膿毒癥患者繼發(fā)急性肺損傷的危險(xiǎn)因素及早期預(yù)測價(jià)值

李京宴， 田英平， 高恒波， 姚冬奇， 蘇建玲， 鄭拓康， 孟 娜

膿毒癥是由細(xì)菌感染引起的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)綜合征，其本質(zhì)是形成難以控制的炎癥反應(yīng)和免疫抑制的惡性循環(huán)，病死率達(dá)27%[1-2]，是重癥監(jiān)護(hù)病房死亡的主要原因[3-4]。其中急性肺損傷(acute lung injury，ALI)為膿毒癥常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，膿毒癥導(dǎo)致ALI發(fā)病率達(dá)25%～45%，病死率高達(dá)50%～60%[5]，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。因此，在積極治療膿毒癥的同時(shí)，對膿毒癥繼發(fā)ALI的早期識別及干預(yù)是改善膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。近年研究顯示, 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)是有效的全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，且對多種感染性疾病的預(yù)后起主要作用。氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)是評估肺功能的傳統(tǒng)指標(biāo)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在反映炎癥輕重程度方面具有高靈敏性，目前關(guān)于上述指標(biāo)在預(yù)測膿毒癥繼發(fā)ALI方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究旨在探討NLR、PaO2/FiO2及TNF-α在膿毒癥繼發(fā)ALI的早期診斷效能及潛在的預(yù)測價(jià)值，為臨床上治療膿毒癥提供一定參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院急診科于2020年6月至2022年1月收治的135例膿毒癥患者為研究對象。依據(jù)是否繼發(fā)ALI將其分為膿毒癥組(94例)和ALI組(41例)。本回顧性研究符合《赫爾辛基宣言》的基本原則，并依據(jù)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會政策，臨床資料在不泄露患者身份的前提下進(jìn)行分析及使用。倫理編號：2022-R290。

1.2研究分組 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18周歲；②膿毒癥納入標(biāo)準(zhǔn)符合2016年修訂的《膿毒癥和膿毒癥休克定義的第三次國際共識(Sepsis 3.0)》[6]；③ALI符合2012年制定的急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；④臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液疾病晚期者；②合并腫瘤疾病晚期者；③合并免疫性疾病者；④長期服用免疫抑制劑、激素等藥物者；⑤入院24 h死亡或放棄治療者；⑥臨床資料不完善者。

1.3研究方法 納入研究的患者于入院確診時(shí)采集外周靜脈血行血常規(guī)、CRP、PCT檢測。血常規(guī)檢測由SysmesXN-1000及其配套試劑完成；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清CRP、PCT和TNF-α 水平(ELISA試劑盒購于上海信然生物技術(shù)公司)。

1.4觀察指標(biāo) ①記錄膿毒癥患者入院時(shí)的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、體溫、心率、收縮壓(SBP)、合并癥、PaO2/FiO2、APACHEⅡ評分及SOFA評分等資料；②依據(jù)2016年修訂的《膿毒癥和膿毒癥休克定義的第三次國際共識(Sepsis 3.0)》制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2012年制定的ALI/ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為膿毒癥組和ALI組。

2 結(jié)果

2.1一般資料 兩組在性別、年齡、BMI、體溫、心率、SBP、原發(fā)感染部位、合并基礎(chǔ)疾病方面水平相近(P>0.05)；ALI組PCT、NLR、TNF-α、APACHEⅡ評分及SOFA評分高于膿毒癥組，PaO2/FiO2低于膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 納入者一般資料和系統(tǒng)評分比較

2.2膿毒癥患者繼發(fā)ALI獨(dú)立危險(xiǎn)因素及模型構(gòu)建 以是否繼發(fā)ALI為因變量，將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)PCT、NLR、PaO2/FiO2、TNF-α、APACHEⅡ評分及SOFA評分為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NLR、PaO2/FiO2、TNF-α是膿毒癥患者繼發(fā)ALI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。以獨(dú)立危險(xiǎn)因素NLR、PaO2/FiO2、TNF-α為基礎(chǔ)，應(yīng)用Logistic回歸分析構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測模型如下：logit(p)=1.350×NLR+0.002×PaO2/FiO2+0.036×TNF-α(pg/L)-17.600。

表2 膿毒癥患者繼發(fā)ALI的多因素Logistic回歸分析

2.3獨(dú)立危險(xiǎn)因素與聯(lián)合預(yù)測模型對膿毒癥患者繼發(fā)ALI的預(yù)測價(jià)值 NLR、PaO2/FiO2、TNF-α與三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測模型預(yù)測膿毒癥患者繼發(fā)ALI的AUC分別為0.755、0.811、0.821、0.872，95%CI分別為0.720～0.829、0.753～0.868、0.769～0.873、0.832～0.913，最佳閾值分別為5.542、152.351、354.334、0.469，最佳閾值下的敏感度分別為89.90%、72.30%、71.40%、73.60%，最佳閾值下的特異度分別為56.10%、85.60%、88.40%、89.00%。見表3、圖1。

