脊柱術后靜脈血栓栓塞癥藥物預防的研究進展

姜允琦 李熙雷 董 健

（復旦大學附屬中山醫(yī)院骨科 上海 200032）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）指血液在靜脈內不正常的凝結，使血管完全或不完全阻塞，引起血液回流障礙的疾病。它包括兩種類型：深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），兩者相互關聯，是VTE 在不同部位和不同階段的兩種臨床表現形式［1］。VTE是骨科手術后嚴重的并發(fā)癥，也是患者術后死亡以及醫(yī)院內非預期死亡的重要因素之一。2016 年《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》文中強調了骨科手術后抗凝的重要性，而指南中的 “骨科大手術” 僅僅指全膝置換術、全髖置換術和髖部骨折手術，卻沒有包括脊柱手術［1］。近年來，國外報道脊柱術后發(fā)生VTE 的病例逐漸增多，因此脊柱術后VTE 的成因、發(fā)生率以及如何采取有效措施進行預防，受到了越來越多脊柱外科醫(yī)師的重視。

脊柱疾病術后預防性抗凝最大的爭議為是否需要進行藥物抗凝，目前尚未形成被廣泛接受的診療指南［2-4］。一篇針對歐洲臨床醫(yī)師的調查問卷研究［2］設置了8 個臨床病例，其中包括急性脊髓損傷、脊柱退變和脊柱骨折的病例。將這些病例提供給50 名骨科或者神經外科醫(yī)師，并詢問他們認為需要給予這些病例的術后抗凝策略。結果顯示只有31% 的骨科醫(yī)師選擇完全符合了NICE 指南（National Institute for Health and Clinical Excellence）的要求。該研究結果揭示了醫(yī)師在選擇脊柱術后抗凝策時存在很大差異，進行抗凝依賴醫(yī)師個人的臨床經驗，而非指南的規(guī)定。類似的調查問卷研究［3］結果顯示，脊柱外科醫(yī)師對于藥物抗凝的開始時間以及維持時長沒有一致性結論，這是因為患者個體的風險存在差異，醫(yī)師對于預防性藥物療效存在質疑以及缺乏有效的Ⅰ級證據。同時，脊柱術后特有的出血并發(fā)癥，硬膜外血腫（spinal epidural hematoma，SEH），也可能會造成嚴重的后果，所以不少脊柱外科醫(yī)師在使用預防性抗凝藥物時保持謹慎的態(tài)度［5］。

脊柱疾病術后是否使用預防性抗凝藥物目前仍存在爭議，一些學者在高危人群且無出血風險的情況下開始嘗試藥物抗凝［6］。本文通過復習相關文獻，綜述了近年來該方面研究的進展，科學地評估脊柱術后血栓類疾病發(fā)生的風險，以期能夠給臨床提供參考。

VTE 的發(fā)生率由于VTE 檢測方式和研究患者群的不同，脊柱術后VTE 發(fā)生率的跨越范圍很大（<1%~80%）［2-4］。樣本量越大的文獻報道的VTE發(fā)生率越低，這可能是因為樣本量小的研究僅針對VTE 的高?；颊撸虼税l(fā)生率就高了。同時，大部分的醫(yī)院脊柱術后患者已經常規(guī)使用物理抗凝的預防措施，如梯度壓力彈力襪或者間歇充氣加壓裝置，因此無法統計沒有任何預防措施下的術后VTE發(fā)生率［7-8］。

