帕金森病伴快速眼動睡眠行為障礙的彌散張量成像研究

陳 婧 鐘 偵 張君君 蔣麗娟 黃 衛(wèi)

南昌大學第二附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

作為臨床常見的慢性、異質性神經(jīng)退行性病變，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）以運動癥狀為典型特征，其非運動癥狀也尤為突出。睡眠障礙是其中之一，發(fā)病率65%～95%［1］?？焖傺蹌铀咝袨檎系K（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是睡眠障礙中一種較為突出的表現(xiàn)類型，其特征是在快速眼動期（rapid eye movement，REM）睡眠中正常肌張力抑制消失，而代以和夢境一致的異常行為活動，其發(fā)病率可高達50%［2］。RBD 不僅使PD 患者的睡眠質量差、存在外傷性風險，還可能是早期癡呆的風險因素［3-4］，因而早期識別和診斷RBD 非常重要。目前，多導睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）是明確診斷RBD 的主要手段［5］，但進行此項檢查時往往受到多方面主客觀因素干擾，在實際臨床工作中存在一定的不足。因此，試圖通過發(fā)現(xiàn)較為穩(wěn)妥真實的影像檢查檢測患者腦組織是否存在病理變化，以提高RBD 診斷十分必要。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是用以描述大腦結構的非侵入性的一種功能磁共振成像，可測定各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值（水分子布朗運動），再利用FA 值描述神經(jīng)組織是否完整、連續(xù)［6］。到目前為止，DTI 已被大量運用于PD 以及多系統(tǒng)萎縮（multiple system atnphy，MSA）、進行性核上性麻痹（progressive superanuelear palsy，PSP）、路易體癡呆（dementia with lewy bodies，DLB）等帕金森疊加綜合征疾病的鑒別［7-8］。目前，國內(nèi)外DTI 與RBD 的相關研究較少，且研究結果缺乏一致性［9-11］，DTI 對RBD的研究價值仍需進一步探討。因此，本研究擬分別選取PD 患者、健康受試者進行DTI 檢查和磁共振薄層掃描，探究其在診斷PD合并RBD中的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 對象選取2020-04—2021-06 南昌大學第二附屬醫(yī)院住院部及門診符合PD 診斷標準的患者（H-Y分級2～3.5級），所有受試者及家屬均詳細了解實驗過程、目的，自愿參與試驗。

1.2 方法

1.2.1 受試者一般資料：記錄入選PD患者和健康受試者的一般特征，既往情況，如有無手術外傷、慢性病等。

1.2.2 運動功能評估：由具有一定臨床經(jīng)驗的運動障礙專科醫(yī)師對每例PD患者進行MDS-UPRDS量表第3部分評估，并記錄相對應的分數(shù)。

1.2.3 PSG 檢查：所有入選的PD 者及健康受試者均自愿接受檢查。要求受試者14 d前不得服用安定類藥物，檢查當日應當避免飲用咖啡、可樂、茶或含酒精的興奮性飲料，并且提前至睡眠監(jiān)測室熟悉環(huán)境。采用Stellate Harmonic 多導睡眠監(jiān)測儀對受試者行＞6 h連續(xù)睡眠情況記錄，操作流程參考2019年發(fā)布的多導睡眠監(jiān)測技術操作指南。2 名具備一定操作和閱讀能力的睡眠電生理醫(yī)師對所有檢查結果作出分析，據(jù)分析結果將所有受試者分為PD伴RBD（PD+RBD）組、PD 不伴RBD（PD-RBD）組，另選取25例健康受試者作為正常對照（NC）組。入組70 例患者，男女性別比例為1.8∶1，年齡（63.38±7.86）歲，其中NC 組25 例，年齡（61.30±7.78）歲；PD-RBD 組20例，年齡（62.27±7.45）歲；PD+RBD 組25 例，年齡（66.07±8.15）歲。見表1。

1.2.4 顱腦磁共振檢查：（1）掃描部位：根據(jù)BRAAK等［12］最早提出的理論，在PD 疾病的病理發(fā)展過程中，1～2 期病變僅限于延髓，包括網(wǎng)狀結構、中縫尾核、藍斑復合體和延髓的核團（舌咽神經(jīng)及迷走神經(jīng)運動核），3 期病變主要累及腦干，如中腦黑質致密部，4 期病變累及顳葉皮層、嗅前核、基底前腦。因此，將DTI掃描點分別定位在藍斑、腦干、黑質及內(nèi)囊前肢區(qū)域。（2）采用GE 3.0T 超導磁共振掃描，采用薄層掃描（層厚度2 mm，層間距1 mm）方便定位，單次激發(fā)SE EPI 序列，TE minimum，TR 10 000 ms，視野24 cm×24 cm，矩陣130×128，激勵次數(shù)4 次，擴散敏感因子b=0 和1 000 s/mm2，層厚3 mm，層間距1 mm，擴散敏感梯度方向15 個。藍斑定位［15］（藍斑中心的3-D 參考資料：距腦橋延髓交界處17.5 mm，距第四腦室1.0 mm，距中線3.0 mm），使用functool軟件對DTI 影像圖分析處理，手動描繪興趣區(qū)（ROI），ROI 均為雙側對稱，面積約為10 mm2，測量每個ROI的FA值（圖1），并取其平均值。

