帕金森病患者流涎的治療進(jìn)展

劉艷秋 王運(yùn)良

解放軍第960醫(yī)院，山東 淄博 255300

流涎俗稱(chēng)流口水，是指超過(guò)口唇邊緣的唾液過(guò)多，由4 歲以后唾液分泌過(guò)多或唾液排出異常引起。病理性流涎是由于不能控制口腔分泌物，引起口咽中唾液過(guò)多，嚴(yán)重情況下唾液積聚導(dǎo)致流口水［1］。流涎多見(jiàn)于神經(jīng)科和耳鼻喉科疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、非典型帕金森綜合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、腦癱、假性延髓麻痹和卒中。流涎可由神經(jīng)肌肉功能障礙、分泌過(guò)多、感覺(jué)功能障礙或解剖異常（即巨舌、面部或口咽無(wú)力）引起。流涎是PD的一種破壞性和致殘性并發(fā)癥，也是PD患者最常見(jiàn)的主訴之一，常被忽視和治療不足。研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)80%的晚期PD 患者出現(xiàn)流涎，可能是由患者的吞咽功能障礙和屈頭姿勢(shì)引起，而不是唾液分泌過(guò)多［2］。相反，與年齡匹配的對(duì)照組相比，PD 患者唾液分泌量減少［3］。流涎常導(dǎo)致社交尷尬和孤立、抑郁、皮膚感染、惡臭和吸入性肺炎。唾液在口腔殘留成為吸入源，分泌物累積增加了患者吸入的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致PD 患者吸入性肺炎發(fā)病率和病死率。吸入性肺炎占PD患者病死率的20%左右［4］。

1 唾液腺的解剖與功能

口腔中的主要唾液腺是腮腺、頜下腺和舌下腺，產(chǎn)生90%以上的唾液。腮腺是最大的唾液腺，位于下頜骨和乳突之間，由舌咽神經(jīng)通過(guò)耳神經(jīng)節(jié)和耳顳神經(jīng)的副交感神經(jīng)支配，并通過(guò)頸外神經(jīng)叢和頸神經(jīng)節(jié)進(jìn)行交感神經(jīng)支配，分泌的唾液最多。其次是頜下腺，下頜骨體的下方，分泌混合黏液和漿夜。舌下腺最小，位于舌和頦舌肌之間，分泌的唾液最少，只分泌黏液［5］。頜下腺和舌下腺接受來(lái)自面神經(jīng)的副交感神經(jīng)支配（穿過(guò)鼓索到達(dá)頜下腺神經(jīng)節(jié)，然后是舌神經(jīng)），以及來(lái)自頸外神經(jīng)叢和面動(dòng)脈叢的交感神經(jīng)支配。在非刺激狀態(tài)下，只有20%的分泌物來(lái)自腮腺，而大部分分泌物分別由頜下腺和舌下腺產(chǎn)生，分別為65%和8%。在刺激狀態(tài)下，唾液產(chǎn)量增加5倍，其中絕大多數(shù)由腮腺產(chǎn)生。人體每天產(chǎn)生的唾液量視具體情況而定，平均每日分泌量1～1.5 L，安靜時(shí)0.3 mL/min，受刺激時(shí)可達(dá)7 mL/min，刺激性唾液占每日分泌量大部分［6］。

唾液是由電解質(zhì)、免疫球蛋白、蛋白質(zhì)、酶、黏蛋白和含氮物質(zhì)組成的一種透明、低張、微酸性分泌物。唾液首先由腺泡細(xì)胞分泌，分泌物可以是漿液性、黏液性或混合性，具體取決于腺體。當(dāng)唾液流經(jīng)唾液導(dǎo)管時(shí)，其成分隨后通過(guò)電解質(zhì)交換而改變［7］。唾液有多種有益功能，其主要功能之一是潤(rùn)滑口咽并充當(dāng)保護(hù)屏障。潤(rùn)滑也有助于咀嚼和吞咽，小唾液腺分泌的黏液是主要的潤(rùn)滑劑。黏蛋白也有抗菌作用，有助于預(yù)防齲齒。然而，唾液也含有多種免疫制劑，對(duì)牙齒和黏膜有抗菌保護(hù)作用，防止細(xì)菌附著在口咽表面。此外，唾液通過(guò)中和酸提供緩沖，從而防止牙齒脫礦。最后，由于唾液的低滲，增強(qiáng)了食物的味道，并啟動(dòng)了糖和脂肪的分解［8］。

