伊文思蘭改造多肽用于診療一體化的臨床轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

劉清杏，陳小元，朱朝暉

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診療技術(shù)創(chuàng)新北京市國(guó)際科技合作基地 2疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730 3新加坡國(guó)立大學(xué)楊潞齡醫(yī)學(xué)院/工程學(xué)院，新加坡 119077

近年來，肽受體放射性核素治療(peptide rece-ptor radionuclide therapy，PRRT)的臨床地位不斷提高，從腫瘤的末線治療逐漸提升至一二線，并已成為重要的腫瘤治療手段之一。但目前常用的放射性核素標(biāo)記的多肽由于分子量較小，在血液中的清除速度快，使得腫瘤對(duì)放射性藥物的吸收不充分，不能最大程度地發(fā)揮放射性藥物的療效。放射性核素標(biāo)記的多肽價(jià)格昂貴，若能提高其利用率，將對(duì)降低醫(yī)療成本、減輕疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義。

白蛋白是血漿中含量最豐富的循環(huán)蛋白，約占血清蛋白的55%～60%[1],其是由585個(gè)氨基酸和17個(gè)二硫鍵組成的三級(jí)多肽，大小約為66.5 kDa。白蛋白在體內(nèi)的生物半衰期約為19 d，是多種物質(zhì)(脂質(zhì)、激素、金屬離子和親脂性藥物)的載體[1]。作為藥物載體，白蛋白長(zhǎng)循環(huán)半衰期的特性可增加腫瘤內(nèi)藥物的聚集，提高PRRT療效。目前，一般通過添加與白蛋白可逆性結(jié)合的分子以延長(zhǎng)PRRT藥物在體內(nèi)的半衰期，提高腫瘤內(nèi)放射性藥物的攝取。較為經(jīng)典的白蛋白可逆性結(jié)合分子包括伊文思蘭(Evans blue)衍生物和4-(對(duì)碘苯基)丁酸。生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)和前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)是較有代表性的多肽受體。本文就伊文思蘭改造的SSTR和PSMA兩類多肽用于診療一體化的臨床轉(zhuǎn)化研究進(jìn)行概述。

1 伊文思蘭

伊文思蘭是一種偶氮染料，分子式見圖1，與血漿白蛋白具有較高的親和力(Kd=2.5 μmol/L)[2- 3]。動(dòng)力學(xué)和平衡實(shí)驗(yàn)研究表明，白蛋白上約有14個(gè)可供伊文思蘭結(jié)合的位點(diǎn)[4]。伊文思蘭與白蛋白結(jié)合后，其復(fù)合物在血液滯留的時(shí)間將大幅延長(zhǎng)。

圖 1 伊文思蘭分子式

血漿白蛋白在炎癥、創(chuàng)傷等疾病狀態(tài)下會(huì)發(fā)生蛋白滲漏，根據(jù)這一病理生理學(xué)改變，陳小元教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種新的分子結(jié)構(gòu)NOTA-伊文思蘭(NOTA-Evans blue，NEB)，用于標(biāo)記內(nèi)源性白蛋白。NEB可與正電子發(fā)射放射性核素68Ga/18F/64Cu進(jìn)行標(biāo)記(68Ga-NEB/18F-AlF-NEB/64Cu-NEB)，從而進(jìn)行正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)[5- 6]。目前該應(yīng)用主要集中于淋巴疾病、血管通透性相關(guān)疾病以及乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[6- 13]。

2 伊文思蘭改造的多肽研究

2.1 伊文思蘭改造的SSTR

SSTR是細(xì)胞膜上調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素分泌的一種G蛋白偶聯(lián)受體，包含5個(gè)亞型。80%～90%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)細(xì)胞表面可高度表達(dá)SSTR2、SSTR3和SSTR5等亞型[14]。SSTR為NEN的分子影像診斷及核素治療提供了重要靶點(diǎn)。天然的生長(zhǎng)抑素肽激素與SSTR具有高親和力，但其生物半衰期短(約為2 min)，因此并不適合用于顯像或治療。人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物既保持了對(duì)SSTR的高親和力，同時(shí)在天然的生長(zhǎng)抑素結(jié)構(gòu)中加入了D型氨基酸延長(zhǎng)其生物半衰期，使得放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物用于NEN的診斷或治療成為可能。