Smith 等［9］回顧了108 419 脊柱手術患者的臨床研究資料，DVT 的總體發(fā)生率是0.118%，PTE 發(fā)生率為0.138%：頸椎退變性疾病的發(fā)生率為0.034%和0.068%；腰椎退變性疾病為0.089%和0.092%；脊柱骨折為0.183% 和0.282%；脊柱轉移瘤為0.826%和1.240%。這與其他文獻VTE 的發(fā)生率為0.27%~31%不同，研究患者群以及VTE 的檢查方法不同，造成了VTE 的發(fā)生率變異度大。Piper等［10］隨 訪 了22 434 例 患 者，DVT 發(fā) 生 率 為0.8%，PTE 為0.4%，回顧其他文獻并總結VTE 的發(fā)生率在0.3%~31%，在不同患者群中VTE 發(fā)生率存在差異也預示著VTE 發(fā)生的高危因素值得分析。Yoshioka 等［11］的前瞻性研究顯示脊柱退變患者VTE 發(fā)生率為8.3%，根據不同術式進行亞組分析并發(fā)現，腰椎管狹窄癥行后路減壓的患者VTE 發(fā)生率為12.5%，高于頸椎退變患者。脊柱脊髓損傷患者術后DVT 的發(fā)生率較高，因為脊髓損傷后癱瘓臥床狀態(tài)是公認的DVT 高危因素。在脊髓損傷患者中，術后DVT 的發(fā)生率高達40%~80%［12-13］。對比非脊柱疾病的骨科大手術后VTE 的發(fā)生率，Januel 等［14］的系統綜述納入了44 844 例術后常規(guī)進行藥物抗凝的關節(jié)置換患者，全膝置換患者的VTE和DVT 發(fā)生率分別為1.09%和0.63%；全髖置換患者的VTE 和DVT 發(fā)生率分別為0.53%和0.26%。目前我國的全膝置換、全髖置換和髖部骨折術后DVT 發(fā)生率分別為3.19%、2.40%~6.49% 和3.77%~16.10%，PTE 發(fā)生率分別為 0.17%、0.30%~0.47%和0［1］。

VTE 風險評估與診斷

VTE 的危險因素 脊柱術后VTE 的危險因素包括：（1）患者的基礎情況，如高齡、存在感染、服用激素類藥物、肥胖、合并基礎疾?。ㄘ氀?5］、高血壓［16］、糖 尿 ?。?］、腫 瘤［3］、妊 娠［17］、下 肢 靜 脈 疾 病［16］、肺循環(huán)疾?。?5］、高凝血功能狀態(tài)［18］）；（2）脊柱病變性質，如脊柱腫瘤、脊髓損傷等；（3）手術相關因素，如手術時間長、術中輸血、手術節(jié)段多、行內固定治療、急診手術、翻修手術、腰椎前路手術等［3，9-11，15-20］。

Piper等［10］的Logistic 回歸分析指出VTE 術前高危因素包括癱瘓、高血壓、一過性缺血病史、感染和腫瘤；術中因素包括手術時長>4 h、急診手術和ASA分級為Ⅲ~ Ⅳ級；術后因素為感染和出血。Fineberg 等［15］回顧578 457 例腰椎手術的患者資料，并總結VTE 發(fā)生的危險因素包括肺循環(huán)疾病、高凝狀態(tài)、電解質紊亂、貧血和肥胖。類似的結果還有：Yoshioka 等［11］的 前 瞻 性 研 究 顯 示 高 齡、手 術 節(jié) 段多、術前神經功能差是DVT 發(fā)生的危險因素。腰椎的前路手術是高危因素，因為術中對于髂血管的刺激容易導致血栓［3］；翻修手術的DVT 發(fā)生率高于初次手術，可能是因為翻修手術更復雜，手術時間更長［9］。Hohl 等［20］的病例對照研究發(fā)現手術節(jié)段≥5 個和患者年齡≥65 歲是PTE 發(fā)生的高危因素。D-二聚體是血栓的檢測指標。有回顧性研究［20］發(fā)現術前D-二聚體>1.4 μg/mL 是術后發(fā)生DVT 的預測值。另一項回顧性研究［21］發(fā)現術后D-二聚體>0.5 μg/mL 是DVT 的危險因素。

