乳腺超聲在乳腺癌篩查中的研究進(jìn)展

汪穎姣，王立洪，李如茵，沈松杰，孫 強(qiáng)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 1乳腺外科 3基本外科，北京 100730 2寧波大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院， 浙江寧波 315211

2021年GLOBOCAN全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌每年新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大癌癥[1]。就我國(guó)而言，乳腺癌早已位居我國(guó)女性惡性腫瘤首位，死亡率非常高[2]。然而近年來(lái)，乳腺癌的病死率卻逐漸下降。實(shí)踐證明，早期篩查并采取有效干預(yù)措施，有助于提高患者的生存率[3]。乳腺自檢與醫(yī)生查體在乳腺癌篩查領(lǐng)域發(fā)揮一定的作用，但由于其存在主觀性強(qiáng)、漏診率高等缺點(diǎn)，目前認(rèn)為僅通過(guò)查體并不能提高早期乳腺癌的檢出率，亦不能降低其病死率[4]。目前歐美國(guó)家指南推薦乳腺X線作為主要影像學(xué)篩查手段[5- 6]，但近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)乳腺超聲作為X線的補(bǔ)充篩查方式可提高乳腺癌的檢出率，甚至可替代X線作為乳腺癌篩查的主要手段。本文將對(duì)超聲在乳腺癌篩查中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供借鑒和參考。

1 乳腺超聲作為X線檢查的補(bǔ)充手段在乳腺癌篩查中的價(jià)值

歐美國(guó)家普遍以乳腺X線作為乳腺癌的主要篩查方式，如美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society，ACS)強(qiáng)烈建議具有罹患乳腺癌平均風(fēng)險(xiǎn)的女性從45歲開(kāi)始定期進(jìn)行乳腺X線篩查[6]。乳腺X線可檢測(cè)乳腺腫物，尤其擅長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)乳腺的微鈣化，此為惡性腫瘤的特征之一[7]。研究表明，乳腺X線用于乳腺癌篩查可使乳腺癌的病死率降低約20%[8]。乳腺X線對(duì)女性乳腺癌篩查的總體靈敏度約為85%，然而對(duì)于致密型腺體的女性其靈敏度卻降至47.8%～64.4%[9]。乳腺超聲檢查不受腺體密度的影響，可以調(diào)整角度從多個(gè)方向評(píng)估乳腺腫物的形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及邊緣層次，探查內(nèi)部血流情況，有助于區(qū)分良惡性病變及囊實(shí)性病變[7，10- 11]。目前，越來(lái)越多的研究表明，乳腺超聲可作為乳腺癌X線篩查的補(bǔ)充手段。

日本J-START研究為一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，將參與者按1∶1隨機(jī)分為兩組，一組接受乳腺X線+超聲補(bǔ)充篩查(試驗(yàn)組)，另一組僅接受乳腺X線篩查(對(duì)照組)，2年內(nèi)共開(kāi)展2輪篩查。結(jié)果顯示試驗(yàn)組2輪篩查的靈敏度均明顯高于對(duì)照組，且試驗(yàn)組的癌癥檢出率高于對(duì)照組(0.5%比0.32%)，以0期和Ⅰ期乳腺癌患者尤為顯著[12]。歐洲ASTOUND研究對(duì)3231名乳腺X線篩查結(jié)果為陰性的致密型乳腺女性進(jìn)行了乳腺超聲補(bǔ)充篩查，結(jié)果超聲額外發(fā)現(xiàn)了23例乳腺癌，與同作為補(bǔ)充篩查方式的斷層掃描(發(fā)現(xiàn)了13例乳腺癌)相比，超聲具有更高的腫瘤檢出率[13]。Berg等[14]開(kāi)展了一項(xiàng)為期3年的乳腺癌篩查研究，為2662名具有乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)且為致密型乳腺的女性進(jìn)行每年1次的乳腺X線+超聲補(bǔ)充篩查，研究數(shù)據(jù)表明乳腺超聲補(bǔ)充篩查平均每年增加約4.3例乳腺癌確診患者(每1000名受試者)，乳腺X線聯(lián)合超聲篩查的靈敏度為76%，特異度為84%；而單獨(dú)乳腺X線篩查的靈敏度僅為52%，特異度為84%。Won等[15]對(duì)比了乳腺X線+超聲補(bǔ)充篩查與單獨(dú)乳腺X線篩查的效果，結(jié)果顯示雖然兩組患者的總生存率無(wú)顯著差異(P= 0.058)，但X線篩查+超聲補(bǔ)充篩查組較單獨(dú)X線篩查組顯示出更高的無(wú)病生存率(P=0.016)。上述研究表明，在乳腺X線篩查的基礎(chǔ)上聯(lián)合超聲篩查，可提高篩查效益，尤其對(duì)于致密型乳腺作用更明顯。

亞洲女性的乳腺普遍為致密型，體積較小，因此乳腺X線對(duì)于亞洲女性乳腺癌篩查的靈敏度及特異度均較低[8，16- 17]。乳腺超聲在一定程度上彌補(bǔ)了X線的不足，可作為補(bǔ)充手段提高乳腺癌篩查的靈敏度和檢出率，發(fā)現(xiàn)更多早期乳腺癌患者，具有重要的篩查意義。