表3 獨(dú)立危險(xiǎn)因素與聯(lián)合預(yù)測模型對膿毒癥患者繼發(fā)ALI的預(yù)測價(jià)值

注：NLR為中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；PaO2/FiO2為氧合指數(shù)；TNF-α為腫瘤壞死因子-α

3 討論

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房最常見的急危重癥疾病，迅速變化的病情可快速引發(fā)機(jī)體發(fā)生一系列嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)多器官功能障礙進(jìn)而危及患者生命，其中ALI較其他臟器損傷更為常見且對膿毒癥患者的預(yù)后造成極大威脅，故對是否出現(xiàn)ALI的評估顯得十分關(guān)鍵，評價(jià)各項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)在預(yù)測膿毒癥繼發(fā)ALI風(fēng)險(xiǎn)方面的敏感度和特異度將為膿毒癥診治提供潛在的臨床價(jià)值。本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，膿毒癥組和ALI組在性別、年齡、BMI、體溫、心率、SBP、原發(fā)感染部位及合并癥等一般資料比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這些臨床指標(biāo)缺乏早期識別膿毒癥繼發(fā)ALI風(fēng)險(xiǎn)的特異性。ALI組CRP高于膿毒癥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也說明作為非特異性炎性指標(biāo)的CRP對嚴(yán)重膿毒癥后是否繼發(fā)ALI無評估價(jià)值。過度炎癥狀態(tài)下的炎癥細(xì)胞可分泌大量PCT，其水平可在一定程度上反映炎癥的輕重程度[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，ALI組PCT水平高于膿毒癥組，提示繼發(fā)ALI患者病情較重，這也與本研究中觀察到的APACHEⅡ和SOFA評分在ALI組高于膿毒癥組的結(jié)果相一致。然而通過Logistic回歸分析顯示，PCT、APACHEⅡ和SOFA評分并不是繼發(fā)ALI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，上述指標(biāo)在預(yù)測及判定膿毒癥患者是否繼發(fā)ALI方面無確切意義。

肺臟是炎癥因子最容易累及的器官之一，膿毒癥時(shí)全身炎癥反應(yīng)可損傷肺泡，引起肺泡內(nèi)水腫、滲出，肺毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血以及炎癥細(xì)胞浸潤并最終導(dǎo)致患者氧合能力下降，隨著病情的進(jìn)展可導(dǎo)致ALI。曾有研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，PaO2/FiO2的高低和肺部疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，即肺臟損傷越重PaO2/FiO2就越低，反之亦然。本研究發(fā)現(xiàn)，ALI組PaO2/FiO2低于膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這和以往的研究[9-10]結(jié)果一致，通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，PaO2/FiO2作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素對膿毒癥患者繼發(fā)ALI的診斷具有一定意義。進(jìn)一步ROC曲線分析顯示，PaO2/FiO2的最佳截?cái)嘀禐?52.351，提示膿毒癥患者PaO2/FiO2低于最佳截?cái)嘀禃r(shí)需警惕繼發(fā)ALI的可能。

中性粒細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞之一，當(dāng)機(jī)體處于感染狀態(tài)下血細(xì)胞成分通常會發(fā)生一系列的變化，免疫細(xì)胞往往迅速趨化聚集到感染部位，發(fā)揮宿主防御和免疫調(diào)節(jié)的作用。當(dāng)中性粒細(xì)胞顯著減少時(shí)，機(jī)體免疫力受到損害，因此感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。淋巴細(xì)胞是人類免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，體內(nèi)淋巴細(xì)胞的數(shù)量與機(jī)體對病原微生物的免疫防御系統(tǒng)密切相關(guān)，并與炎癥程度呈負(fù)相關(guān)。NLR包括兩種白細(xì)胞亞型，反映了機(jī)體中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的平衡和全身炎癥的程度。更準(zhǔn)確地說，它反映了炎癥的嚴(yán)重程度和機(jī)體免疫狀態(tài)之間的平衡，因此被認(rèn)為是一個(gè)重要的標(biāo)志。Lee等[11]研究顯示，NLR與慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸系統(tǒng)等肺部疾病的預(yù)后存在相關(guān)性，ALI期間NLR的改變與全身炎癥反應(yīng)過程密切相關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)，NLR與氣流限制的嚴(yán)重程度相關(guān)，中性粒細(xì)胞是ALI肺功能持續(xù)下降的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，炎癥期間中性粒細(xì)胞被激活，活化的中性粒細(xì)胞分泌蛋白水解酶和基質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致肺泡發(fā)生病理學(xué)改變，加重ALI的病理過程，此外肺功能降低患者常伴有外周淋巴細(xì)胞減少，因此NLR可能與ALI期間氣道氣流受限相關(guān)[12]。de Jager等[13]研究發(fā)現(xiàn)，NLR在肺炎診斷及預(yù)后的評估中具有重要的預(yù)測價(jià)值，其預(yù)測效能優(yōu)于其他血液指標(biāo)。曾有報(bào)道通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NLR是評估感染性心內(nèi)膜炎患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測價(jià)值高于其他指標(biāo)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)NLR隨時(shí)間的推移具有一定的差異，在感染的早期NLR偏低，隨著疾病的進(jìn)展NLR水平逐漸升高，這種隨時(shí)間的變化和疾病的預(yù)后相關(guān)[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，ALI組NLR水平高于膿毒癥組，通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLR作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素對膿毒癥繼發(fā)ALI的診斷具有一定意義。進(jìn)一步ROC曲線分析顯示，NLR的曲線下面積為0.775，最佳閾值為5.892，為臨床上膿毒癥病情進(jìn)展的預(yù)測提供一定的參考。

