生長激素在腦損傷中的應(yīng)用研究進(jìn)展

李瑩華 李貞蘭 連雅雯 徐國興 張 紅 代維奇 邢靖松

吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130021

生長激素（growth hormone，GH）是由腦垂體前葉生長激素分泌細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，其生理功能主要是促進(jìn)物質(zhì)代謝和生長發(fā)育，既往多用于兒童生長激素缺乏癥的替代治療［1-2］。近年的研究發(fā)現(xiàn)，它作為一種多向性激素，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多個系統(tǒng)均有影響。一方面，生長激素廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的皮質(zhì)、海馬、殼核、丘腦以及脈絡(luò)叢等部位，可直接作用于腦組織中的相應(yīng)受體而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［3］；另一方面，生長激素可通過提高胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）的表達(dá)間接發(fā)揮作用［4］。IGF-1 是一種多肽類神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化、增殖以及促進(jìn)腦組織生長、發(fā)育等作用，生長激素可通過GH/IGF-1軸調(diào)節(jié)IGF-1 的合成與釋放，進(jìn)而影響IGF-1 在腦組織中的表達(dá)［5］。越來越多的證據(jù)支持，生長激素在腦損傷后具有神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用，生長激素替代療法逐漸應(yīng)用于臨床治療［6］。腦卒中和創(chuàng)傷性顱腦損傷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的兩種常見疾病，本文就生長激素在這兩類腦損傷中的臨床應(yīng)用及相關(guān)作用機(jī)制方面的研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床醫(yī)生在腦損傷后應(yīng)用生長激素提供參考。

1 腦卒中

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞造成血液循環(huán)障礙而引起腦組織損傷的一組疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高等特點(diǎn)［7-8］。據(jù)2019年相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年新發(fā)腦卒中患者150萬～200萬，且以每年8.7%的速度上升，現(xiàn)有腦卒中患者約1 300萬，預(yù)測到2030年，該數(shù)字將達(dá)到3 100萬［9］。腦卒中后70%～80%的患者常遺留不同程度的功能障礙，不能獨(dú)立生活［10］。盡管腦卒中普遍存在，有效的治療措施卻很少。

目前，一些動物研究表明生長激素對腦卒中具有較好的神經(jīng)保護(hù)與修復(fù)作用。郭耀強(qiáng)等［11］對腦缺血再灌注損傷大鼠分別注射生長激素與生理鹽水，觀察大鼠受損大腦皮質(zhì)區(qū)域存活素（survivin，抗凋亡蛋白）和半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶-3（caspase-3，細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)蛋白）的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生長激素干預(yù)組大鼠腦組織中survivin 的表達(dá)量顯著增高，caspase-3的表達(dá)量顯著降低，表明生長激素可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡信號通路，對缺血再灌注后的腦組織起到神經(jīng)保護(hù)作用。劉海濤等［12］對腦缺血再灌注損傷大鼠模型進(jìn)行生長激素干預(yù)發(fā)現(xiàn)，大鼠損傷部位的神經(jīng)元凋亡顯著減少，巢蛋白（nestin，神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物）的表達(dá)顯著增加，表明腦缺血再灌注損傷后給予生長激素干預(yù)，可以抑制細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。ONG等［13］研究發(fā)現(xiàn)，通過光化學(xué)血栓閉塞誘導(dǎo)小鼠局灶性腦缺血48h后外周給予生長激素，可顯著改善認(rèn)知功能，促進(jìn)循環(huán)系統(tǒng)和梗死周圍區(qū)域IGF-1和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，提高梗死周圍區(qū)域突觸蛋白-1（突觸前蛋白標(biāo)志物）與髓磷脂堿性蛋白質(zhì)（髓鞘形成標(biāo)志物）的蛋白水平及密度，表明生長激素可改善腦卒中后的認(rèn)知功能障礙，其機(jī)制與生長激素促進(jìn)梗死灶周圍區(qū)域的神經(jīng)修復(fù)有關(guān)。SANCHEZ-BEZANILLA等［14］對局灶性腦缺血小鼠外周給予生長激素，結(jié)果顯示，小鼠認(rèn)知功能明顯改善，遠(yuǎn)離損傷區(qū)海馬的神經(jīng)可塑性增強(qiáng)，表明生長激素治療對遠(yuǎn)離梗死灶的其他區(qū)域同樣具有神經(jīng)修復(fù)作用。以上研究表明，腦卒中后早期應(yīng)用生長激素不僅可以起到神經(jīng)保護(hù)作用，還具有一定的神經(jīng)修復(fù)作用。