2 PD流涎流行病學(xué)

流涎在PD 患者中很常見(jiàn)，研究報(bào)道78%的PD患者在睡眠時(shí)口腔唾液增多，流口水或枕頭濕潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn)，70%的PD患者唾液分泌異常，而對(duì)照組為6%［9］。流涎的確切機(jī)制仍知之甚少，一般來(lái)說(shuō)，可能是由于唾液分泌過(guò)多或有吞咽功能障礙者難以從口腔中清除唾液或兩者兼而有之［10］。目前研究表明，PD患者的流涎不是由于唾液分泌過(guò)多，而是由于吞咽不頻繁或吞咽障礙所致，某些PD患者的屈頸姿勢(shì)可能導(dǎo)致唾液流出口腔。也有研究推測(cè)流涎可能是由于自主神經(jīng)功能障礙引起的唾液分泌過(guò)多，但進(jìn)一步的唾液測(cè)量顯示，PD患者的唾液分泌實(shí)際上比非PD患者減少。因此，人們轉(zhuǎn)而認(rèn)為可能的病因是吞咽能力下降，從而干擾唾液的清除［11］。唾液的清除依賴(lài)于足夠的肌肉協(xié)調(diào)啟動(dòng)吞咽反射。吞咽分為3 個(gè)階段：口腔期、咽期和食管期，口腔期受自主控制，后兩期受非自主控制。唾液刺激試驗(yàn)研究表明，PD 患者的刺激唾液分泌隨著疾病的嚴(yán)重程度而減少，認(rèn)為即使PD 患者臨床上未出現(xiàn)吞咽困難，其吞咽功能仍可能受損。＞60%的PD 患者在改良吞鋇（modified barium swallow，MBS）試驗(yàn)或熒光透視檢查中有異常發(fā)現(xiàn)，見(jiàn)于許多早期PD 患者［12］。UMEMOTO等［13］對(duì)PD患者定量視頻透視圖像進(jìn)行評(píng)估，以證明口腔期是否隨著PD 的進(jìn)展而惡化，結(jié)果表明輕度至中度（Hoehn-YahrⅡ期和Ⅲ期）PD患者的最大舌壓顯著高于晚期（Hoehn-Yahr IV 期和V 期）PD 患者，口咽轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間顯著縮短。此外，口咽肌肉運(yùn)動(dòng)速度與由此產(chǎn)生的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，這強(qiáng)化了口咽轉(zhuǎn)運(yùn)受損和吞咽頻率降低導(dǎo)致口腔相位惡化的假設(shè)。其他研究［14］表明，流涎與UPDRS 運(yùn)動(dòng)評(píng)分較高、運(yùn)動(dòng)功能喪失和PD 進(jìn)展相關(guān)，表明流涎可能是由口咽運(yùn)動(dòng)遲緩和無(wú)法清除唾液分泌物共同導(dǎo)致PD 患者唾液過(guò)度聚集。關(guān)于多巴胺能治療是否會(huì)影響唾液分泌存在爭(zhēng)議，研究發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療與唾液分泌減少有關(guān)，而另一項(xiàng)研究報(bào)告服用左旋多巴的患者唾液流量增加［15］。新發(fā)未經(jīng)治療的PD 患者的唾液流速與接受治療的患者相似，深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）對(duì)PD患者唾液分泌的影響不明，有報(bào)道某些患者在DBS后出現(xiàn)唾液增多，但多數(shù)研究對(duì)PD患者DBS后唾液變化缺乏深入研究，需進(jìn)一步研究來(lái)闡明多巴胺能治療和神經(jīng)刺激對(duì)流涎的作用［16］。

