尼達(dá)尼布治療特發(fā)性肺纖維化的長期療效及安全性：單中心參與INPULSIS及INPULSIS ON的系列病例分析

丁 旻 李佳旻 洪群英 毛若琳 崔 博 馬 圓 陳智鴻△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科 上海 200032；2江西豐城人民醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科 豐城 331100）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一類病因不明，以進(jìn)行性呼吸困難和肺功能惡化為特征的疾病。其臨床特點是呼吸困難和肺功能進(jìn)行性惡化，主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導(dǎo)致低氧血癥甚至呼吸衰竭，其肺組織學(xué)和胸部高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），是一種臨床病程多變、預(yù)后差的復(fù)雜疾病?；仡櫺匝芯刻崾?，IPF 從確診到死亡的中位生存期為2~3 年［1］，5 年生存率為20%~40%［2］。除了肺移植以外，IPF 尚無有效的治療方法，在目前國內(nèi)供體稀缺及既往抗肺間質(zhì)纖維化的藥物療效欠佳的情況下，我們希望找到更有效的藥物治療，使IPF 患者獲益。尼達(dá)尼布為近年來基于IPF 新的發(fā)病機制研制的一種藥物，它是一種小分子、多靶點的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），能夠抑制血小板來源生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），通過競爭性結(jié)合這些受體的ATP結(jié)合位點，干擾IPF 患者肺成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和分化，具有較好的治療效果。根據(jù)2015 年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會/日本呼吸學(xué)會/拉丁美洲胸科協(xié)會（ATS/ERS/JRS/ALAT）特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療指南更新，尼達(dá)尼布首次被有條件推薦使用［3］。美國FDA于2014年10月15日批準(zhǔn)尼達(dá)尼布用于IPF治療；歐盟EMA 按照快速審批通道也于2015 年1 月15 日批準(zhǔn)了尼達(dá)尼布用于IPF 適應(yīng)證。2016 版《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》將IPF 治療藥物分為酌情推薦和不推薦使用兩大類，尼達(dá)尼布為酌情推薦使用的藥物，且指出尼達(dá)尼布能顯著延緩用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）的下降速度，可能在一定程度上降低死亡率［4］。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院于2012年7 月起參加國際多中心尼達(dá)尼布治療IPF 的為期52周的隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗（INPULSIS）及其后的延展期臨床試驗（INPULSIS ON），持續(xù)進(jìn)行了為期9 年的觀察。隨訪后揭盲對比兩組患者用力肺活量（FVC絕對值及FVC%pre）、一氧化碳彌散量（DLCO%pre）、圣喬治評分（St George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）的變化、急性加重次數(shù)、生存情況、不良反應(yīng)等方面，以進(jìn)一步驗證尼達(dá)尼布治療IPF的療效和安全性。

資料和方法

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2011 年ATS/ERS/JRS/ALAT 診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為IPF 并處于穩(wěn)定期的患者，男女不限，患者肺功能滿足用力肺活量占預(yù)計值百分比（FVC%pre）≥50%，一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比（DLCO%pre）為30%~79%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明顯肺部感染需抗感染治療；（2）有嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病和臟器功能不全；（3）患有惡性腫瘤；（4）有明顯肝、腎功能損害，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）>1.5 倍正常值上限。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會審核通過（Ⅲ期臨床試驗倫理批件號：2012-10；延展期臨床試驗倫理批件號：2013-31），所有入組患者均簽署知情同意書。

研究對象及一般情況納入2012 年7 月—9 月間在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科門診就診的8 例IPF 患者，和2013 年9 月由其他中心轉(zhuǎn)入的2 例IPF患者，共納入10 例IPF 穩(wěn)定期患者。其中男性8 例、女性2 例，年齡59~72 歲，平均年齡（66.3±3.8）歲；病程0.5~5.0 年，平均病程（2.9±1.8）年；10 例患者均有氣促癥狀，伴干咳7 例，體重減輕6 例；有合并癥8 例；有吸煙史4 例；FVC 平均值為（2.4±0.6）L；FVC%pre 平均值（71.9±15.2）%；DLCO%pre 平均值 為（44.0±12.4）% ；SGRQ 評 分 平 均 值33.1±15.7。揭盲后提示10 例患者按隨機雙盲原則分為試驗組（6 例）與對照組（4 例）。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙情況、治療前肺功能情況（FVC、FVC%pre、DLCO%pre）、SGRQ 評分情況等組間差異均無顯著意義（P>0.05，表1）。

表1 尼達(dá)尼布組和安慰劑組IPF 患者基線資料比較Tab 1 Baseline characteristics of IPF patients in nintedanib group and placebo group IPF patients