近些年，一些研究者逐漸將生長激素應(yīng)用于臨床，觀察其對腦卒中患者的臨床療效。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照研究［15］對30例腦卒中后3個月伴認(rèn)知功能障礙的患者進(jìn)行為期6 個月的生長激素/安慰劑治療，結(jié)果顯示，生長激素治療后三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，血清IGF-1 水平和蒙特利爾認(rèn)知功能評分顯著升高，且二者呈顯著正相關(guān)，表明生長激素治療可改善腦卒中患者的血脂水平及認(rèn)知功能，并發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的改善與IGF-1 的神經(jīng)營養(yǎng)作用有關(guān)，與ONG 等［13］的動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)論一致。LIU 等［16］對1 例腦出血后生長激素缺乏癥患者進(jìn)行6 個月的生長激素治療，發(fā)現(xiàn)該患者的簡易精神狀態(tài)評價(jià)量表（mini-mental state examination，MMSE）評分由16 分提高到22 分，并伴有血清IGF-1水平升高，表明生長激素替代療法可能通過IGF-1的神經(jīng)營養(yǎng)作用改善生長激素缺乏癥患者的認(rèn)知功能障礙。此外，患者能夠在無輔助的情況下站立與行走，除生長激素的神經(jīng)營養(yǎng)作用外［17］，還可能與生長激素改善體脂比并增強(qiáng)肌力有關(guān)。該研究首次將生長激素應(yīng)用于腦出血后生長激素缺乏癥患者，提出腦出血后出現(xiàn)的功能障礙可能與生長激素缺乏有關(guān)，并認(rèn)為及時(shí)診斷生長激素缺乏癥并給予生長激素替代療法還能夠促進(jìn)功能恢復(fù)。雖然目前關(guān)于腦卒中后垂體功能障礙或生長激素缺乏癥的臨床診斷及治療方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少，但最近的一項(xiàng)研究表明［18］，在腦卒中后1 周進(jìn)行測試時(shí)，13 例患者中7 例符合生長激素缺乏癥標(biāo)準(zhǔn)；BONDANELLI 等［19］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究還發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中后1～3個月和12～15 個月時(shí)，分別有30.3%和35.4%的患者出現(xiàn)生長激素缺乏。因此，臨床上應(yīng)重視腦血管病變引起的生長激素缺乏，并及時(shí)通過生長激素替代療法予以糾正。

以上研究表明，生長激素治療有望成為腦卒中后的治療手段之一，但目前該領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，仍缺乏臨床大樣本的隨機(jī)對照研究和針對其作用機(jī)制的深入研究。

2 創(chuàng)傷性顱腦損傷

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是指非腦組織本身病變，而是由外力所致的腦功能改變和（或）腦組織病理性損傷［20］。隨著社會的發(fā)展與生活水平的提高，機(jī)動車事故等原因?qū)е碌腡BI發(fā)生率日漸增高。TBI患者常伴認(rèn)知、運(yùn)動、感覺、情緒等方面的障礙，嚴(yán)重影響患者的日常生活及生活質(zhì)量［21-22］。但目前尚無有效的治療方法，大多數(shù)干預(yù)策略也僅集中于急性期的神經(jīng)保護(hù)性治療。

