前列腺特異性膜抗原PET/MRI在前列腺癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀與前景

李 慧，楊 志

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所核醫(yī)學(xué)科 國(guó)家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是歐美老年男性最常見的惡性腫瘤，并是其主要致死原因之一[1- 2]。2018年全球惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，PCa世標(biāo)發(fā)病率與死亡率分別為29.3/10萬和7.6/10萬[3]。我國(guó)PCa的世標(biāo)發(fā)病率和死亡率分別為6.47/10萬和2.65/10萬，與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比，處于相對(duì)較低水平[4]。但近年來，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，PCa診療水平提高以及人們生活方式的改變，我國(guó)PCa的發(fā)病率亦呈明顯上升趨勢(shì)[4- 6]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)PCa發(fā)病率平均每年上升約11.5%[6]。PCa已成為國(guó)民公共衛(wèi)生需要重點(diǎn)關(guān)注的疾病之一。鑒于PCa生物學(xué)行為(惰性、侵襲性、致死性)差異大，因此個(gè)體化診療至關(guān)重要[7]。其中，PCa的精準(zhǔn)影像學(xué)評(píng)估是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的基石，亦是目前本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。多參數(shù)MRI(multi-parameter MRI, mpMRI)對(duì)PCa的診斷具有重要價(jià)值，是目前診斷PCa最常用的影像學(xué)方法，但存在特異度較低等局限性[8]。隨著對(duì)前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)研究的深入，發(fā)現(xiàn)PSMA這一跨膜蛋白特異性表達(dá)于前列腺上皮細(xì)胞，并于PCa組織中高表達(dá)，這使得PSMA成為PCa良好的特異性分子影像靶點(diǎn)[9]。目前，PSMA PET/CT在PCa診斷、分期、復(fù)發(fā)病灶探查等方面的重要價(jià)值已被廣泛認(rèn)可[10- 12]，其已成為與mpMRI具有重要互補(bǔ)價(jià)值的檢查手段?；谇捌诹己玫呐R床試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已于2020年12月1日正式批準(zhǔn)68Ga-PSMA- 11用于PCa的臨床診斷。隨著PET/MRI技術(shù)的成熟以及臨床應(yīng)用的開展，PSMA PET與MRI兩種評(píng)估PCa的重要影像學(xué)方法的有機(jī)結(jié)合成為可能。2013年Afshar-Oromieh等[13]首次將PSMA PET/MRI應(yīng)用于PCa的臨床評(píng)估。PSMA PET/MRI同機(jī)采集可一站式獲得PSMA PET圖像及mpMRI圖像，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)、功能和分子影像在空間和時(shí)間上的最佳配準(zhǔn)，提供代謝和功能的綜合信息[14]，并在一次檢查中充分聯(lián)合PSMA PET分子影像與MRI高軟組織分辨率及多參數(shù)成像的優(yōu)勢(shì)，為PCa的影像學(xué)評(píng)估提供更多信息。

1 PSMA PET/MRI的優(yōu)勢(shì)

當(dāng)前，mpMRI憑借良好的軟組織分辨率及多參數(shù)成像的優(yōu)勢(shì)，已成為PCa患者局部分期的首選影像學(xué)方式[15]。mpMRI包括T2加權(quán)、彌散加權(quán)以及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI，基于上述序列已形成前列腺影像及報(bào)告數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging and reporting and data system，PI-RADS)，以便更加客觀地評(píng)估病灶。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示[16- 17]，mpMRI可提升臨床顯著癌的檢出率，減少不必要的活檢。對(duì)于原發(fā)性PCa，因研究人群或采集技術(shù)不一，mpMRI的診斷靈敏度和特異度差異較大，分別為22%～85%和50%～99%[7]。一項(xiàng)納入14項(xiàng)研究共1785例患者的Meta分析顯示，mpMRI診斷PCa的靈敏度和特異度分別為78%和79%[18]。mpMRI評(píng)估前列腺包膜外侵犯(extracap-sular extension, ECE)和精囊腺侵犯(seminal vesicle invasion, SVI)的靈敏度分別為39%和33%，特異度分別為56%和95%[19]。可見，盡管mpMRI診斷PCa已有長(zhǎng)足發(fā)展，但遠(yuǎn)非完美。因此，需要探索更多方法或靶點(diǎn)用于評(píng)估PCa。

研究顯示，超過90%的原發(fā)性PCa高表達(dá)PSMA[20]，PSMA PET/CT在原發(fā)性PCa診斷分期中的高靈敏度、高特異度已被證實(shí)。Eiber等[21]發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA- 11 PET/CT診斷PCa的靈敏度和特異度分別為64%和94%。另有研究報(bào)道病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)與其惡性程度呈正相關(guān)[22]。此外，Liu等[12]的研究顯示，68Ga-PSMA- 617 PET / CT的半定量分析指標(biāo)還可預(yù)測(cè)PCa的風(fēng)險(xiǎn)分層和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

