甲狀腺功能亢進合并顱內靜脈竇血栓的研究進展

何一帆 郭荷娜 楊 謙 陳瑞利

1）西安醫(yī)學院，陜西 西安710021 2）陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068

RIBES在1825年對CVT進行了初次報道。它是一類腦血管疾病，常發(fā)生在硬腦膜靜脈竇或一個或多個大腦靜脈［1］，占所有腦血管病的0.5%～1%［2］。CVT 在各年齡段均可發(fā)作，主要集中在20～30 歲，男女比例為1∶1.5～5。與顱內動脈栓塞性疾病不同的是，大部分無常見的腦血管病易患因素，如高血壓、糖尿病、心臟病等，發(fā)病年齡也以青年為主［3］。大多數(shù)的CVT和造成靜脈血栓危險因素類似［4］。其中＞85%的CVT 患者至少報告了一個危險因素，其中口服避孕藥的使用、產褥期及血栓前狀態(tài)的發(fā)生率最高。蛋白C、S、抗凝血酶Ⅲ缺乏及凝血因子VLeiden基因突變是不太常見的危險因素［5-6］。

甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism）指甲狀腺腺體不適當?shù)爻掷m(xù)合成和分泌過多甲狀腺激素而引起的內分泌疾病，簡稱甲亢［7］，其中Graves病最常見，其患病率女性高于男性，發(fā)病高峰多在30～60 歲，但其他年齡段也可發(fā)生［8-9］。甲亢合并CVT 早在1927年就被DOYLE［10］描述。CVT與導致高凝狀態(tài)的各種情況有關，既往研究表明甲亢可能會導致凝血水平升高，而且甲亢合并CVT 在臨床上經常被漏診或誤診，因此，對有神經系統(tǒng)癥狀的甲亢患者應考慮CVT的鑒別診斷，防止已經形成的血栓進一步惡化。

1 甲狀腺功能亢進繼發(fā)CVT機制

1.1 甲狀腺激素對血漿蛋白質中凝血因子的影響甲狀腺激素可調節(jié)肝臟和內皮細胞與凝血相關基因的轉錄，使機體凝血機制紊亂［11］。研究證實，高水平甲狀腺激素的機體中有多種凝血因子、血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）等的水平升高［12-20］（表1），高水平的甲狀腺激素會增加血液中凝血因子并抑制纖溶。甲亢對凝血和纖溶活性的協(xié)同作用提升了靜脈血栓形成的風險，且BENSALAH等［21］報道，在26例CVT和伴發(fā)甲狀腺毒癥的患者中，10例觀察到因子Ⅷ水平升高。凝血因子Ⅲ增高可能與CVT的形成有緊密的聯(lián)系。

表1 甲狀腺功能亢進患者凝血因子升高Table 1 Elevated coagulation factors in patients with hyperthyroidism

1.2 甲狀腺激素與血小板功能甲狀腺激素的作用是在整合素αvβ3非基因組上啟動的，整合素αvβ3是一種由血小板表達的結構蛋白，含有甲狀腺激素受體，即循環(huán)中高水平的T4可能支持病理性的血小板聚集，并導致臨床上甲狀腺功能亢進癥引起的凝血風險增加［22-23］。此外，趨化因子，如CX3CL1 在基因轉錄水平上的產生由αvβ3通過甲狀腺激素類似物［24］調節(jié)，可能在病理性凝血環(huán)境中誘導血小板聚集和黏附。因此，高水平的甲狀腺激素者可能導致機體處于凝血功能異常。

1.3 甲狀腺激素對促凝血細胞因子的影響對內皮細胞的實驗表明，白細胞介素（IL）-1 的刺激可觸發(fā)血栓前因子、超大VWF多聚體和組織因子的產生，以及炎性細胞因子、IL-6 和IL-8 和黏附分子的產生［25］。白細胞介素-1基因的表達又受到甲狀素類似物的調節(jié)，如四碘甲乙酸（Tranc）和改良四碘甲乙酸（Nanotetrac）［26-27］。與凝血和內皮功能障礙相關的細胞因子水平有利于凝血能力，在亞臨床甲亢和顯性甲亢中均有發(fā)生［28］。

1.4 其他因素血-腦屏障不會阻礙甲狀腺激素進入大腦，這涉及T4與脈絡叢中的轉甲狀腺激素蛋白（transthyretin，TTR）結合，使腦脊液和大腦吸收激素。這種攝取對大腦發(fā)育特別重要，但也有負面影響，因甲狀腺激素具有促凝血作用［29］，況且大多數(shù)甲狀腺疾病是由免疫介導的，其自身免疫性疾病與發(fā)生靜脈血栓栓塞的風險增加有關［30］，這可能也是甲亢并發(fā)CVT的不可忽略的因素。