SSTR介導(dǎo)的PET顯像在NEN的診斷、分期、再分期、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、指導(dǎo)治療以及預(yù)后判斷等方面具有重要價(jià)值[15]。177Lu-DOTATATE是最常用于治療SSTR陽性NEN的放射性藥物，已先后于2017年和2018年在歐洲和美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療SSTR陽性的胃腸胰NEN。2017年公布的NETTER- 1 Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，177Lu-DOTATATE治療晚期、進(jìn)展性SSTR陽性的中腸NEN患者的無進(jìn)展生存率(65.2%比10.8%)和疾病應(yīng)答率[完全緩解率(complete remission rate，CRR)+部分緩解率(partial remission rate，PRR): 18%比3%]均顯著優(yōu)于長(zhǎng)效奧曲肽[16]。雖然177Lu-DOTATATE已取得令人鼓舞的臨床效果，但療效仍有改進(jìn)提升的空間。

陳小元教授團(tuán)隊(duì)將伊文思蘭加入DOTATATE中，合成了DOTA-EB-TATE[17]。放射性核素標(biāo)記DOTA-EB-TATE后可與血漿白蛋白可逆性結(jié)合，減緩藥物被腎臟清除的速度，延長(zhǎng)在體內(nèi)的滯留時(shí)間。一項(xiàng)臨床前研究表明[18]，SSTR陽性的A427- 7人非小細(xì)胞肺癌異種移植荷瘤鼠對(duì)177Lu-DOTA-EB-TATE的腫瘤攝取顯著高于177Lu-DOTATATE，治療效果也更優(yōu)。腫瘤在給藥后24 h對(duì)177Lu-DOTA-EB-TATE的攝取達(dá)到最高值[(78.8±4.1)% ID/g]，隨后輕微下降，直至 48 h攝取值仍高達(dá)(64.5±7.39)% ID/g；但腫瘤對(duì)177Lu-DOTATATE的攝取則在4 h即達(dá)峰值，且峰值僅為(9.25±0.81)% ID/g，給藥后24 h已降至(3.02±0.20)% ID/g；177Lu-DOTA-EB-TATE(18.5 MBq，單次給藥)組5只小鼠中有4只獲得了腫瘤完全緩解，而在同等劑量的177Lu-DOTATATE組，腫瘤仍繼續(xù)生長(zhǎng)，體積逐漸增大。在一項(xiàng)用90Y標(biāo)記的臨床前實(shí)驗(yàn)中[17]，90Y-DOTA-EB-TATE(3.7 MBq 或7.4 MBq，單次給藥)可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，與90Y-DOTATATE相比，荷瘤鼠的存活率提高1倍以上。

臨床前研究的結(jié)果增強(qiáng)了177Lu-DOTA-EB-TATE向臨床轉(zhuǎn)化的信心。Zhang等[19]隨后在北京協(xié)和醫(yī)院開展了177Lu-DOTA-EB-TATE治療晚期NEN患者的安全性和劑量學(xué)研究。5例患者接受單次劑量為0.35～0.70 GBq(9.5～18.9 mCi)的177Lu-DOTA-EB-TATE，3例患者接受單次劑量為0.28～ 0.41 GBq(7.5～11.1 mCi)的177Lu-DOTATATE作為對(duì)照組，結(jié)果顯示，177Lu-DOTA-EB-TATE在血液中的滯留時(shí)間(T1/2α約為9.47 h，T1/2β約為236 h)顯著高于177Lu-DOTATATE。腫瘤內(nèi)攝取177Lu-DOTATATE在給藥后3 h達(dá)到峰值，平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value，SUV)約為8.37±5.63，隨后隨時(shí)間的推移快速降低。而腫瘤內(nèi)攝取177Lu-DOTA-EB-TATE在給藥后持續(xù)增高，直至給藥后120 h才到達(dá)頂峰(平均SUV約為22.46±12.95)，直至168 h仍保持較高水平(平均SUV為21.94±11.63)。因此，177Lu-DOTA-EB-TATE的腫瘤內(nèi)照射輻射吸收劑量明顯高于177Lu-DOTATATE，約為其7.9倍。177Lu-DOTA-EB-TATE在血液中的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)也不可避免地導(dǎo)致正常組織的內(nèi)照射輻射吸收劑量提高。177Lu-DOTA-EB-TATE的骨髓內(nèi)照射輻射吸收劑量和腎臟內(nèi)照射輻射吸收劑量分別為177Lu-DOTATATE的18.2倍和3.2倍。