2 乳腺超聲單獨(dú)用于乳腺癌篩查的研究進(jìn)展

乳腺超聲是一種具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、低費(fèi)用、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)的檢查技術(shù)，尤其適用于妊娠期女性及年輕女性的乳腺癌篩查[11，18]。

Omidiji等[10]的研究結(jié)果顯示，乳腺超聲對(duì)于致密型乳腺具有高敏感性，適合作為一線篩查選擇。Shen等[19]曾進(jìn)行一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)比乳腺超聲與乳腺X線在乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)中國(guó)女性中的篩查效果，結(jié)果顯示乳腺超聲篩查的靈敏度(100 %比57.1%)和準(zhǔn)確度(99.9%比76.6%)均顯著優(yōu)于單獨(dú)乳腺X線篩查，而在特異度(100%比99.9%)和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(72.7%比70.0%)方面二者無(wú)顯著差異。ACRIN 6666研究為一項(xiàng)納入2809名參與者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，比較乳腺超聲與X線的乳腺癌檢出率，結(jié)果顯示二者的乳腺癌檢出率相當(dāng)，但超聲對(duì)浸潤(rùn)性乳腺癌的檢出率(91.4%)較X線(69.5%)更高[20]。乳腺X線篩查漏診的乳腺癌多為浸潤(rùn)性癌，而超聲漏診的乳腺癌大部分為鈣化的原位癌，原位癌的惡性程度遠(yuǎn)低于浸潤(rùn)性癌。

在我國(guó)乳腺癌篩查人群中，致密型乳腺女性比例較高，約為49.2%[21]，致密的乳腺組織可能掩蓋潛在的腫瘤，從而降低乳腺X線篩查的靈敏度[22- 23]。乳腺超聲作為單獨(dú)篩查手段意義更大?！吨袊?guó)女性乳腺癌篩查與早診早治指南(2021，北京)》指出，對(duì)于一般風(fēng)險(xiǎn)人群首推單獨(dú)使用超聲進(jìn)行乳腺癌篩查[2]。同時(shí)，超聲篩查的價(jià)格較乳腺X線更便宜。Shen等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺X線篩查每發(fā)現(xiàn)1例乳腺癌患者所需的費(fèi)用約為超聲的6倍。目前，我國(guó)尚無(wú)全國(guó)范圍的乳腺癌普查，多以機(jī)會(huì)性篩查為主，需女性主動(dòng)到醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行篩查，相較于X線，超聲檢查無(wú)輻射，更適合在國(guó)內(nèi)大范圍推廣用于乳腺癌篩查。

3 乳腺超聲新技術(shù)在乳腺癌篩查中的應(yīng)用

近年來(lái)，隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，最新研究技術(shù)為乳腺癌早期篩查提供了新的選擇。超聲彈性成像運(yùn)用腫物的彈性變化，超聲造影技術(shù)分析腫物的血流情況，均可提高篩查效益。自動(dòng)乳腺超聲成像系統(tǒng)實(shí)時(shí)分析、儲(chǔ)存檢查資料，亦可提高乳腺癌的檢出率。

3.1 超聲彈性成像

與僅對(duì)腫物進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)估的常規(guī)超聲相比，超聲彈性成像是基于惡性腫物的硬度大于良性腫物的原理[24]，通過(guò)測(cè)量乳腺腫物內(nèi)部及周圍組織的彈性系數(shù)是否一致，從而鑒別乳腺良惡性病變，特別對(duì)于乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)3級(jí)的腫物[25]。同時(shí)，超聲彈性成像在發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲檢查難以辨別的微小病灶方面亦具有顯著優(yōu)勢(shì)[26]。

剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)是一種超聲彈性成像技術(shù)，檢查者對(duì)組織施加壓力時(shí)組織表面可產(chǎn)生剪切變形及縱向傳播的波形，超聲檢查通過(guò)獲取這種剪切傳播波進(jìn)而獲取組織的彈性變形信息[25]。組織的硬度以剪切波在組織內(nèi)傳播的速度進(jìn)行量化[27]。Sim等[28]對(duì)52例浸潤(rùn)性小葉癌(invasive lobular carcinoma，ILC)和52例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)患者進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示SWE對(duì)于ILC和IDC檢測(cè)的靈敏度(94%和100%)較乳腺X線(79%和87%)更高。此外，4例(8%)ILC在常規(guī)影像學(xué)檢查中表現(xiàn)為良性，但在SWE上因硬度增加而表現(xiàn)為可疑惡性。

然而，超聲彈性成像也存在一定的局限性。Scaperrotta等[24]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師，單獨(dú)超聲檢查與超聲彈性成像的準(zhǔn)確性無(wú)顯著差異，因此建議經(jīng)驗(yàn)欠豐富的醫(yī)師對(duì)常規(guī)超聲檢出可疑腫物的患者，進(jìn)一步行超聲彈性成像檢查，以減少不必要的活檢。就原理而言，良性結(jié)節(jié)也可能因良性鈣化、纖維化及炎癥等因素導(dǎo)致硬度增加，而惡性腫物也會(huì)因腫瘤發(fā)生壞死樣變導(dǎo)致硬度下降[29]。因此，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)聯(lián)合超聲彈性成像和其他超聲技術(shù)共同篩查乳腺癌。

