慰劑相比，恩格列凈可使心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。

2.2.5 血管緊張素受體腦啡肽抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）：ARNI是血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑，腦啡肽酶是一種多功能鋅依賴性的金屬蛋白酶，可使腦鈉肽和緩激肽在內(nèi)的血管擴(kuò)張肽失活，腦啡肽抑制劑可使腦啡肽酶活性降低，進(jìn)而使血管擴(kuò)張。ANRI的代表藥物沙庫巴曲纈沙坦可抑制心肌肥厚和左心室重塑，相比ACEI，其能更有效地改善心臟重塑和泵功能，獲得了美國心臟病學(xué)會的認(rèn)可［22］。ANRI與β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑合用被稱為HF治療的“新金三角”，可有效改善患者的臨床癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后。

2.2.6 松弛素（relaxin，RLX）：RLX是哺乳動物妊娠期間卵巢中的黃體分泌的活性肽，可使產(chǎn)道松弛。近期研究［23］發(fā)現(xiàn)其還可通過電重構(gòu)和逆轉(zhuǎn)硫醇氧化應(yīng)激來抑制心室顫動和心搏停止，從而保護(hù)心臟。在HF時(shí)，RLX代償性合成增多，以保護(hù)心肌功能，減輕心律失常的嚴(yán)重程度，改善患者預(yù)后。雖然RLX有可能成為臨床HF治療的新靶點(diǎn)，但其療效尚未明確，暫不推薦用于臨床。

2.2.7 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激劑：新型口服sGC刺激劑可通過靶向NO受體sGC增加cGMP的產(chǎn)生，改善心肌細(xì)胞功能，減輕炎癥和氧化應(yīng)激，可用于HF和肥大性信號增高的患者［24］。有研究［25］表明，利奧西呱可使HF患者體內(nèi)血漿N末端BNP前體（serum N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）顯著降低，而維利西呱與對照組相比則無明顯差異。但其最優(yōu)治療方案仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 總結(jié)與展望

我國目前對于HF的治療已有規(guī)范的指南，多種新藥也已廣泛應(yīng)用于臨床，廣大HF患者不斷受益。本文綜述了近幾年新型抗HF藥物的研究進(jìn)展，隨著不同機(jī)制的抗HF藥物不斷問世，其聯(lián)合應(yīng)用方案、最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)、如何根據(jù)適應(yīng)癥和不良反應(yīng)進(jìn)行藥物的優(yōu)先選擇變成了需要進(jìn)一步探討的問題，期待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來幫助醫(yī)務(wù)工作者為患者制定最優(yōu)的治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。