在劑量學(xué)研究的基礎(chǔ)上，Wang等[20]在北京協(xié)和醫(yī)院初步開展了177Lu-DOTA-EB-TATE與177Lu-DOTA TATE治療NEN的安全性及療效的對(duì)比研究。4例NEN患者接受了單次、低劑量177Lu-DOTA-EB-TATE治療(治療組)，平均劑量約為(0.66±0.06)GBq[(17.8±1.7)mCi]；3例NEN患者則接受了單次、更高劑量177Lu-DOTATATE治療(對(duì)照組)，平均劑量約為(3.98±0.17) GBq[(107.6±4.6)mCi]。治療期間及治療后3個(gè)月均未觀察到明顯的血液毒性及肝腎毒性。治療后3個(gè)月參考EORTC(European Organization for Research on Treatment of Cancer)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估，研究組3例患者病情達(dá)到部分緩解，1例病情穩(wěn)定，對(duì)照組2例達(dá)到部分緩解，1例病情穩(wěn)定。因此，單次低劑量(約為177Lu-DOTATATE的1/6給藥劑量)177Lu-DOTA-EB-TATE與177Lu-DOTA TATE相比，療效并無顯著差異。

基于此鼓舞人心的結(jié)果，筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)177Lu-DOTA-EB-TATE進(jìn)行了多劑量遞增的臨床試驗(yàn)研究[21- 22]。其中一項(xiàng)研究共納入了32例晚期、病情進(jìn)展的NEN患者[22]，并隨機(jī)分為劑量遞增的3個(gè)組，接受3個(gè)療程的177Lu-DOTA-EB-TATE治療：A組(n=12),(1.17±0.09)GBq[(31.6±2.4)mCi]/療程；B組(n=6),(1.89±0.53)GBq[(51.1 ±14.3)mCi]/療程；C組(n=14), (3.97±0.84) GBq[(107.3±22.7)mCi]/療程。研究結(jié)果表明，177Lu-DOTA-EB-TATE治療具有較好的安全性，治療期間及治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)均未出現(xiàn)危及生命的、不可逆的4級(jí)不良反應(yīng)或3級(jí)以上腎毒性。A組未出現(xiàn)3級(jí)血液毒性；B組僅1例(16.6%)出現(xiàn)3級(jí)血液毒性，C組也僅3例(21.4%)出現(xiàn)3級(jí)血液毒性。骨髓是PRRT治療的劑量限制器官之一，劑量閾值約為2 Gy。根據(jù)這一劑量閾值和前期的劑量學(xué)數(shù)據(jù)[骨髓的輻射吸收劑量為(0.0582±0.0137)mSv/MBq]，177Lu-DOTA-EB-TATE可接受的最高劑量約為34.3 GBq(927 mCi)。Bergsma等[23]發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準(zhǔn)治療劑量(7.4 GBq/療程)的患者，4個(gè)周期后骨髓已達(dá)到劑量閾值。但目前仍有接受4個(gè)療程標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者在病情進(jìn)展后繼續(xù)接受一個(gè)或多個(gè)療程的標(biāo)準(zhǔn)劑量治療，且未見明顯增加的血液毒性。因此，我們認(rèn)為骨髓對(duì)177Lu治療的劑量閾值可能更高，超過2 Gy。177Lu-DOTATATE治療后出現(xiàn)3～4級(jí)血液毒性的概率一般為3.1%～12.5%[16,23- 30]。但Brieau等[31]發(fā)現(xiàn)，既往接受過多療程烷基化治療和磺胺替尼/依維莫司治療的患者，PRRT治療后發(fā)生3～4級(jí)血液毒性的概率明顯增高，約為30%。鑒于國(guó)內(nèi)開展PRRT的機(jī)構(gòu)少，此研究納入的患者多為接受過化療、酪氨酸激酶抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑后病情仍進(jìn)展的晚期NEN患者。在療效評(píng)估方面，參考EORTC標(biāo)準(zhǔn)，3組的疾病應(yīng)答率較為相似，依次為50.0%、50.0%和42.9%。但疾病控制率由高至低依次為B組(83.3%)、C組(71.5%)、A組(66.7%)。因此，177Lu-DOTA-EB-TATE的給藥劑量即使高達(dá)3.97 GBq/療程時(shí)仍具有較高的安全性，1.89 GBq/療程的177Lu-DOTA-EB-TATE似乎具有最佳的腫瘤反應(yīng)和最低的不良反應(yīng)。未來希望通過更嚴(yán)格的患者選擇和安全監(jiān)測(cè)，可使更高劑量的177Lu-DOTA-EB-TATE獲得更好的治療反應(yīng)和安全性。