1.3 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)分析使用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，計量資料2 組間采用成組t 檢驗及方差分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組運動功能障礙對比2組UPDRS-Ⅲ評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2、圖2。

表2 PD-RBD組和PD+RBD組UPDRS-Ⅲ評分對比 （±s）Table 2 Comparison of UPDRS-Ⅲscores between PD-RBD group and PD+RBD group （±s）

表2 PD-RBD組和PD+RBD組UPDRS-Ⅲ評分對比 （±s）Table 2 Comparison of UPDRS-Ⅲscores between PD-RBD group and PD+RBD group （±s）

組別PD-RBD組PD+RBD組UPDRS-Ⅲ評分/分14.60±3.53 16.86±5.96 t值—1.067 P值0.297

2.2 各組FA均值比較對NC組、PD-RBD組及PD+RBD組FA均值方差進行分析，各組藍斑左（F=12.001，P<0.001）、藍斑右（F=29.658，P<0.001）、黑質左（F=9.738，P<0.001）、黑質右（F=10.639，P<0.001）、腦橋左（F=4.003，P=0.027）、腦橋右（F=5.023，P=0.012）總體均值不完全相等，差異均有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 NC組、PD-RBD組、PD+RBD組的FA均值方差分析Table 3 Variance analysis of FA mean of NC group，PD-RBD group and PD+RBD group

2.3 3 組FA 均值兩兩比較通過兩兩組間對比可得出，NC 組、PD-RBD 組藍斑左（P=0.002）、藍斑右（P<0.001）、黑質左（P<0.001）、黑質右（P<0.001）FA均值差異均有統(tǒng)計學意義。NC 組、PD+RBD 組藍斑左（P<0.001）、藍斑右（P<0.001）、黑質左（P=0.001）、黑質右（P=0.001）、腦橋左（P=0.016）、腦橋右（P=0.003）FA 均值差異均有統(tǒng)計學意義。PD-RBD 組、PD+RBD 組腦橋左（P=0.026）、右側（P=0.046）FA 均值差異均有統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 NC組、PD-RBD組、PD+RBD組FA均值兩兩比較Table 4 Pairwise comparison of FA mean values of NC group，PD-RBD group and PD+RBD group

3 討論

目前臨床工作中PSG 仍 是 診 斷RBD 的最重要檢查手段，通過對夜間持續(xù)呼吸頻率、血氧飽和度、心率、睡眠時間等參數(shù)記錄與分析，可以客觀評價患者睡眠結構與特征。但實際臨床工作中，運用PSG 檢查需要患者的積極配合，花費時間長，難預約，其局限性顯而易見。

DTI 作為一種新型的MRI 技術，可使腦白質微觀結構在體內(nèi)無創(chuàng)可視化，從而提供疾病的病理生理學的見解。分子隨機、無規(guī)則的運動過程被定義為彌散，也稱布朗運動。這種運動受到不同介質組織生理結構的影響，故水分子朝各方向的彌散速度不一致，彌散距離也不等，這種情況定義為各向異性［7］。DTI通過運用這種特性顯示組織生理結構是否發(fā)生病理改變。多數(shù)研究采用FA 值、平均擴散率（mean diffusivity，MD）判斷神經(jīng)組織是否完整和連續(xù)［13-15］，當其受到破壞時，F(xiàn)A值便下降?；诖?，本文通過DTI分析各部位FA值判斷RBD 患者特異性部位的微觀結構是否改變，為其早期影像學診斷提供解剖學依據(jù)。