3 帕金森病患者流涎的評(píng)估

評(píng)估唾液流量和容量的方法包括唾液收集、吸痰、腮腺導(dǎo)管法、基于患者的吞咽計(jì)數(shù)或在患者口腔放置棉球、棉墊或海綿，但這些客觀測(cè)試通常過(guò)于耗時(shí)，無(wú)法在臨床常規(guī)應(yīng)用。便于管理的臨床評(píng)定量表對(duì)神經(jīng)科醫(yī)生記錄流涎的嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)更有用，目前用于評(píng)估PD患者流涎嚴(yán)重程度的量表包括流涎嚴(yán)重程度和頻率量表（drooling severity and frequency scale，DSFS）、流涎分級(jí)量表、統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）第6 項(xiàng) 和PD 流 涎 臨 床 量 表（sialorrhea clinical scale for Parkinson’s disease，SCS-PD），這些量表各有自己的優(yōu)缺點(diǎn)［17］。DSFS 是對(duì)流涎的半定量評(píng)估，最初用于兒童流涎的評(píng)估，并在PD 患者中進(jìn)行研究。嚴(yán)重程度按5分制評(píng)定，頻率按4分制評(píng)定。盡管該量表廣泛使用，但尚未證實(shí)該量表與唾液分泌客觀指標(biāo)之間的相關(guān)性。MARKS 等［18］開(kāi)發(fā)一種流涎評(píng)定量表，用于評(píng)估PD 患者的流涎，根據(jù)患者流涎嚴(yán)重程度分為0～3 分：分別在坐位、臥位、站立、說(shuō)話(huà)或進(jìn)食時(shí)評(píng)定。遺憾的是，盡管該量表是為PD 患者開(kāi)發(fā)的，但尚未進(jìn)行臨床驗(yàn)證。UPDRS是目前最常用的PD 運(yùn)動(dòng)障礙和殘疾評(píng)估量表，UPDRS 第6 項(xiàng)涉及PD 患者的唾液分泌。許多關(guān)于流涎治療的研究均使用該量表評(píng)價(jià)治療反應(yīng)。雖然該量表易于管理，可靠性較高，但對(duì)流涎的頻率測(cè)量或流涎對(duì)患者日常生活或社會(huì)功能影響的關(guān)聯(lián)性不足［19］。SCS-PD 是最近開(kāi)發(fā)的，旨在解決缺乏有效工具評(píng)估PD中的流涎問(wèn)題。SCS-PD包括7項(xiàng)問(wèn)卷，評(píng)估流涎的嚴(yán)重程度和頻率，以及社會(huì)和功能損害，已證明其具有良好的內(nèi)部一致性和有效性，但需進(jìn)一步評(píng)估［20］。

4 流涎的治療

4.1 藥物治療口服藥物通常是治療流涎的主要方法，由于唾液分泌主要由副交感神經(jīng)纖維介導(dǎo)，因此，阻斷膽堿能毒蕈堿受體的抗膽堿能藥物可能有助于治療PD 的流涎。但這些藥物效果不理想且有明顯的不良反應(yīng)，尤其老年P(guān)D 患者的耐受性較差，往往導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)，如視力模糊、便秘、尿潴留、心動(dòng)過(guò)速和精神錯(cuò)亂［21］?？鼓憠A能藥物通過(guò)阻斷膽堿能受體發(fā)揮作用，通過(guò)抑制膽堿能副交感神經(jīng)和節(jié)后交感神經(jīng)活動(dòng)從而減少唾液的生成。唾液分泌減少可減輕口咽運(yùn)動(dòng)遲緩患者的負(fù)擔(dān)，但這些藥物并非僅針對(duì)毒蕈堿受體，因此可能導(dǎo)致多器官不良反應(yīng)，尤其是對(duì)神經(jīng)退行性疾病患者［22］。

鹽酸苯海索（安坦）是一種抗膽堿能藥物，常用于PD患者的震顫?？谇桓稍锸欠眠@種藥物的PD患者極為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但尚無(wú)安坦治療PD患者流涎的研究報(bào)道［23］。格隆溴銨是研究最多的用于治療流涎的抗膽堿能藥物，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響最小，而且對(duì)唾液分泌和汗腺活動(dòng)發(fā)揮最大作用，因此作為首選藥物。一種稱(chēng)為Cuvposa 的格隆溴銨的新制劑已得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，用于治療3～16 歲兒童的長(zhǎng)期嚴(yán)重流涎，由于其不能透過(guò)血-腦屏障，從而大大減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用格隆溴銨治療的PD患者的流涎評(píng)分平均從4.6 分減少到3.8 分，且無(wú)明顯不良反應(yīng)［24］。其他研究發(fā)現(xiàn)，由于PD患者通常有一定程度的自主神經(jīng)功能障礙，因此對(duì)抗膽堿能藥普遍耐受性差。此外，鑒于PD患者多為老年人，且與該病相關(guān)的認(rèn)知障礙共病，患者更容易出現(xiàn)抗膽堿能藥的認(rèn)知不良反應(yīng)。也有對(duì)PD 和神經(jīng)退行性變流涎患者舌下含化阿托品的研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)自我報(bào)告的流涎嚴(yán)重程度和唾液分泌量均顯著降低［25］。FOX等［26］的一項(xiàng)異丙托溴銨治療PD流涎的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究顯示，與對(duì)照組相比，患者UPDRS評(píng)分顯著改善，無(wú)明顯不良反應(yīng)，但唾液分泌量沒(méi)有顯著減少，流涎的嚴(yán)重程度或頻率無(wú)明顯差異。