2.2 伊文思蘭改造的PSMA

PSMA是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白,以單體或二聚體形式特異性表達(dá)于前列腺癌腺上皮和其他非前列腺惡性實(shí)體腫瘤的新生毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞[32]。正常的前列腺上皮細(xì)胞僅微量表達(dá)PSMA，但幾乎所有的前列腺癌細(xì)胞可見PSMA特異性高表達(dá)。目前，隨著社會(huì)老齡化的進(jìn)一步加重，前列腺癌的發(fā)病率日益增高。而隨著病情的進(jìn)展，激素依賴性前列腺癌大多會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧に胤且蕾囆曰蛉?shì)抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer，CRPC)。CRPC患者的治療手段有限、預(yù)后差、死亡率高。PSMA的表達(dá)程度與前列腺癌的Gleason分級(jí)及侵襲性呈正相關(guān)，且前列腺癌患者進(jìn)展為CRPC的過程中仍高度表達(dá)PSMA[33- 35]。前列腺癌的上述分子特點(diǎn)，使得PSMA成為前列腺癌精準(zhǔn)診療的理想靶點(diǎn)。

近年來，靶向PSMA的核素標(biāo)記分子主要包括單克隆抗體、適配體和小分子抑制劑3類。單克隆抗體的潛在免疫原性、大分子抗體使腫瘤組織滲透性差從而導(dǎo)致腫瘤靶本比低等原因限制了核素標(biāo)記的單克隆抗體的臨床應(yīng)用。適配體作為寡核苷酸或寡肽類物質(zhì)，對(duì)溫度、pH 較為敏感，使得核素標(biāo)記較為困難。小分子抑制劑是含有鋅離子結(jié)合位點(diǎn)的谷氨酸化合物，可與具有谷氨酸酶活性的PSMA胞外段的鋅離子催化位點(diǎn)特異性結(jié)合，克服了單克隆抗體及適配體的局限性，其具有穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)和較強(qiáng)的組織滲透性，能快速獲得較高的腫瘤靶本比。目前常用的PSMA小分子抑制劑，如PSMA- 11、PSMA- 617、PSMA-I&T，是脲基類分子抑制劑。