治療方法在Ⅲ期臨床試驗中對照組給予安慰劑治療，試驗組給予尼達(dá)尼布膠囊（規(guī)格：每粒150 mg，餐后服用，每次1 粒，每日2 次）。若有急性加重則立即予加用對癥治療。患者在該研究階段第2、4、6、10、12、16、24、36、52 周到醫(yī)院接受隨訪，觀察患者癥狀體征變化，評估臨床療效，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。主要評估指標(biāo)為FVC、FVC%pre、DLCO%pre 和SGRQ評分，觀察治療前后評估指標(biāo)的變化，并統(tǒng)計兩組患者急性加重及不良反應(yīng)發(fā)生情況。同時進(jìn)行實驗室檢查，包括血、尿常規(guī)，肝、腎功能，血糖，電解質(zhì)等。完成52 周治療期和4 周后隨訪訪視的患者進(jìn)入延展期臨床試驗，延展期對照組及試驗組均給予尼達(dá)尼布（150 mg 每日2 次，在服藥過程中，允許通過降低劑量至100 mg 每日2 次或者中斷治療來管理不良事件；并允許將劑量重新遞增至150 mg 每日2 次）治療，每隔半年面診或者電話隨訪，記錄患者肺功能、癥狀變化、急性加重次數(shù)及生存情況。

統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料用±s表示，組間的比較采用t檢驗。計數(shù)資料的比較采用Fisher 精確檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床結(jié)果在第一階段中，試驗組有1 例患者、對照組有2 例患者在1 年內(nèi)退出試驗，沒有年度數(shù)據(jù)，但仍參與了生存訪視。其余患者治療后試驗組FVC%pre 年下降率為2.1%，對照組為4.9%；試驗組FVC 下降趨勢相對較緩（圖1A），DLCO%pre 的年下降率（圖1B）及SGRQ 評分變化兩組無明顯差異。共發(fā)生6 例急性加重，試驗組3 例，對照組3 例。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為50.0%（3/6），多為腹瀉、腹部不適，程度多為輕至中度，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或減量的情況（表2）。

表2 尼達(dá)尼布組和安慰劑組IPF 患者臨床結(jié)局比較Tab 2 The clinical outcome of IPF patients in nintedanib group and placebo group IPF patients

圖1 尼達(dá)尼布組和安慰劑組IPF 患者FVC% pre 和DLCO% pre 年下降率Fig 1 FVC% pre annual decrease rate and DLCO% pre annual decrease rate of nintedanib group and placebo group

隨訪情況 在為期9 年的隨訪中，10 例患者有8例死亡，其中試驗組4 例（4/6），對照組4 例（4/4）。死亡原因包括IPF 急性加重、肺腺癌、急性腦梗死、ANCA 相關(guān)性血管炎。其中合并ANCA 相關(guān)性血管炎患者在入組時ANCA 檢測陰性，當(dāng)時診斷IPF入組該試驗，但在后續(xù)隨訪中疾病進(jìn)展時出現(xiàn)ANCA 檢測陽性，治療中未使用免疫抑制劑。用Kaplan-Meier 生存曲線分析發(fā)現(xiàn)試驗組有生存優(yōu)勢（圖2），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 尼達(dá)尼布組和安慰劑組IPF 患者Kaplan-Meier 生存分析Fig 2 Kaplan-Meier survival analysis of IPF patients in the nintedanib group and placebo group

有2 例長期生存的受試者（表3），均為試驗組患者，且均為女性。1 例服用尼達(dá)尼布至今，1 例服用尼達(dá)尼布1.5 年后因腹瀉退出研究。長期追蹤2 例患者的肺功能發(fā)現(xiàn)，長期服用尼達(dá)尼布者FVC 及FVC%pre 更穩(wěn)定，1 例患者第8 年時復(fù) 查FVC%pre下降程度達(dá)到25.2%（圖3）。停藥患者在隨訪過程中出現(xiàn)5 次急性加重，住院治療1 次，目前只能居家活動，24 h 持續(xù)吸氧。而堅持服用尼達(dá)尼布的患者未發(fā)生急性加重，日常生活能力正常。且該患者對尼達(dá)尼布耐受良好，未出現(xiàn)需要藥物減量或停藥的不良反應(yīng)。

圖3 2 例長期生存的IPF 患者8 年間肺功能變化Fig 3 Changes of pulmonary function in 8 years of two long-term survival IPF subjects