PSMA PET/MRI可實(shí)現(xiàn)PSMA PET與mpMRI的優(yōu)勢(shì)整合，一站式獲得PSMA PET和mpMRI圖像，為PCa的評(píng)估提供更為全面的信息。

2 PSMA PET/MRI在原發(fā)性PCa評(píng)估中的應(yīng)用

2.1 局部分期

Eiber等[21]首次報(bào)道了68Ga-PSMA- 11 PET/MRI可進(jìn)一步提升對(duì)原發(fā)性PCa診斷的準(zhǔn)確性，該研究納入53例中高危PCa患者，發(fā)現(xiàn)PSMA PET/MRI的病灶檢出率明顯高于單獨(dú)PSMA PET或mpMRI(98% 比92% 比66%)，且診斷效能明顯升高[曲線下面積(area under the curve, AUC)：0.88比 0.83 比0.73]，這種提升原因在于PSMA PET較高的特異性以及PSMA PET與mpMRI二者聯(lián)用敏感性提高。Wang等[23]的Meta分析納入了6項(xiàng)研究(257例患者，1278個(gè)病灶)，結(jié)果顯示68Ga-PSMA PET/MRI診斷原發(fā)性PCa的靈敏度為83%，特異度為81%。此外，PSMA PET/MRI中PSMA PET的高特異性對(duì)于mpMRI中PI-RADS 3分這類模棱兩可的病變的診斷具有重要價(jià)值。Al-Bayati等[24]分析了22例PCa患者的41個(gè)病灶，發(fā)現(xiàn)mpMRI中模棱兩可的病灶的比率(36.6%,15/41)明顯高于PSMA PET(4/41)和PSMA PET/MRI(14.6%，6/41);對(duì)于mpMRI模棱兩可的病灶，PSMA PET的結(jié)果更多傾向于惡性，7個(gè)被PSMA PET評(píng)為惡性病變的PI-RADS 3分病灶，隨后病理學(xué)確認(rèn)均為惡性，可見PSMA PET/MRI能夠更好地診斷PI-RADS 3分這類具有挑戰(zhàn)性的病變[25]。我國(guó)學(xué)者Chen等[26]對(duì)54例患者的90個(gè)病灶進(jìn)行逐個(gè)分析，亦發(fā)現(xiàn)PSMA PET/MRI對(duì)PI-RADS 3分病灶重分類診斷為臨床顯著癌具有明顯作用(重分類改善指標(biāo)為66.7%,P<0.01)。

ECE和SVI會(huì)影響PCa臨床治療決策并與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因而亦是局部分期中需要重點(diǎn)評(píng)估的內(nèi)容。一項(xiàng)對(duì)40例患者的比較研究顯示，相較于mpMRI，68Ga-PSMA- 11 PET/MRI可顯著提高診斷ECE(47%比28%)和SVI(50%比35%)的靈敏度[27]。Grubmüller等[28]的研究顯示，68Ga-PSMA- 11 PET/MRI診斷ECE的準(zhǔn)確度為79%，診斷SVI的準(zhǔn)確度為94%。另一方面，PSMA PET/MRI中的mpMRI對(duì)于PSMA假陽性或PSMA陰性病灶的診斷具有重要補(bǔ)充價(jià)值。約10%的原發(fā)性PCa不表達(dá)PSMA[21，29]，因此無法通過PSMA PET檢出，這些病灶通常分化較差，可被mpMRI檢出。在Domachevsky等[30]的研究中，12個(gè)(7.6%)病灶未顯示出PSMA攝取，但在mpMRI上被評(píng)為PI-RADS≥4分。可見，PSMA PET/MRI可實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶進(jìn)行精準(zhǔn)分期，T分期的準(zhǔn)確度可達(dá)82.5%[28]。

2.2 淋巴結(jié)分期

淋巴結(jié)分期方面，當(dāng)淋巴結(jié)出現(xiàn)形態(tài)改變(如腫大)時(shí)可通過CT或MRI診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastases, LNM)，但CT和MRI診斷性能欠佳，靈敏度僅為13%～40%[31]。而PSMA PET則可根據(jù)示蹤劑濃聚進(jìn)而診斷小至2 mm的無明顯形態(tài)學(xué)改變的LNM[32]。Grubmüller等[28]分析了80例進(jìn)行前列腺癌根治術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，術(shù)前PSMA PET/MRI診斷11例(13.8%)患者存在LNM，隨后的病理報(bào)告顯示16例(20%)患者伴L(zhǎng)NM，PSMA PET/MRI診斷的陽性淋巴結(jié)的中位大小為8 mm，相較于傳統(tǒng)CT或MRI，PSMA PET/MRI的診斷靈敏度提高顯著(68.8%)，特異度為100%，陽性預(yù)測(cè)值(positive predictive value, PPV)為100%，陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value, NPV)為91.7%，診斷準(zhǔn)確度達(dá)93%。此外，充分聯(lián)合PSMA PET和mpMRI的定量指標(biāo)可顯著提高PSMA PET/MRI診斷LNM的準(zhǔn)確性，研究顯示，單獨(dú)采用SUVmax作為定量指標(biāo)診斷LNM的靈敏度和特異度分別為77.8%和76.5%，而單獨(dú)采用表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)診斷LNM的靈敏度和特異度分別為87.5%和76.5%，二者聯(lián)用可將診斷靈敏度和特異度分別提高至100%和82.4%[33]。