PSMA- 617和PSMA-I&T以DOTA作為螯合劑，既可鰲合68Ga進(jìn)行PET顯像，又可螯合177Lu、90Y 等治療核素用于核素靶向治療[36- 37]。177Lu-PSMA- 617是目前前列腺癌最常用的核素治療藥物，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局基于其Ⅲ期VISION研究的陽性結(jié)果，已授予177Lu-PSMA- 617突破性藥物資格，用于治療轉(zhuǎn)移性CRPC。VISION研究表明，與最佳標(biāo)準(zhǔn)治療(standards of care，SOC)相比，177Lu-PSMA- 617聯(lián)合SOC顯著延長(zhǎng)了中位總生存期(15.3個(gè)月比11.3個(gè)月)和放射學(xué)中位無進(jìn)展生存期(8.7個(gè)月比3.4個(gè)月)[38]。盡管轉(zhuǎn)移性CRPC患者對(duì)177Lu-PSMA- 617的治療反應(yīng)好，但仍有部分前列腺癌患者治療效果不佳。

陳小元教授團(tuán)隊(duì)在PSMA小分子抑制劑DOTA-MCG中加入了伊文思蘭結(jié)構(gòu)，以偶聯(lián)產(chǎn)生DOTA-EB-MCG[39]。臨床前研究利用PSMA+PC3-PIP荷瘤鼠模型對(duì)DOTA-EB-MCG開展了生物分布及療效研究。該模型在注射86Y-DOTA-EB-MCG后24 h的腫瘤攝取到達(dá)頂峰[(40.4±4.79)% ID/g]，注射后48 h腫瘤攝取值仍高達(dá)(35.7±4.27) % ID/g；而不含EB結(jié)構(gòu)的86Y-DOTA-MCG在注射后1 h即已達(dá)峰值，峰值僅為(17.1±3.66) % ID/g。90Y-DOTA-EB-MCG和90Y-DOTA-MCG的療效對(duì)比研究提示，無論是同等劑量還是較低劑量的90Y-DOTA-EB-MCG(3.7 MBq/7.4 MBq，單次給藥)均比90Y-DOTA-MCG(7.4 MBq，單次給藥)更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，且荷瘤鼠存活率更高。與90Y-DOTA-MCG相比，90Y-DOTA-EB-MCG對(duì)腫瘤和腎臟的內(nèi)照射輻射吸收劑量分別高4.4倍和11倍。

陳小元教授團(tuán)隊(duì)隨后將EB加入至DOTA-PSMA- 617結(jié)構(gòu)中，形成DOTA-EB-PSMA- 617結(jié)構(gòu)，并可用86Y/90Y/177Lu等核素進(jìn)行標(biāo)記[40]。PSMA + PC3-PIP荷瘤鼠模型的PET圖像提示，86Y-EB-PSMA- 617從血液中的清除速度比86Y-PSMA- 617慢。86Y-EB-PSMA- 617在注射后48 h的腫瘤攝取值[(77.3±6.2)% ID/g]是86Y-PSMA- 617的4倍。在放射性核素治療方面，90Y/177Lu-EB-PSMA- 617的療效也顯著優(yōu)于90Y/177Lu-PSMA- 617。單次注射3.7 MBq的177Lu-EB-PSMA- 617或1.85 Mbq的90Y-EB-PSMA- 617即可消除PSMA+PC3-PIP荷瘤鼠的腫瘤，且效果持久。

在臨床前研究的基礎(chǔ)上，Zang等[41]在北京協(xié)和醫(yī)院9例轉(zhuǎn)移性CRPC患者中開展了177Lu-EB-PSMA- 617與177Lu-PSMA- 617的劑量學(xué)對(duì)比研究。4例接受了單劑量0.80～1.1 GBq(21.5～30 mCi)177Lu-EB-PSMA- 617治療，5例接受了單劑量1.30～1.42 GBq(35～38.4 mCi)177Lu-PSMA- 617治療，結(jié)果表明，177Lu-EB-PSMA- 617在轉(zhuǎn)移性CRPC病灶的靶向聚集和滯留時(shí)間均增加，其在腫瘤組織中的有效吸收劑量是177Lu-PSMA- 617的3.02倍，同時(shí)在腎臟及骨髓的有效吸收劑量也比177Lu-PSMA- 617高6倍[腎臟：(2.39±0.69)mSv/MBq比(0.39±0.06)mSv/MBq，P<0.01；骨髓：(0.0547±0.0062)mSv/MBq比(0.0084±0.0057) mSv/MBq，P<0.01]，但仍在可耐受范圍內(nèi)。接受177Lu-EB-PSMA- 617治療的4例患者給藥后均被評(píng)定為部分緩解(參考PERCIST 1.0)，而接受177Lu-PSMA- 617治療的5例患者療效不佳(4例病情穩(wěn)定，1例疾病進(jìn)展)。