表3 2 例長期生存的IPF 患者基本情況比較Tab 3 Comparison of two long-term survival IPF subjects

討 論

IPF 是一種復(fù)雜的多因素所致的疾病，患者肺部隨著時間的推移出現(xiàn)瘢痕性改變，實質(zhì)為上皮細(xì)胞損傷和成纖維細(xì)胞活化所致的炎癥反應(yīng)等共同作用的結(jié)果，它導(dǎo)致肺功能不可逆持續(xù)性下降，主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，肺活量減少。IPF患者一旦出現(xiàn)急性加重，會顯著增加死亡風(fēng)險。IPF 的發(fā)病機制迄今為止仍不明確，且治療措施有限，為目前的醫(yī)療難題之一，我國也缺乏相關(guān)的創(chuàng)新性研究。國外關(guān)于IPF 的臨床研究主要以FVC為主要觀察指標(biāo)，提示FVC 絕對值或FVC%pre 的下降率與IPF 急性加重、死亡率、更多的醫(yī)療資源使用有關(guān)，如果能緩解FVC%pre 的下降率，將改善IPF 的預(yù)后。在本研究中，入選患者FVC%pre 為52%~85%，根據(jù)澳洲及新西蘭胸科學(xué)會推薦，F(xiàn)VC%pre>50%者為 “輕-中度IPF”［5］。本研究中使用尼達(dá)尼布治療后試驗組FVC 下降較對照組減少，F(xiàn)VC%pre 年下降率試驗組低于對照組，提示尼達(dá)尼布有延緩IPF 患者FVC 下降的作用，這與2014和2016 年發(fā)表的INPULSIS-1 和INPULSIS-2 兩項Ⅲ期研究結(jié)果相一致［6-7］。 2011年發(fā)表的TOMORROW 研究顯示，使用任何尼達(dá)尼布治療劑量的IPF 患者，急性加重的次數(shù)均較低［8］，而在本研究中，長期生存患者堅持服用尼達(dá)尼布者急性加重次數(shù)顯著減少。來自Ⅱ期TOMORROW 研究和兩項Ⅲ期INPULSIS 研究聯(lián)合數(shù)據(jù)匯總分析顯示：與安慰劑組相比，接受尼達(dá)尼布治療的患者全因死亡風(fēng)險下降30%［9］，在本研究的隨訪中，試驗組更有生存優(yōu)勢。另外在本研究中，兩組患者DLCO 及SGRQ 問卷評分治療前后變化無顯著差異，可能與入組人數(shù)偏少有關(guān)，也反映FVC 的下降率是臨床預(yù)后更為有效、可行的判斷指標(biāo)。

在安全性方面，尼達(dá)尼布在消化系統(tǒng)常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃腸功能紊亂及肝臟酶學(xué)增高，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)試驗組與對照組在消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率會增加，尤其是腹瀉，但大多輕度、可逆［10］。本研究中試驗組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)與已發(fā)布的INPULSIS 研究中報告的類似，多為輕至中度，患者多可耐受，未出現(xiàn)需要藥物減量或停藥的不良反應(yīng)，提示尼達(dá)尼布在IPF 患者中耐受性良好。且到目前為止，尚無實驗或臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布耐藥的發(fā)生［11］，因此長期使用尼達(dá)尼布治療IPF 是可以接受的。

綜上所述，目前常規(guī)治療對IPF 效果欠佳，而尼達(dá)尼布在減緩IPF 患者疾病進(jìn)展和預(yù)防急性加重方面具有有益的作用，安全性可接受，在輕-中度IPF患者的早期治療將帶來更多的好處和更好的預(yù)后，是治療IPF 安全有效的藥物，值得臨床推薦。當(dāng)然，從現(xiàn)有臨床試驗結(jié)果看，尼達(dá)尼布僅延緩肺功能下降速度，并不能完全阻止疾病進(jìn)展，更不能逆轉(zhuǎn)疾病，且尼達(dá)尼布對嚴(yán)重的疾?。‵VC%pre<50%）或疾病急性加重患者的療效尚不清楚。

本研究入組的小樣本試驗組有延緩IPF 患者FVC 下降的結(jié)果與兩項國際多中心Ⅲ期研究結(jié)果相一致。我們的長期追蹤觀察發(fā)現(xiàn)IPF 作為一種不可逆的罕見病，預(yù)后仍然很差，但女性患者具有一定生存優(yōu)勢，尼達(dá)尼布長期口服耐受性較好。本單中心所揭示的數(shù)據(jù)盡管沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但與IMPLUSIS 研究總體人群結(jié)果的趨勢均一致，提示我們在罕見病研究中可以先設(shè)計一些小樣本試驗，得到一些有啟示效應(yīng)的結(jié)果，為將來開展大規(guī)模臨床研究提供思路和方向，因此對罕見病而言仍不能忽視單中心的力量。

作者貢獻(xiàn)聲明丁旻，李佳旻 數(shù)據(jù)整理和分析，論文撰寫和修訂。毛若琳，崔博，馬圓 數(shù)據(jù)收集。洪群英，陳智鴻 研究設(shè)計，數(shù)據(jù)收集，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。