膿毒癥本質(zhì)上是一種失調(diào)的炎癥和免疫反應(yīng)[16-17]，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)和炎癥過程中可通過進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放而加速炎癥和免疫反應(yīng)的失調(diào)進(jìn)而促使病情的加重。TNF-α是一種典型的炎癥介質(zhì)，在膿毒癥炎癥進(jìn)展過程中發(fā)揮主要的作用，通過輔助白細(xì)胞穿過內(nèi)皮細(xì)胞壁加速白細(xì)胞到達(dá)炎癥部位從而促進(jìn)炎癥的進(jìn)程。除此之外還可增加中性粒細(xì)胞在肺組織以及肺泡中的浸潤程度進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)ALI的臨床癥狀[18]。而ALI病理生理過程受模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs)調(diào)控，作為先天免疫系統(tǒng)關(guān)鍵組成部分的第一道防線，PRRs可識別兩種類型的配體即非內(nèi)源性病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)和內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式(endogenous danger-associated molecular patterns, DAMPs)，識別受體可啟動(dòng)炎癥信號級聯(lián)和炎癥介質(zhì)TNF-α的釋放，并刺激肺泡上皮細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎分子Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)。研究證實(shí)，TLR信號通路參與ALI的病理生理過程，ALI期間肺組織受損傷后產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)氨基葡萄糖聚糖即透明質(zhì)酸的降解產(chǎn)物，并與TLR4和TLR2相互作用，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加重ALI期間的肺損傷，此外肺上皮細(xì)胞中高分子量透明質(zhì)酸的過表達(dá)可導(dǎo)致線粒體DAMPs產(chǎn)物蓄積，并通過誘導(dǎo)產(chǎn)生中性粒細(xì)胞黏附劑和激活劑的方式激活中性粒細(xì)胞，從而參與ALI的病理過程[19-20]。Kothari 等[21]的研究還發(fā)現(xiàn)，隨著膿毒癥患者病情的逐漸加重以及ALI程度的不斷進(jìn)展，患者體內(nèi)TNF-α水平逐漸升高。本研究顯示，ALI組TNF-α水平高于膿毒癥組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TNF-α作為膿毒癥繼發(fā)ALI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其預(yù)測膿毒癥繼發(fā)ALI的AUC為0.821(95%CI0.769～0.873)，最佳截?cái)嘀禐?54.334 pg/L，與繼發(fā)ALI呈正相關(guān)。

總之，NLR、PaO2/FiO2和TNF-α是膿毒癥患者繼發(fā)ALI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合指標(biāo)對預(yù)測ALI的發(fā)生具有較高的敏感度和特異度，提示臨床上針對膿毒癥患者，在早期進(jìn)行病情評估時(shí)不要依賴單一指標(biāo)，將多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測會具有更加積極的意義。

本研究為單中心回顧性研究，納入的研究對象數(shù)量有限，還需通過大量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。但本研究主要針對患者入院時(shí)的各項(xiàng)指標(biāo)變化對膿毒癥后期是否繼發(fā)ALI進(jìn)行判斷，患者入院時(shí)已經(jīng)確診膿毒癥，于進(jìn)行干預(yù)治療前收集上述數(shù)據(jù)，并依據(jù)后期是否繼發(fā)ALI對上述數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，從而得到膿毒癥患者繼發(fā)ALI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素以及獨(dú)立危險(xiǎn)因素的閾值，這在一定程度上彌補(bǔ)了上述不足，增加了研究的可信度。