PD患者使用α2腎上腺素能受體拮抗劑如育亨賓和氯氮平可引起流涎，刺激α2腎上腺素能受體可使流涎改善。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，可樂(lè)寧能改善PD患者的流涎，胍法辛可減少氯氮平引起的流涎，但尚未嘗試用于PD 流涎的治療。最近報(bào)道，莫達(dá)非尼（100 mg/d）對(duì)PD患者的流涎有益，由于莫達(dá)非尼是一種α1受體激動(dòng)劑，唾液的減少可能與吞咽困難有關(guān)，而不是唾液過(guò)多，但需要進(jìn)一步評(píng)估［27-28］。

4.2 肉毒桿菌毒素肉毒桿菌毒素也稱(chēng)肉毒素，是由德國(guó)KERNER 博士在1820 年于變質(zhì)香腸中發(fā)現(xiàn)的肉毒桿菌產(chǎn)生的毒素，20 世紀(jì)80 年代用于臨床。肉毒素由神經(jīng)毒素和無(wú)毒成分組成，神經(jīng)毒素由一條輕鏈（相對(duì)分子質(zhì)量50 000）和一條重鏈（相對(duì)分子質(zhì)量100 000）組成，通過(guò)二硫鍵連接。無(wú)毒蛋白質(zhì)由血凝素復(fù)合物和非血凝素蛋白質(zhì)組成。肉毒桿菌神經(jīng)毒素有7 種不同的血清型（A、B、C、D、E、F、G），所有血清型都能通過(guò)阻斷突觸前神經(jīng)元-肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放干擾神經(jīng)傳遞。

肉毒素在治療流涎方面具有A級(jí)證據(jù)，肉毒素A和B均已用于治療流涎，且與對(duì)照治療相比，不良反應(yīng)較少。將肉毒素局部注射至唾液腺，可以減少唾液產(chǎn)生，并限制全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。PAL等［29］首次使用A 型肉毒素發(fā)現(xiàn)唾液減少顯著，患者主觀癥狀改善66%。表明B型肉毒素在治療流涎方面具有類(lèi)似的療效，并成為FDA 批準(zhǔn)肉毒素治療流涎的療法。目前有3 種A 型肉毒素：Incobotulinumtoxin A（西馬，德國(guó)）、OnabotulinumtoxinA（保妥適，美國(guó)）、AbobotulinumtoxinA（吉適，法國(guó)）和一種B型肉毒素：RimabotulinumtoxinB（Myobloc，美國(guó)），每種類(lèi)型有不同作用方式和不同的適應(yīng)證，且藥物的復(fù)雜度、純度、效力、劑量和免疫原性都不同。

西馬是唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療流涎的A型肉毒素，也被批準(zhǔn)用于治療頸部肌張力障礙、上肢痙攣和眼瞼痙攣，是唯一在室溫下以?xún)龈尚问椒€(wěn)定存在4 a 的肉毒桿菌產(chǎn)品，不含任何復(fù)合物蛋白，只由活性神經(jīng)毒素組成。動(dòng)物研究證實(shí)西馬不會(huì)導(dǎo)致血清中和抗體的產(chǎn)生，可能與其不含無(wú)毒副蛋白（nontoxic accessory protein，NAPs）有關(guān)。在一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照多中心Ⅲ期試驗(yàn)中，觀察安慰劑組、75 U毒素組100 U毒素組的PD、非典型PD、咳嗽變異性哮喘（Cough Variant Asthma，CVA）或創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic brain injury ，TBI）患者流涎情況，主要終點(diǎn)是4周時(shí)無(wú)刺激唾液流速的變化，發(fā)現(xiàn)100 U組流涎改善最明顯，且療效持續(xù)16周以上［30］。Myobloc 也被用于批準(zhǔn)治療長(zhǎng)期流涎和頸部肌張力障礙，能有效控制流涎，對(duì)膽堿能自主神經(jīng)元包括節(jié)后毒蕈堿受體，如M3的親和力較強(qiáng)。此外，在接受Myobloc 治療的頸部肌張力障礙患者，口干的發(fā)生率相對(duì)較高。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［31］發(fā)現(xiàn)，注射Myobloc（2 500 U和3 500 U）的PD、ALS和CVA患者與對(duì)照組相比流涎明顯減少。3 500 U 組在注射后1 周內(nèi)即可看到治療效果，并持續(xù)11～15 周，主要不良反應(yīng)包括口干、吞咽困難和齲齒。研究表明Myobloc能有效減少唾液分泌，安全且耐受性好。保妥適適用于慢性偏頭痛、上肢痙攣、頸部肌張力障礙、嚴(yán)重腋窩多汗、眼瞼痙攣、斜視、皺眉紋、外眥線(xiàn)和膀胱過(guò)度活動(dòng)。保妥適可引起一定程度的抗體誘導(dǎo)治療失敗，在頸部肌張力障礙患者治療失敗達(dá)17%。流涎癥狀改善顯著，不良反應(yīng)很小，但目前還缺乏大樣本臨床研究以評(píng)估保適妥療效的證據(jù)。吉適適用于頸部肌張力障礙、去皺紋、成人上肢痙攣和兒童肢體痙攣，療效與Myobloc 相當(dāng)，其安全性和耐受性好，是有效治療流涎的藥物，但需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