血栓風險評估與出血風險的評估 血栓危險因素的評估方法包括：Caprini 血栓風險因素評估，Padua 評分，Davsion 評分，Autar 評分等。在《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》中推薦使用Caprini 風險評估，它是手術患者最常用的評估方法。該評估中VTE 危險因素評分分為1~5 分，每分項評分可累加；臨床應用時，權衡抗凝與出血風險后進行個體化預防。根據Caprini 評分將血栓風險分為低危（總分0~1 分）、中危（總分2 分）、高危（總分3~4 分）和極高危（總分≥5 分）4 個等級。

出血風險評估包括以下方面［22］，（1）患者因素：年齡≥75 歲；出凝血功能障礙；血小板小于50×109/L 等。（2）基礎疾病：活動性出血，如未控制的消化性潰瘍、出血性疾病或出血等；既往顱內出血史或其他大出血史；未控制的高血壓，收縮壓>180 mmHg或者舒張壓>110 mmHg；可能導致嚴重出血的顱內疾病，如急性腦卒中（3 個月內），嚴重顱腦或急性脊髓損傷；嚴重的腎功能衰竭或肝功能衰竭等。（3）合并用藥：正在使用抗凝藥物、抗血小板藥物或溶栓藥物等。（4）侵入性操作：接受手術、腰穿和硬膜外麻醉之前4 h 和之后12 h 等。因此，如需要使用預防性抗凝藥物，首先對患者進行全面評估；控制患者的基礎疾病，如有顱內出血史的患者需要穩(wěn)定1 個月，控制血壓收縮壓<130 mmHg，舒張壓<90 mmHg；明確患者合并用藥情況，酌情藥物用量；手術、硬膜外麻醉或者腰麻的患者注意在操作前及時停藥。

VTE 的診斷 DVT 的診斷需要結合癥狀、體征以及輔助檢查。當術后患者出現下肢腫脹疼痛、小腿后方或大腿內側有壓痛，提示下肢DVT 的可能性大，需輔助檢查來明確診斷。D-二聚體的陰性結果可以作為排除急性VTE 的依據，但D-二聚體升高則需要影像學檢查，下肢靜脈彩色多普勒超聲作為篩查手段的敏感性和準確性均較高。對于超聲檢查為陰性，而又高度懷疑存在DVT 的患者建議做血管造影檢查［15］。PTE 的確診需要肺動脈影像學檢查如CTA。建議首先根據臨床癥狀或者Wells評分進行評估，做出初步診斷，再根據D-二聚體做出排除診斷，對于可能性高的患者可以直接進行CTA 檢查［23］。

脊柱手術后VTE 的預防措施

物理預防措施 主動足踝屈伸運動、梯度壓力彈力襪和間歇充氣加壓裝置，利用壓力促使下肢靜脈血流加速，減少血液淤滯，可有效預防脊柱術后DVT 的發(fā)生，為脊柱術后常規(guī)抗凝方式［6］。物理抗凝從患者麻醉誘導前就開始使用，持續(xù)至患者恢復到術前下地活動量為止［24］。下列情況禁用或慎用物理預防措施：（1）已經出現DVT；（2）充血性心力衰竭、肺水腫或下肢嚴重水腫；（3）下肢缺血性血管病，如動脈硬化狹窄；（4）下肢局部異常（皮炎、壞疽、皮膚對彈力襪過敏）［1］。

下腔靜脈濾網（inferior vena cava filter，IVCF）是用于阻斷DVT 通過血液循環(huán)引起PTE 的血管腔內植入物。IVCF 可以有效地降低PTE 的發(fā)生。使用IVCF 的指征包括：（1）術前已經發(fā)生DVT 的患者；（2）抗凝藥物禁忌證的患者，（3）術后VTE 發(fā)生的高危人群［25-27］。下列情況禁用或慎用IVCF：（1）慢性下腔靜脈血栓、下腔靜脈重度狹窄；（2）下腔靜脈直徑超過所備用濾器的最大適用直徑；（3）嚴重的大面積PE，病情兇險，生命垂危；（4）伴有菌血癥或毒血癥。

