初始血鉀水平與急診ICU膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)系

種 萌， 牛亞芳， 馬 鑫， 馬 莉

近年來相關(guān)研究[1]表明, 急危重癥患者在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院期間極易出現(xiàn)多種電解質(zhì)紊亂(如血鉀、磷、鈣、鎂等離子紊亂)，易導(dǎo)致患者呼吸、心臟驟停，從而增加病死率。因此，ICU患者會常規(guī)監(jiān)測血清離子，以及時糾正電解質(zhì)紊亂。電解質(zhì)紊亂多數(shù)是開始進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療后發(fā)生的再喂養(yǎng)綜合征引起的。隨著電解質(zhì)紊亂的糾正，減少熱量的攝入可能改善患者癥狀及預(yù)后[2]。目前，膿毒癥等急危重癥患者臨床上常見并發(fā)癥(如血鉀代謝紊亂)發(fā)生機(jī)制及相關(guān)治療的研究較少。既往研究[3-4]表明，膿毒癥及膿毒性休克患者發(fā)生難治性低血壓和血管對兒茶酚胺反應(yīng)性低的主要原因是由于鉀離子(K+)通道被過度激活，因此抑制K+通道，降低血鉀濃度可減少心血管應(yīng)激反應(yīng)，從而改善膿毒癥患者的預(yù)后。已有相關(guān)研究[5-6]闡明了血鉀紊亂與急危重癥患者預(yù)后具有密切關(guān)系。膿毒癥是由感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的致命性器官衰竭[7]，而多器官功能障礙(如腎衰竭、心力衰竭患者)及使用腎素血管緊張素醛固酮抑制劑等某些藥物的患者血鉀紊亂的發(fā)生率更高。流行病學(xué)數(shù)據(jù)[8]顯示，高鉀血癥患者的發(fā)病率與病死率之間存在密切聯(lián)系，對于危重癥患者而言，血鉀升高將進(jìn)一步導(dǎo)致不良預(yù)后?，F(xiàn)國外對急危重癥患者電解質(zhì)紊亂的相關(guān)研究較多，而國內(nèi)很少有研究關(guān)注血鉀與膿毒癥患者臨床結(jié)局之間的關(guān)系。因此，本研究通過對蘭州大學(xué)第二醫(yī)院急診ICU 212例膿毒癥患者入院初始不同血鉀水平及實(shí)驗室檢測指標(biāo)與臨床特征進(jìn)行分析，探討血鉀對膿毒癥患者疾病發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對象 回顧性收集2019年1月至2021年10月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院急診ICU收治的212例膿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Sepsis 3.0)[9]；②年齡≥18周歲；③住院時間≥24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女；②臨床資料不完整或隨訪中失訪或放棄治療的患者；③伴有甲狀旁腺功能異常，或收集數(shù)據(jù)前出現(xiàn)腎功能異常、進(jìn)行血液凈化或服用影響血鉀水平藥物等治療的患者；④有慢性器官衰竭及惡性腫瘤終末期的患者。本試驗為回顧性研究，經(jīng)過蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號：2021A-593)。

1.2研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者一般臨床數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、生命體征、慢性基礎(chǔ)疾病、感染部位、合并癥、治療方式、住院時間及國家早期預(yù)警評分系統(tǒng)(NEWS)分值[10]。

1.2.2 實(shí)驗室指標(biāo) 包括血?dú)庵笜?biāo)、炎癥指標(biāo)、血液系統(tǒng)指標(biāo)、肝腎功能、電解質(zhì)水平等，所有生化指標(biāo)均取患者入院24 h內(nèi)最差值進(jìn)行分析。

1.2.3 隨訪及分組 對所有患者從出院后開始隨訪(共隨訪28 d)。根據(jù)患者28 d預(yù)后情況將其分為死亡組和存活組。根據(jù)患者入住急診ICU 24 h內(nèi)首次血鉀水平分為三個亞組。正常血鉀組為血鉀3.5～5.5 mmol/L，低鉀血癥組為血鉀<3.5 mmol/L，高鉀血癥組為血鉀>5.5 mmol/L[11]。

2 結(jié)果

2.1基本情況 本研究共入組212例膿毒癥患者，其中男性142例(67.0%)，女性70例(33.0%)，年齡(59.97±16.65)歲；其中死亡103例，存活109例，病死率為48.6%。合并癥包括呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、腎衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、多器官功能障礙綜合征(MODS)、消化道出血、肝功能障礙；基礎(chǔ)疾病包括高血壓、糖尿病等；感染部位包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、頜面、淺表組織及顱內(nèi)。存活組與死亡組年齡、性別、基礎(chǔ)疾病和入院時生命體征等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而兩組NEWS分值、血鉀水平、降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腎功能指標(biāo)、住院時間及合并癥等比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且不同血鉀水平患者死亡組與存活組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1、2。