本研究未觀察到PD-RBD 組與PD+RBD 組間UPDRS-Ⅲ評分存在顯著差異，提示RBD 與PD 運動功能無相關性，但BUGALHO 等［16］的研究卻表明RBD 對其運動癥狀存在影響，特別是運動遲緩。這可能是由本研究樣本量小、抽樣誤差所致。本研究顯示，與NC組比較，PD患者FA值在藍斑、黑質區(qū)域出現(xiàn)降低，類似的結果出現(xiàn)在RBD 患者的腦橋區(qū)域，而3 組間FA 值在中腦、延髓、內(nèi)囊前肢處顯示無顯著差異，可能原因如下：（1）多巴胺能神經(jīng)元主要位于中腦的黑質致密區(qū)和腹側被蓋區(qū)，兩區(qū)域存在不同的功能。前者大多依靠黑質紋狀體通路調控人體動作，而后者與認知和記憶功能有關，主要涉及邊緣系統(tǒng)、皮層通路，兩區(qū)域之間密切聯(lián)系，并在投射環(huán)路中有重疊的區(qū)域［17］。在中腦定位時，未將定位點精確在中腦腹側被蓋區(qū)，因而使得中腦區(qū)域的FA值與NC 組相比差異無統(tǒng)計學意義；（2）有研究者觀察到，在DTI 中徑向擴散率（radial diffusivity，RD）與軸向擴散率（axial diffusivity，AD）同時遞增時，F(xiàn)A值可能不發(fā)生變化［20］，其他研究［18-19］也觀察到類似結果，原因仍未探明；（3）與選取的PD患者病情程度相關，本研究納入的PD患者H-Y分期2～3.5期；當病情處于2 期時，PD 患者的病理改變主要發(fā)生在低位腦干的舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)運動核處，而并非影響延髓所有部位［12］，因而FA值在腦橋和延髓區(qū)域處可能差異無統(tǒng)計學意義；（4）盡管在病變早期中腦、延髓及內(nèi)囊前肢等結構可能已經(jīng)受累，但這些區(qū)域的微觀結構改變程度甚小，不足以被DTI檢測。

SCHERFLER 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A 值在RBD 患者的腦橋區(qū)域有所減少。本研究也在PD+RBD患者中觀察到類似結果。然而，PD-RBD 患者卻無此改變，因此可以推測，在RBD 病變進展中腦橋微觀結構受損可能扮演重要角色。既往相關研究也表明，由炎癥、腦血管病變、脫髓鞘等病理導致的腦干病變均可引起RBD，表明腦干與RBD 的密切相關性［20-21］。因此，運用腦橋區(qū)域FA 值的改變判斷PD 患者是否發(fā)生或可能發(fā)生RBD 可能是一種新的有效手段。但目前存在的問題是，對調節(jié)REM 睡眠相關的神經(jīng)核團以及這些核團之間存在哪些神經(jīng)纖維連接仍不清楚，需要后續(xù)進一步的研究。

黑質多巴胺能神經(jīng)元的選擇性凋亡、α-syn錯誤折疊是帕金森病的主要病理組成成分［22］。DENG等［14］觀察到黑質區(qū)域的FA值下降，并認為這是多巴胺能神經(jīng)元丟失所導致的，本研究也得出一致的結論，但其在PD 伴或不伴RBD 組中卻未顯示出統(tǒng)計學差異?？赡艿脑蚴牵赗BD患者中也可能存在和PD類似的病理改變。事實上，RBD 可能并非單單是睡眠疾病，也有可能是α-syn 疾病，如PD、MSA、DBL 的最初表現(xiàn)［23-24］。

藍斑核神經(jīng)元停止發(fā)放是快速眼動睡眠出現(xiàn)的前提條件，其變性可導致睡眠紊亂［25］。本研究顯示，與NC 組比較，PD 患者的藍斑區(qū)FA 值下降，而這種差異未在PD+RBD 組、PD-RBD 組中顯示，提示在疾病初期可能就存在藍斑病變，盡管部分患者未表現(xiàn)出相應臨床癥狀，但這可能與藍斑病變的嚴重程度相關。BRAAK等［12］發(fā)現(xiàn)，隨著PD的進展，病理改變并不限于黑質，還可累及舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)核團，藍斑、網(wǎng)狀結構、中縫核等大腦結構。近些年來，相繼有研究［26-29］表明，不僅藍斑核神經(jīng)元變性程度可高于黑質，其病變時間也可較早。早期的病理及影像研究［29］觀察到，藍斑和黑質區(qū)域一樣也存在神經(jīng)元丟失、嗜酸性包涵體形成等極其類似的病理學改變，且其丟失的程度可達60.0%～83.2%，遠大于黑質［30-31］。此外，有研究［29］認為，PD 患者出現(xiàn)的震顫、運動減少也與藍斑神經(jīng)元的活動功能受損相關。目前PD 進展過程中藍斑和黑質區(qū)域發(fā)生微觀結構變化的先后順序仍不完全清楚，因此，還需要進行更深層次的研究。GARCIA-LORENZO 等［33］的研究還發(fā)現(xiàn)，在黑色素敏感MRI 中，相較于PD-RBD 患者，藍斑區(qū)域信號強度在PD+RBD患者中下降程度更為明顯，然而本研究并未發(fā)現(xiàn)此差異，可能是因檢查方式不一致，也可能是DTI 對于藍斑神經(jīng)元微觀結構的損傷識別不足。

本研究揭示了RBD、PD 之間的關系，藍斑和黑質的病理改變可能在兩種疾病的發(fā)展過程中都存在。腦橋區(qū)域FA值的測定可為早期識別PD是否合并RBD提供一定信息，再結合相關量表、PSG等輔助檢查能提高診斷的準確性，從而盡早有效干預，可有效促進患者早日康復、延緩病情進展和并發(fā)癥的發(fā)生，對改善患者的生活質量有重要幫助。