近年來，關(guān)于TBI與神經(jīng)內(nèi)分泌功能的研究日益增多，越來越多的證據(jù)表明TBI可導(dǎo)致下丘腦-垂體功能異常。一方面，TBI可直接導(dǎo)致下丘腦或垂體的損傷，尤其是垂體柄的斷裂、下丘腦核團(tuán)或漏斗區(qū)的出血等；另一方面，TBI后的繼發(fā)性損傷，如興奮性毒性、缺血、炎癥反應(yīng)等可進(jìn)一步引起遠(yuǎn)離損傷灶的下丘腦或垂體的間接性損傷［23-24］。研究表明，近35%的TBI患者存在一種或多種垂體前葉激素缺乏，其中生長激素缺乏癥最常見［25-26］。TBI 后生長激素缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)呈全身性和多樣性，包括代謝的改變，如血糖紊亂、血脂異常、體重指數(shù)和腰圍增加、骨密度降低、貧血、有氧能力降低等；神經(jīng)、認(rèn)知方面的改變，如注意力、記憶力、執(zhí)行力的降低；語言、情緒障礙等［27-28］。但由于其臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，且這些特征往往與TBI本身引起的軀體、精神和神經(jīng)癥狀有重疊，因此臨床上常被忽視［29］。

生長激素缺乏后出現(xiàn)的一系列代謝障礙，尤其是有氧能力下降，常影響TBI患者的康復(fù)進(jìn)程及預(yù)后［30］。研究發(fā)現(xiàn)，生長激素治療可改善TBI伴生長激素缺乏癥患者的營養(yǎng)代謝及體成分。一項(xiàng)多中心回顧性研究［31］對TBI 后生長激素缺乏癥患者和無功能垂體腺瘤導(dǎo)致生長激素缺乏癥患者進(jìn)行為期1 a 的生長激素治療，結(jié)果表明，2組血壓、總膽固醇和低密度脂蛋白均顯著降低。MOSSBERG等［32］對15例重度TBI伴生長激素分泌異常患者應(yīng)用1 a 的生長激素替代治療，發(fā)現(xiàn)患者的心肺能力、體脂比和肌力顯著改善。BHAGIA 等［33］報(bào)道了1 例顱腦外傷患者，經(jīng)6 a 治療無效后開始應(yīng)用生長激素治療，結(jié)果顯示，6 個月后患者股四頭肌肌力增強(qiáng)，攜氧能力得到顯著提高，體脂比也明顯降低。上述研究表明，早期積極的生長激素替代治療不僅可以糾正全身代謝狀況，減少并發(fā)癥與后遺癥的發(fā)生，還能夠?yàn)楹笃诘目祻?fù)治療創(chuàng)造良好條件。

研究發(fā)現(xiàn)，重度TBI伴生長激素缺乏癥患者的認(rèn)知功能，尤其是注意力、執(zhí)行能力、記憶力等方面，要明顯差于不伴生長激素缺乏的患者，因而推測TBI患者的生長激素水平與認(rèn)知功能有一定的相關(guān)性［34］。REIMUNDE 等［35］通過成套的神經(jīng)心理學(xué)檢查方法，對11例生長激素缺乏或不足的成年TBI恢復(fù)期患者應(yīng)用1 a 的生長激素替代治療，結(jié)果顯示，經(jīng)生長激素替代治療后，患者的記憶、注意、執(zhí)行功能、抽象思維各方面均有顯著改善，表明TBI恢復(fù)期生長激素替代治療能夠進(jìn)一步改善患者的認(rèn)知功能。另有研究［36］對TBI后遺癥期（病程均超過1 a）的生長激素缺乏癥患者進(jìn)行1 a的生長激素替代治療，通過自身前后對照發(fā)現(xiàn)，患者的記憶、注意、執(zhí)行功能各方面均有顯著改善。該研究結(jié)果與REIMUNDE等［35］的研究結(jié)果基本一致，但干預(yù)時(shí)機(jī)較晚。上述研究表明，TBI 后垂體功能障礙尤其是生長激素缺乏是產(chǎn)生或加重認(rèn)知功能障礙的原因之一，而生長激素替代治療對TBI后生長激素缺乏癥患者的認(rèn)知功能障礙有顯著的治療作用。