表1 膿毒癥患者死亡組與存活組的基本臨床特征

表2 膿毒癥患者死亡組與存活組的生理生化指標(biāo)分析

2.2多因素Logistic回歸分析 將單因素分析得到的影響因素PCT、CRP、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、PaO2、血Lac、血鉀、肝腎功能生化指標(biāo)、住院時間、NEWS評分及合并癥作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以28 d全因病死率作為因變量(28 d內(nèi)死亡：Y=1,存活：Y=0)，在控制其他因素情況下得到是否合并DIC、NEWS評分、尿酸(UA)、血乳酸(Lac)、動脈血二氧化碳分壓(PaO2)、CRP為影響膿毒癥患者28 d病死率的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見圖1。

注：DCI為彌散性血管內(nèi)凝血；NEWS為國家早期預(yù)警評分系統(tǒng)；Lac為乳酸；PaO2為動脈血氧分壓；CRP為C-反應(yīng)蛋白

2.3不同亞組間患者基線特征 納入的212例膿毒癥患者中，75例(35.38%)為低鉀血癥組，87例(41.04%)為正常血鉀組，50例(23.58%)為高鉀血癥組。高鉀血癥組NEWS評分(10.1±3.7)分、CRP 93.1(56.3，173.4)mg/L、UA 430.5(305.0,705.0)μmol/L，明顯高于正常血鉀組及低鉀血癥組(P<0.05)；呼吸系統(tǒng)感染、腎衰竭、呼吸衰竭及DIC等并發(fā)癥在高鉀血癥組更為常見(P<0.05)；而三組患者間年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、是否手術(shù)及住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三個亞組轉(zhuǎn)歸情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多元回歸分析顯示，低鉀血癥組與正常血鉀組比較患者病死率(OR=0.642,95%CI0.331～1.244)和住院時間(OR=0.983, 95%CI0.949～1.019)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高鉀血癥組與正常血鉀組比較住院時間(OR=1.022, 95%CI0.973～1.033)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而膿毒癥患者28 d病死率(OR=2.206,95%CI1.053～4.621)較正常血鉀組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3～5。

2.4不同指標(biāo)對膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測價值 將二元Logistic回歸分析篩選出的影響膿毒癥患者轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險因素納入亞組中進(jìn)行分析，得出NEWS評分、CRP、UA對膿毒癥患者的預(yù)后有一定的預(yù)測價值，以及是否存在呼吸系統(tǒng)感染、腎衰竭、呼吸衰竭及DIC等合并癥對不同血鉀水平亞組膿毒癥患者的預(yù)后也有影響(P<0.05)。將NEWS評分、CRP、UA及血鉀分別繪制ROC曲線，計算AUC，AUC分別為0.905、0.853、0.592及0.647。計算NEWS評分、CRP、UA及血鉀的約登指數(shù)，其對應(yīng)的截斷值分別為9.5分、97.12 mg/L、344.5 μmol/L及4.245 mmol/L，當(dāng)各指標(biāo)取值為截斷值時，預(yù)測效能最大[12]。見表3、6和圖2。

表3 不同血鉀水平膿毒癥患者的基線指標(biāo)

表4 不同血鉀水平膿毒癥患者轉(zhuǎn)歸情況(n)

表5 不同血鉀水平與膿毒癥患者28 d病死率關(guān)系的多變量Logistic模型分析

表6 不同指標(biāo)預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的AUC值及截斷值

注：CRP為C-反應(yīng)蛋白；NEWS為國家早期預(yù)警評分系統(tǒng)；UA為尿酸

3 討論

目前在全世界范圍內(nèi)由膿毒癥導(dǎo)致的病死率仍居高不下。本研究表明，在急診ICU入院24 h內(nèi)高鉀血癥與膿毒癥患者病死率增加有關(guān)。血K+是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境重要的電解質(zhì)，在心血管系統(tǒng)、骨骼肌、神經(jīng)系統(tǒng)及各個器官功能正常運(yùn)作中必不可少，而維持血鉀水平穩(wěn)定也需要不同器官的參與。追溯到Sepsis 3.0定義可知，膿毒癥是由感染引起的致命性器官障礙[13],因此身體的每一個主要器官都會不同程度上產(chǎn)生一定的功能障礙。危重癥患者電解質(zhì)紊亂多由器官衰竭及腸內(nèi)營養(yǎng)治療導(dǎo)致。膿毒癥患者常合并急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)、腎衰竭、呼吸循環(huán)衰竭和DIC等器官功能障礙，上述合并癥均是導(dǎo)致患者電解質(zhì)紊亂的原因。