Zang等[42]隨后又開展了遞增劑量的177Lu-EB-PSMA- 617在轉(zhuǎn)移性CRPC患者中的有效性及安全性研究，以尋找最合適的治療劑量。28例轉(zhuǎn)移性CRPC患者隨機(jī)分為3組，接受3個(gè)療程的177Lu-EB-PSMA- 617：A組(n=10)，(1.18±0.09) GBq[(31.79±2.44) mCi]/療程；B組(n=10)，(2.12±0.19) GBq[(57.39±5.29)mCi]/療程；C組(n=8)，(3.52±0.58)GBq[(95.12±15.56) mCi]/療程。由于疾病進(jìn)展或骨髓抑制，3組中分別僅有4、5、5例完成了3個(gè)療程的177Lu-EB-PSMA- 617治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前后肝腎功能并無明顯改變，但血液系統(tǒng)毒性較明顯，其中血小板值下降最明顯，隨著劑量的增加，B組和C組血小板降低程度顯著高于A組，C組出現(xiàn)3級(jí)及以上血小板減少的比例明顯高于其他兩組(A～C組依次為0、10.0%和37.5%)，但隨訪期間患者的血小板可逐漸恢復(fù)正常。血液毒性是前列腺癌PRRT治療最常見的不良反應(yīng)，特別是對(duì)全身彌漫骨轉(zhuǎn)移或治療前骨髓儲(chǔ)備功能較差的患者。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，23%的患者出現(xiàn)3級(jí)貧血，27%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)血小板減少[43]。療效方面，B組和C組的最終疾病控制率明顯高于A組(A～C組依次為10%、70%和75%,P=0.007)。綜合考慮治療的毒副作用及療效，60 mCi的177Lu-EB-PSMA- 617較30 mCi和100 mCi具有更好的治療效果，但仍應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，對(duì)于全身彌漫性骨轉(zhuǎn)移的患者，其PRRT治療更應(yīng)慎重。

3 小結(jié)與展望

近年來，伊文思蘭改造的多肽用于核素治療的研究取得了顯著進(jìn)展。伊文思蘭與白蛋白的可逆性結(jié)合，使得PRRT藥物在血液中的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，增加了腫瘤對(duì)放射性藥物的攝取，較小劑量即可達(dá)到同等治療效果，臨床應(yīng)用后有利于降低醫(yī)療成本，滿足更多患者的治療需求。

伊文思蘭改造的SSTR/PSMA已從臨床前研究轉(zhuǎn)化至臨床研究階段，且在NEN及前列腺癌中取得了肯定的治療效果。關(guān)于伊文思蘭改造的其他多肽用于核素治療的研究也在逐步開展，如伊文思蘭改造的葉酸受體、整合素受體、成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑、胰高血糖素肽- 1受體激動(dòng)劑等。伊文思蘭改造的多肽除用177Lu標(biāo)記外，還可用其他治療核素標(biāo)記，如225Ac。225Ac發(fā)射α粒子，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力強(qiáng)于177Lu發(fā)射的β射線，即使對(duì)177Lu治療無效/抵抗的患者也有望獲得較好的治療效果。隨著225Ac的生產(chǎn)量增加，以及具有225Ac使用資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)增加，225Ac標(biāo)記的放射性核素治療藥物的研究及應(yīng)用將給更多腫瘤患者帶來獲益和新的治療希望。

作者貢獻(xiàn)：劉清杏負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱及初稿撰寫；陳小元、朱朝暉負(fù)責(zé)選題設(shè)計(jì)，指導(dǎo)論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突