藥物預防措施 脊柱術后的抗凝藥物包括低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、普通肝素、華法林和立伐沙班等，其中LMWH 應用最多［2，4，28-30］。LMWH 采用皮下注射（預防劑量可參見各低分子肝素藥物說明書）可以顯著降低骨科大手術后患者DVT 與PTE 的發(fā)生率，且不增加大出血發(fā)生風險［2，4，28-29］。美國胸科醫(yī)師協會（American College of Chest Physicians Conference，ACCP）建議對于脊柱減壓固定的高?；颊?，術后24 h 之內就使用LMWH［28］。國內的專家共識建議術后24~36 h 開始使用［6］。停藥的時間根據患者活動能力決定，患者開始下地活動就可以停藥［3］。對于癱瘓的患者，建議藥物使用到術后3 個月［6］。預防藥物應在術后盡早使用、停藥時間為患者恢復行動能力或出院時終止。LMWH 一般無需常規(guī)血液學監(jiān)測，有出血傾向時檢測血小板計數［1］。嚴重腎損害患者不適用LMWH，肝素誘發(fā)血小板減少癥病史者禁用。

藥物預防措施在常見脊柱疾病術后的使用

脊柱退變性疾病 是否在脊柱退變患者術后應用預防性抗凝藥物目前存在爭議。ACCP 的指南建議對于擇期行脊柱減壓手術的低?；颊卟恍枰褂萌魏慰鼓胧?1］。Weber 等［32］的回顧性研究中腰椎減壓內固定術后使用LMWH 抗凝沒有降低DVT 的發(fā)生率。但是也有不少學者對血栓高危因素的患者使用LMWH 預防性抗凝進行探索［33-35］。Strom 等［33］回顧了一組367 例行多節(jié)段減壓或行融合手術的脊柱退變患者，術后24~36 h 開始使用LMWH 預防性抗凝。結果VTE 的發(fā)生率為3.8%，出血并發(fā)癥（硬膜外血腫、傷口淺表出血和持續(xù)性的傷口引流）為0。作者認為多節(jié)段減壓手術是VTE 發(fā)生的高危因素，既往文獻報道VTE 的發(fā)生率為15%。因此使用LMWH 后，VTE 發(fā)生率下降并且無出血風險。Zeng 等［34］的回顧性對照研究中，使用LMWH 抗凝的患者中VTE 的發(fā)生率是0.11%，低于對照組的0.73%，認為藥物抗凝有效降低了血栓發(fā)生的風險，但需要監(jiān)測患者出血并發(fā)癥。

創(chuàng)傷性脊柱脊髓損傷 創(chuàng)傷帶來應激反應會使患者進入高凝狀態(tài)；神經功能損害會導致患者臥床，合并傷（如下肢骨折、骨盆骨折、腦外傷或者腹外傷）會增加臥床時間；對患者進行手術，術中可能損傷血管。這些因素都增加了VTE 的風險［2］。創(chuàng)傷性脊柱脊髓損傷的患者是VTE 的高危人群。對于脊髓損傷的患者來說，傷后2 周內是VTE 發(fā)生的高危時間。即使進行藥物治療，在傷后90 天內發(fā)生VTE 的可能性仍有10%~30%［36］。因此，創(chuàng)傷性脊柱脊髓損傷的患者需要應用預防性抗凝藥物［2-3，36］。Zeeshan 等［37］根據LMWH 的術后使用時間，將3 554例患者分為A 組（術后48 h 內使用）和B 組（術后超過48 h 使用），結果A 組的DVT 發(fā)生率為2.1%，顯著低于B 組的10.8%，兩組的輸血率、硬膜外出血率和死亡率差異無統計學意義，建議對于VTE 高危的脊柱創(chuàng)傷患者應該術后盡早抗凝。DiGiorgio 等［38］研究了49 例在創(chuàng)傷后24 h 內就完成手術并在術后24 h 內開始抗凝的患者，發(fā)現DVT 的發(fā)生率為6.1%，PTE 的發(fā)生率為4.1%，且無任何患者發(fā)生出血。然而這篇研究文章樣本量太小，早期抗凝要謹慎，需要考慮到出血的風險，術后抗凝時機的選擇有待更多的高質量研究［39］。