此外，患有垂體功能障礙的TBI 患者常出現(xiàn)焦慮、疲勞、抑郁、社會孤立感等表現(xiàn)，這些因素將對TBI患者的康復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響［37-38］。研究表明，生長激素治療可提高TBI 伴生長激素缺乏癥患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)前瞻性研究［36］對23例TBI后生長激素缺乏癥患者進(jìn)行1 a的生長激素治療，另27例患者則未接受治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生長激素治療組患者的生活質(zhì)量評分（quality of life score，QOL）明顯優(yōu)于未治療組。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究［39］對63例TBI后生長激素缺乏癥患者進(jìn)行6個月生長激素/安慰劑治療，結(jié)果顯示，生長激素治療組功能獨(dú)立性測量結(jié)果較基線有顯著改善，且生長激素治療組的SF-36生活質(zhì)量評分結(jié)果顯著高于安慰劑組。GARDNER等［40］研究發(fā)現(xiàn)，生長激素治療1 a 后TBI后患者的生活質(zhì)量有所提高，在8 a 后再次進(jìn)行評估時(shí)發(fā)現(xiàn)，其療效持續(xù)存在。

雖然臨床上針對TBI 后出現(xiàn)生長激素缺乏癥的患者應(yīng)用生長激素取得較為顯著的效果，但生長激素缺乏是否是開始使用生長激素替代治療的必需指標(biāo)仍有待研究。DEVESA 等［41］報(bào)道1 例TBI 后生長激素水平正常的患者，在損傷后第15 個月開始給予生長激素治療，持續(xù)3 a，結(jié)果顯示，治療結(jié)束后功能性步行能力量表（functional ambulation category scale，F(xiàn)AC）評分明顯改善，患者能夠獨(dú)立行走，表明生長激素治療對垂體功能正常的TBI 患者也有一定的治療效果。HEREDIA等［42］的動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，額葉皮質(zhì)嚴(yán)重受損但不存在生長激素缺乏癥的大鼠模型，早期應(yīng)用生長激素能夠明顯改善大鼠的運(yùn)動功能。ZHANG 等［43］研究發(fā)現(xiàn)，無論TBI 后生長激素降低與否，生長激素替代治療均能改善TBI大鼠的認(rèn)知功能，其機(jī)制與海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、酪氨酸激酶受體B（tyrosine receptor Kinase B，TrkB）mRNA，以及突觸素（synaptophysin，SYN）mRNA的表達(dá)增加有關(guān)。這些研究表明，盡管腦外傷后出現(xiàn)生長激素缺乏的患者是生長激素替代治療的首選對象，但無論是否存在生長激素缺乏，生長激素治療對TBI患者均有效，其可能機(jī)制為外源性GH 或GH/IGF-Ⅰ軸激活一系列與增強(qiáng)腦功能和損傷后腦修復(fù)相關(guān)的關(guān)鍵通路，參與神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)發(fā)生、血管生成以及突觸形成等［44-45］。因此，生長激素有望成為治療TBI的一種新的手段，但仍需進(jìn)一步的研究明確其臨床療效及相關(guān)機(jī)制。

3 小結(jié)及展望

目前，生長激素在國外已被用于TBI后垂體功能低下患者的臨床治療，并取得很好的臨床效果。雖然生長激素在修復(fù)腦損傷中的應(yīng)用日漸增多，但仍需更深入的探討。首先，對于人體這一復(fù)雜有機(jī)體，生長激素的治療時(shí)機(jī)、劑量選擇、持續(xù)時(shí)間等問題尚待研究；其次，針對生長激素在腦損傷后功能改善方面的具體機(jī)制仍不清楚，進(jìn)一步完善相關(guān)機(jī)制，對指導(dǎo)臨床應(yīng)用有十分重要的意義。相信隨著研究不斷深入，生長激素將在腦損傷后的神經(jīng)保護(hù)及修復(fù)方面有更加廣闊的應(yīng)用前景，為臨床提供行之有效的治療手段。