心血管系統(tǒng)功能障礙是膿毒性休克患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，導(dǎo)致機(jī)體灌注異常，充分液體復(fù)蘇也無法糾正的低血壓，這是由于血管對兒茶酚胺的反應(yīng)性降低及不同程度心肌抑制所導(dǎo)致的[14-15]。膿毒癥所致血管低反應(yīng)性的發(fā)生與一氧化氮(NO)途徑、K+通道過度激活和血管加壓素水平降低有關(guān)[16]。膿毒癥及膿毒性休克所致的K+通道過度激活其中一個潛在的靶點(diǎn)是ATP敏感性K+通道(K+-ATP)，這是一個對心血管應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要的離子通道，血管通道的過度激活現(xiàn)在被認(rèn)為是膿毒性休克中低血壓和血管對兒茶酚胺反應(yīng)性降低的主要原因[17]。K+通道是一種跨膜蛋白，正常情況下細(xì)胞膜上的通道開放會促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)K+的流失，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化。K+通道的關(guān)鍵作用包括維持細(xì)胞的靜息膜電位，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，控制心率、平滑肌張力、激素分泌和上皮電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)[18]。K+的內(nèi)穩(wěn)態(tài)是通過不同的方法來維持的，人體K+的總含量是通過改變腎臟K+的排泄量來應(yīng)對攝入量的變化達(dá)到的[19]。在腎臟疾病、心力衰竭和使用腎素血管緊張素醛固酮抑制劑等某些藥物的患者中，血鉀進(jìn)一步升高，加重膿毒癥患者心、腎功能障礙，從而增加病死率[8]

本試驗研究中就合并癥分析可見，呼吸衰竭、腎衰竭和合并DIC患者在高鉀血癥組占比更高，其預(yù)后更差。

膿毒癥是ICU中AKI的主要病因，幾乎占所有 AKI事件的一半。在ICU環(huán)境中，高鉀血癥經(jīng)常發(fā)生在AKI或腎功能惡化的患者中。當(dāng)發(fā)生腎損傷時，患者會出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，尤其是高鉀血癥、代謝性酸中毒，以及全身各系統(tǒng)癥狀，若損傷不能及時得到治療，會出現(xiàn)少尿(<400 mL/24 h或17 mL/h)或無尿(<100 mL/24 h)，UA增高，甚至腎衰竭，導(dǎo)致K+潴留，加重膿毒癥患者的病死率[20]。

呼吸衰竭時患者體內(nèi)二氧化碳潴留會導(dǎo)致血鉀水平明顯上升，這些變化并不完全依賴于腎臟機(jī)制，肺心病患者經(jīng)常發(fā)生原因不明的猝死，可能與PaO2的突然增加而導(dǎo)致的細(xì)胞外K+水平的突然上升有關(guān)，因此，在發(fā)生呼吸衰竭，尤其合并呼吸性酸中毒時常規(guī)吸氧治療或早期機(jī)械通氣更加重要[21]。

相反，高鉀血癥引起的心律失常或心臟泵血異常，導(dǎo)致心力衰竭和肺部充血，同時也會加重呼吸衰竭[22]。有研究[23]也表明，在ICU住院期間血鉀≥5.5 mmol/L與住院期間呼吸衰竭風(fēng)險明顯增加有關(guān)。

DIC是由于凝血障礙導(dǎo)致的微血管廣泛的血栓形成，是膿毒癥常見的危及生命的并發(fā)癥。膿毒癥相關(guān)性DIC是由于凝血系統(tǒng)激活，纖溶系統(tǒng)受到抑制，導(dǎo)致器官功能障礙并伴有全身血管內(nèi)炎癥[24]。膿毒癥相關(guān)性 DIC 發(fā)病機(jī)制包括組織因子的表達(dá)和隨后凝血中的激活；纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的產(chǎn)生抑制了纖維蛋白溶解；由內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致的生理抗凝通路的損傷[25]，本研究中膿毒癥患者合并DIC病死率更高。