脊柱轉移瘤 惡性腫瘤的患者一般都處于高凝狀態(tài)；患者惡液質、身體虛弱狀態(tài)導致活動能力下降，術后無法早期下床活動；一些病理性骨折截癱的患者長期臥床，這些因素都增加了VTE 的風險［2］。相較于脊柱退變性疾病和創(chuàng)傷性脊柱脊髓損傷，脊柱轉移瘤患者術后使用預防性抗凝藥物的文獻較少。一篇脊柱腫瘤患者的回顧性研究中，使用LMWH 聯合物理抗凝的229 例患者沒有出現DVT；而僅使用物理抗凝的194 例患者中，DVT 的發(fā)生率為2.5%（5/194）［40］，提示藥物抗凝的有效性。

藥物預防措施的并發(fā)癥 SEH 是脊柱術后少見但嚴重的并發(fā)癥，其發(fā)生率為0.1%~1.0%［41］。預防性藥物抗凝是否會增加SEH 的風險是很多臨床醫(yī)師擔心的問題。NASS 指南認為沒有充足的證據證明藥物抗凝治療與SEH 和神經損傷有關［42］。Shiu 等［43］報道62 例已經發(fā)生VTE 而接受藥物抗凝治療的患者中，2 例出現了SEH，發(fā)生率為3.2%（2/62），這是抗凝藥物治療劑量下的SEH 發(fā)生率。在Glotzbecker 等［44］的系統綜述中，使用預防性藥物抗凝患者SEH 的發(fā)生率為0~0.7%，而不使用藥物抗凝的患者中，SEH 的發(fā)生率為0~1.0%。在脊柱術后24 h 內應經常監(jiān)測、評估和記錄患者的神經功能狀態(tài)。出現進行性神經損傷（肌力<3級）和難以耐受的神經根性疼痛的SEH，應停藥抗凝藥物，盡快施行血腫清除和神經減壓［45］。

除了SEH，另一個使骨科醫(yī)師在意的藥物抗凝并發(fā)癥是傷口出血。Guo 等［46］隨訪的556 例腰椎后路手術患者使用預防性抗凝藥物，5 例出現了出血相關并發(fā)癥，其中1 例為SEH（發(fā)生率0.18%），1 例為廣泛的皮下瘀血，3 例為傷口滲血。Zeng 等［34］的回顧性對照研究中，使用LMWH 抗凝的患者中傷口出血的發(fā)生率是1.16%，高于對照組的0.74%；抗凝組的傷口引流量為（292±137）mL，顯著高于對照組的（179±121）mL。Shui 等［43］的回顧研究顯示術后藥物抗凝組患者因傷口出血再手術率為4.8%（3/62），高于非抗凝組（0.6%）。

結語VTE 在脊柱疾病術后的總體發(fā)生率并不高，但是在高危人群中，如創(chuàng)傷性脊柱脊髓損傷和脊柱轉移瘤患者中也不低，因此有必要規(guī)范抗凝措施。物理抗凝的方式（如彈力襪和抗栓泵）已經被大家認可并在臨床中使用。預防性藥物抗凝仍在探索階段，LMWH 是使用最多的抗凝藥物。現有的指南在藥物預防VTE 方面尚未廣泛接受，期待更多高質量的循證醫(yī)學文獻來規(guī)范脊柱術后藥物抗凝的策略。

作者貢獻聲明姜允琦 論文構思、撰寫和修訂，文獻查閱。李熙雷 論文構思，文獻查閱。董健 論文構思、撰寫和審校。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。