1.5 解剖特點顱內靜脈竇的硬腦膜管道的彈性弱，血流緩慢，且多為橫隔小梁結構，處于高凝水平的血漿在顱內靜脈竇易產生血栓。大腦表面上側靜脈分支的由后往前迂回流入上矢狀竇，與竇內血液流動走向恰恰相反，低流速的血液易形成渦旋，腦靜脈竇內凸凹不平也易形成血栓［31］。因此，甲亢及自身免疫所導致的高凝、顱內靜脈竇的解剖特征可能是導致甲亢繼發(fā)CVT的發(fā)病機制。

2 甲狀腺功能亢進繼發(fā)CVT的診斷

2.1 臨床表現(xiàn)甲亢合并CVT 大多數(shù)發(fā)生在以女性為主的患者［32］。甲亢最常見的癥狀包括多汗、易饑、消瘦、心悸等，CVT 最常見的癥狀是孤立性顱內高壓綜合征、局灶性綜合征和腦病［33］。（1）顱內高壓綜合征：在DUMAN 等［34］的研究中，最常見的臨床癥狀和體征是頭痛。此外，此類患者還多有明顯的視力障礙、視乳頭水腫和搏動性耳鳴［35］。（2）局灶性綜合征：CVT 依血栓累及部位、范圍和起病急緩不同，肢體活動障礙是CVT 患者最常見的局灶性神經體征，且感覺神經缺陷較少被觀察到［36］。另外，約25%的CVT患者早期可有癲癇出現(xiàn)，特別在女性、局灶性神經缺損、皮質靜脈（cortical veins，CV）和上矢狀竇（superior sagittal sinus，SSS）血栓形成以及出血性梗死中更為常見［37］。（3）腦病：主要表現(xiàn)為大腦多灶受累體征，意識及心理改變，尤其與腦實質及大腦深靜脈受累形成血栓有關［38］。

2.2 影像學檢查CT 診斷CVT 直接征象包括繩索征、三角征，間接征象為靜脈性或出血性腦梗死，增強時可見空三角征［39］。但確診為CVT 患者，也有部分患者CT檢查無明顯異常。因此，CT可作為早期評估手段對于疑似甲亢并發(fā)CVT的患者。MRI對顱內靜脈及靜脈竇血栓和繼發(fā)性各種腦實質損害的敏感度和特異度較CT高，但血栓的信號取決于形成及演變的時間［40］。高度懷疑CVT的患者，CT和MRI未見明顯異常時，可行顱腦磁共振靜脈血管成像（magnetic resonance venography，MRV）檢查，它能多角度觀察到顱內靜脈血管血液流速與相關靜脈形態(tài)，不受血栓形成時間影響，可填補MRI 的不足［41］。CVT 的診斷及其預后情況，MRI 結合MRV 是關鍵措施。此外，彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）能直接顯示大部分亞急性期CVT 患者中靜脈內的血栓，特異性高，敏感度低［42］。ADC圖上的高信號或混雜信號更有助于CVT的診斷［43］。磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）對靜脈內的鐵代謝產物極為敏感，對部分靜脈竇內的血栓能夠很好地診斷［44］。另外，T1加權三維可變翻轉角快速自旋回波成像（three dimensional T1 weighted sampling perfection with application optimized contrast using different angle evolutions）［45］也可以協(xié)助確診CVT。曾經數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）是CVT確診最權威的措施，現(xiàn)由于DSA的有創(chuàng)性很少依賴其診斷，一般常規(guī)檢查不能確診或行血管內治療時，可行該檢查［46］。

2.3 腰椎穿刺檢查腰穿時大部分腦脊液的壓力可有不同程度的波動，但壓力正常時也要考慮CVT 的可能性，同時CVT患者由于血-腦屏障的破壞使腦脊液蛋白及細胞數(shù)目可能會增高，可能會幫助了解病因及提供診療依據［47］。

2.4 實驗室檢查D-二聚體（D-dimer）在CVT 診斷的特異性和靈敏度高，但檢驗及抗凝治療時間會影響其結果準確性，不能忽略D-二聚體陰性的患者，尤其單純性頭痛或病史較長的患者［48］。甲狀腺激素會改變血液中凝血因子的水平并抑制纖溶。凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ以及纖溶酶原激活物抑制物-1 水平增加縮短了激活的部分凝血活酶時間，延長了血栓溶解時間。