既往很少有研究關(guān)注膿毒癥患者高鉀血癥和病死率之間的關(guān)系。本研究結(jié)果表明，患者入住急診ICU 24 h內(nèi)高鉀血癥患者，尤其合并呼吸衰竭、腎衰竭和DIC與膿毒癥患者病死率增加有關(guān)。本研究中，首先通過分析影響死亡組與存活組患者預(yù)后的相關(guān)因素，得出是否合并DIC、NEWS評分、UA、血Lac、PaO2、CRP為影響膿毒癥患者28 d病死率的獨(dú)立因素。根據(jù)血鉀水平將患者分為三個獨(dú)立的亞組，納入多因素分析得出的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步分析不同血鉀水平亞組間的差異。本研究結(jié)果還表明，在212例膿毒癥患者中高鉀血癥的發(fā)生率為23.6%(50/212)，其中高鉀血癥在存活組和死亡組的發(fā)生率分別為15.6%(17/109)、32.0%(33/103)；不同血鉀水平亞組間膿毒癥患者病死率為低鉀血癥組38.7%、正常血鉀組47.1%、高鉀血癥組66.0%，可以看出高鉀血癥組的病死率明顯高于其他兩組，且三組間的轉(zhuǎn)歸情況也有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011)，與正常血鉀組比較，高鉀血癥組膿毒癥患者病死率更高(P=0.036)。

膿毒癥患者病情危重，病死率高，如果能夠早期對預(yù)后進(jìn)行評估將極大改善患者的預(yù)后。既往已有研究表明,PCT、CRP及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評估系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分等指標(biāo)對預(yù)測膿毒癥等急危重癥患者預(yù)后有較高的價值。本研究通過單因素及多因素分析后，最終納入了NEWS評分、CRP及UA三項指標(biāo)，且對應(yīng)的AUC分別為0.905、0.853、0.592，表明NEWS評分相較于其他兩項指標(biāo)具有更高的診斷價值。本研究納入NEWS評分比起全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)評分、序貫器官衰竭評分(SOFA)、快速序貫器官衰竭評分(qSOFA)及APACHEⅡ評分等簡單、易測，只需要進(jìn)行基本生命體征監(jiān)測即可對患者病情進(jìn)行初步預(yù)測[26]，NEWS評分簡單、有效，更適用于急危重癥患者評估預(yù)測。有研究[27]表明, 在疑似膿毒癥患者中NEWS評分比qSOFA評分和SIRS評分更能準(zhǔn)確預(yù)測患者10 d和30 d的病死率。此外，NEWS評分還可以用于急診危重患者，根據(jù)不同科室、環(huán)境進(jìn)行相應(yīng)的補(bǔ)充和改良，從而更好地達(dá)到預(yù)警識別能力。因此，對于急危重癥患者，本研究可以將膿毒癥患者入院24 h內(nèi)血鉀與NEWS評分結(jié)合預(yù)測預(yù)后，進(jìn)而縮短評估病情的時間，提高患者的生存率。

綜上所述，本研究在最初多因素分析中納入血鉀，而在后期亞組分析中發(fā)現(xiàn)，不同血鉀水平膿毒癥患者間病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可見血鉀水平異常本身不是影響膿毒癥患者死亡的獨(dú)立因素，而導(dǎo)致血鉀水平異常的合并癥對患者疾病預(yù)后影響更大。通過動態(tài)監(jiān)測血K+水平可以提前預(yù)測治療由膿毒癥導(dǎo)致的相關(guān)器官功能障礙，降低患者病死率。因此，監(jiān)測患者入院24 h內(nèi)血鉀水平，可初步預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后，但是能否通過早期干預(yù)血鉀水平來改善膿毒癥患者的病情，仍有待進(jìn)一步臨床驗證。本研究中僅納入入院24 h內(nèi)血鉀水平，避免了后期用藥及輔助治療對血鉀的干擾，但本研究也存在局限性，首先，本研究僅通過分析血鉀水平來預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后，指標(biāo)比較單一，后期研究將入院血鉀水平與NEWS評分聯(lián)合來預(yù)測患者預(yù)后，從而提高預(yù)測效能。此外，本研究為單中心回顧性研究，研究對象僅為急診ICU收治的膿毒癥患者，具有一定的地域差異及統(tǒng)計偏倚；且納入的樣本量較少，得出的結(jié)論仍有待商榷，需進(jìn)一步行多中心、更大樣本量的前瞻性研究來驗證這一結(jié)論，從而得到更有價值的研究結(jié)果。