3.2 超聲造影

超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)是超聲研究領(lǐng)域的前沿技術(shù)之一。惡性腫瘤在形成早期，腫瘤周圍組織便開(kāi)始生成新生血管，以備充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)持續(xù)供應(yīng)其快速生長(zhǎng)[30- 31]。CEUS的原理是向靜脈注射氣體微泡造影劑以增強(qiáng)血管的后向散射[25]，進(jìn)而獲得可視化的腫瘤形態(tài)及血流分布情況增強(qiáng)對(duì)比圖像[11，26]，其原理與MRI相似。Li等[32]進(jìn)一步比較常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS與乳腺M(fèi)RI在BI-RADS 4a - 5類乳腺病變患者中的應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS在鑒別乳腺良惡性病變方面的受試者操作特征曲線下面積為0.936，而MRI為0.923，二者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS在鑒別乳腺良惡性病變方面表現(xiàn)出與MRI良好的一致性。

Janu等[33]發(fā)現(xiàn)CEUS有助于常規(guī)超聲下BI-RADS 3級(jí)和4級(jí)乳腺腫物的良惡性鑒別，可減少對(duì)良性病變的不必要活檢。研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)超聲聯(lián)合CEUS檢出乳腺癌的靈敏度為81.8%、特異度為78.6%，篩查效益與乳腺M(fèi)RI相當(dāng)。Pan等[34]分析了51例患者(共52處鈣化乳腺病變)的病歷資料，比較常規(guī)超聲、MRI及CEUS在鑒別乳腺病變方面的有效性，發(fā)現(xiàn)CEUS對(duì)鈣化乳腺病變的鑒別具有更大優(yōu)勢(shì)，其靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為95.0%、96.8%、96.1%，均較MRI(90%、78.1%及82.6%)顯著增高。因此，CEUS可在一定程度上彌補(bǔ)常規(guī)超聲鑒別良惡性病變的不足，提高乳腺癌的篩查效益。

3.3 自動(dòng)乳腺超聲成像系統(tǒng)

由于常規(guī)手持超聲對(duì)操作者的經(jīng)驗(yàn)依賴較大，檢查結(jié)果也與操作者的經(jīng)驗(yàn)水平密切相關(guān)，且不能存儲(chǔ)完整圖像，因此自動(dòng)乳腺超聲成像系統(tǒng)(automatic breast ultrasound system，ABUS)應(yīng)運(yùn)而生。

SomoInsight多中心研究對(duì)15 318名女性同時(shí)進(jìn)行乳腺X線和ABUS篩查，并進(jìn)行了1年隨訪[35]。結(jié)果顯示，在乳腺X線篩查的基礎(chǔ)上增加ABUS篩查，可使每1000名受檢者中增加1.9例乳腺癌確診患者；X線對(duì)浸潤(rùn)性乳腺癌的檢出率為62.2%，而采用ABUS額外檢出的乳腺癌患者中，93.3%為浸潤(rùn)性癌。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，乳腺X線聯(lián)合ABUS可使每1000名受檢者中檢出6.6例乳腺癌患者，召回人數(shù)為22.8(95% CI：16.2～30.0)；而單獨(dú)乳腺X線篩查僅可檢出4.2例乳腺癌患者，召回人數(shù)為13.8(95% CI：9.0～19.8)[36]。由此可見(jiàn)，ABUS作為乳腺X線的補(bǔ)充篩查手段可增加乳腺癌的檢出率，尤其是浸潤(rùn)性乳腺癌，但同時(shí)也增加了假陽(yáng)性率。

4 小結(jié)

早期篩查可降低乳腺癌患者的死亡率。乳腺X線作為乳腺癌的主要篩查方法，對(duì)于致密型乳腺的靈敏度和特異度較低，超聲可彌補(bǔ)其此方面的不足。中國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，且致密型乳腺比例較高，研究證實(shí)超聲的乳腺癌檢出率和性價(jià)比均優(yōu)于乳腺X線，且可單獨(dú)作為乳腺癌的篩查手段。新型超聲技術(shù)如SWE、CEUS、ABUS等可進(jìn)一步提高乳腺癌的篩查效益。目前，尚缺乏單獨(dú)超聲篩查降低乳腺癌患者死亡率的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。未來(lái)隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步及聯(lián)合應(yīng)用，乳腺癌篩查的準(zhǔn)確度將逐漸提高，乳腺癌患者的早診率和生存率也將得到進(jìn)一步改善。

作者貢獻(xiàn)：汪穎姣負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫文章；王立洪、李如茵負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)資料；沈松杰負(fù)責(zé)形成文章框架、修改文章；孫強(qiáng)負(fù)責(zé)審校文章。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突