甲亢合并CVT 的的臨床表現(xiàn)與其他常見疾病，包括原發(fā)性頭痛、顱內出血和動脈腦梗死重疊，使得醫(yī)生在鑒別診斷時很難考慮CVT。因此，影像表現(xiàn)可能在CVT 的快速診斷中至關重要。其中CT 可作為早期的的篩查手段，大部分的CVT 可被MRI 結合MRV 準確診斷，并能作為隨訪的最佳檢查方法。ADC 圖像中的高信號及混雜信號，亞急性期中DWI高信號、腦脊液壓力及D-二聚體升高都可作為診斷CVT 的重要參考線索，但各項指標未見明顯異常時也不能完全排除。當影像學檢查不能準確診斷或患者其他治療無效時可采用DSA。

3 甲狀腺功能亢進繼發(fā)CVT的治療

3.1 抗凝治療最新歐洲指南推薦在急性期所有CVT 患者應使用普通肝素或低分子肝素進行抗凝。低分子肝素更安全有效，除非患者有低分子肝素禁忌證，如腎功能不全或需接受外科手術［49］。急性期抗凝治療后，應持續(xù)抗凝用藥。華法林是常用藥物，并按照國外標準化比率（international normalized ratio，INR）調整用量，使INR 達2～3，抗凝治療的確切時間應根據個體特點以及潛在的出血風險決定，有先天缺乏抗凝物質而誘導血栓形成的CVT，可考慮長期抗凝治療［50］。新型抗凝口服藥包括直接凝血酶抑制劑：達比加群（dabigatran）和Ⅹa 因子抑制劑：利伐沙班（rivaroxaban），一些研究表明直接凝血酶抑制劑達比加群的療效和安全性與華法林類似，但比華法林使用方便［4］。當甲狀腺功能亢進癥患者有不典型的影像學檢查和神經學表現(xiàn)時，為防止CVT 的進展，迅速診治及抗凝相對關鍵，抗凝藥物使用尚無準確的時間，需慎重考慮凝血及出血之間的聯(lián)系。

3.2 血管內治療血管內治療在急性期CVT 的一直存在爭論。美國指南建議：血管內治療可嘗試用于昏迷或抗凝后病情加重且無明顯占位效應的實質病變的患者［47，51］。由于現(xiàn)有證據的質量很低，歐洲指南提出可對預后良好的急性CVT患者不考慮血管內治療［49］。目前在內科治療無效或重癥的病例中，溶栓治療可能是一種選擇，然而全身及局部溶栓治療的安全性及有效性有待進一步證實，且理想的溶栓藥物種類、劑量和給藥方式仍在討論中［50］。對存在顱內出血或療效差的急性或亞急性CVT 患者，在有條件的醫(yī)院可考慮導管機械取栓或球囊擴張成型術治療［3］。

3.3 對癥治療對顱內壓增高或腦積水患者，可考慮靜滴脫水劑或口服碳酸酐酶抑制劑藥物減輕高顱壓的影響。伴腦室擴大的患者，可考慮行腦脊液分流術［47］。只對癲癇持續(xù)發(fā)作后的CVT患者給予抗癲癇治療，以防治癲癇再次發(fā)作［52］。對無癇性發(fā)作的患者，不建議預防性使用抗癲癇治療［3］。臨床表現(xiàn)為Graves的患者應采用以下任何一種治療：放射碘療法（radioactive iodine，RAI）、抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs，ATDs）或手術切除甲狀腺，一般首選ATDs 療法，口服甲巰咪唑，除外在妊娠前3 個月首選丙硫氧嘧啶、對甲巰咪唑有不良反應以及否決RAI 或手術治療的患者［53］?？偟膩碚f，甲亢合并CVT 的患者除抗凝治療外，識別和治療血栓形成的根本原因也是必要的。由于因子Ⅷ活性通常在抗甲狀腺治療幾周后恢復正常，糾正甲亢狀態(tài)是甲亢合并CVT 治療策略的重要組成部分。

CVT 是甲亢的嚴重并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)不突出，預后主要在于早期診斷及治療。因此，甲狀腺功能亢進患者無論何時出現(xiàn)頭痛、抽搐等不明原因局灶神經功能缺損體征時，臨床上要迅速排除CVT 的可能性，癥狀發(fā)作急性期及時行頭顱CT及凝血等相關指標檢查，等病情平穩(wěn)后可進行MRI結合MRV明確診斷，給予抗凝及糾正甲亢等對癥治療。此外，ADC 圖像中的高信號及混雜信號、亞急性期中DWI高信號也可為診斷提供線索，并逐漸完善腰椎穿刺術，進一步的確定臨床診斷，有效緩解癥狀及改善預后。