4.3 非藥物治療目前有多種非藥理學(xué)方法治療流涎，但很少用于PD患者。嚼口香糖可能會(huì)提供短暫的改善。作為一種運(yùn)動(dòng)或觸覺(jué)提示，讓患者更頻繁地吞咽，但并不適用于所有患者。一項(xiàng)對(duì)PD患者的矯正治療報(bào)道，讓患者有意識(shí)地定期做吞咽動(dòng)作，1～3 個(gè)月時(shí)流涎癥狀有所改善［32］。某些其他干預(yù)治療包括口腔運(yùn)動(dòng)療法和口腔面部調(diào)節(jié)療法對(duì)控制流涎也有某些效果，但更適用于口腔技能差或口周肌張力低的神經(jīng)損傷兒童。由于口干是頭頸部癌癥放射公認(rèn)的不良反應(yīng)，因此認(rèn)為放射治療是治療PD患者流涎的一種可能方法，據(jù)報(bào)道有效率達(dá)64%，但對(duì)PD患者的個(gè)體反應(yīng)還不清楚［33］。由于放療有誘發(fā)腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)，隨后的報(bào)道僅限于ALS人群［34］。此外，流涎的外科治療包括神經(jīng)切除術(shù)、涎腺切除、涎管結(jié)扎和涎管移位。鼓索神經(jīng)切斷能減少唾液分泌速度，但有味覺(jué)和聽(tīng)力的風(fēng)險(xiǎn)。導(dǎo)管結(jié)扎、導(dǎo)管移位和腺體切除術(shù)可以單獨(dú)或聯(lián)合進(jìn)行，但主要用于神經(jīng)受損的兒童及其他方法治療無(wú)效的嚴(yán)重流涎患者，其比藥物或肉毒素更具侵襲性，潛在的并發(fā)癥，如口干、齲齒和吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高。

5 結(jié)論

流涎是PD的常見(jiàn)癥狀，80%的PD患者受流涎的影響。但對(duì)這一問(wèn)題研究的數(shù)量和范圍有限，患者既痛苦又具有挑戰(zhàn)性，常導(dǎo)致社會(huì)孤立、尷尬、抑郁、皮膚感染和吸入性肺炎等。醫(yī)生、患者和家庭對(duì)流涎認(rèn)識(shí)不足、對(duì)待不足，雖然目前認(rèn)識(shí)到PD 患者的流涎可能是由于吞咽頻率過(guò)少而不是唾液分泌過(guò)多，但對(duì)吞咽困難和異常姿勢(shì)的相對(duì)作用缺乏了解。缺乏公認(rèn)的方法評(píng)估和定量PD 患者的流涎也阻礙了流涎的臨床研究，已開(kāi)發(fā)的許多量表尚未在PD人群進(jìn)行評(píng)估。

關(guān)于口服藥物和外科治療的對(duì)照試驗(yàn)較少，肉毒素在PD流涎治療中的作用更為明確，但許多問(wèn)題仍未解決，包括肉毒素的最佳劑量或血清型、腺體部位和注射技術(shù)（超聲引導(dǎo)與盲法）。目前，尚未確定每種治療方法的長(zhǎng)期安全性和不良反應(yīng)。