2.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移評(píng)估方面，鑒于PCa易伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移，因此對(duì)于中高危PCa患者，術(shù)前分期常推薦MRI/CT或骨掃描進(jìn)行骨病灶分期。一項(xiàng)針對(duì)126例患者的比較研究顯示，PSMA PET診斷骨轉(zhuǎn)移的靈敏度(98.7%～100%比86.7%～89.3%)和特異度(88.2%～100%比60.8%～96.1%)明顯高于骨掃描(P<0.001)[34]。另一項(xiàng)研究報(bào)道，PSMA PET檢出16%(68/420)的患者存在傳統(tǒng)影像手段未檢出的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶[35]。在PSMA PET/CT的基礎(chǔ)上，PSMA PET/MRI借助mpMRI多序列成像和良好的分辨率優(yōu)勢(shì)，可發(fā)現(xiàn)早期無骨質(zhì)密度改變的骨轉(zhuǎn)移病灶，尤其是當(dāng)骨轉(zhuǎn)移灶僅表現(xiàn)為輕中度PSMA攝取且無骨質(zhì)密度改變時(shí)，PSMA PET/MRI可明顯提高對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶診斷的準(zhǔn)確性[36]。

3 PSMA PET/MRI在PCa靶向穿刺引導(dǎo)中的應(yīng)用

盡管存在著較高的假陰性率，目前歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南仍推薦經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺作為診斷PCa的標(biāo)準(zhǔn)方案。如果超聲引導(dǎo)下穿刺陰性，建議行MRI引導(dǎo)下活檢，盡管其對(duì)PI-RADS 3～5分的病變特異度較低[37]。研究顯示，mpMRI引導(dǎo)靶向活檢的癌灶檢出率為11%～54%[38]。因此，亟需探索更為精準(zhǔn)的穿刺活檢方法，以減少不必要的活檢次數(shù)。一項(xiàng)前瞻性研究探索了68Ga-PSMA- 11 PET / MRI引導(dǎo)穿刺活檢的診斷性能，該研究共入組42例可疑PCa患者，以切片病理作為參考標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果在62%的患者中發(fā)現(xiàn)了臨床顯著性PCa，診斷靈敏度可達(dá)96%，特異度為81%，PPV為89%，NPV為93%，準(zhǔn)確度為90%，可見，PSMA PET/MRI是一種極具前景的引導(dǎo)活檢手段[37]。

4 PSMA PET/MRI在復(fù)發(fā)性PCa評(píng)估中的應(yīng)用

經(jīng)過有效的局部治療后仍有約1/3的局限性PCa患者會(huì)出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence, BCR)，表現(xiàn)為前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)升高(≥0.2 μg/L)。BCR患者的PSA升高可能是由于局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或二者兼有[7]。早期準(zhǔn)確識(shí)別BCR病灶并盡早給予恰當(dāng)?shù)闹委?，可延長(zhǎng)患者的生存期[39]。

眾所周知，常規(guī)影像學(xué)手段檢測(cè)BCR病灶的靈敏度非常差，尤其當(dāng)PSA<10 μg/L時(shí)[7]。PSMA PET/CT的出現(xiàn)為BCR患者的影像學(xué)評(píng)估帶來了一場(chǎng)突破性的革新。BCR最常見的是淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，包括腹盆部淋巴結(jié)(50%～55%)、膈上淋巴結(jié)(5.2%)，此外還存在骨轉(zhuǎn)移(35.9%)、局部復(fù)發(fā)(35.1%)和其他器官轉(zhuǎn)移(5.2%，如肺臟)[40]。正如一些研究所報(bào)道，PSMA PET對(duì)淋巴結(jié)的識(shí)別比CT或MRI敏感，甚至可以檢出短徑<5 mm的LNM[40- 41]。Fendler等[10]回顧了635例BCR患者，發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA- 11 PET/CT共檢出475例(75%)患者的BCR病灶，其中87例患者通過病理驗(yàn)證了PSMA PET的診斷，PPV為0.84；217例患者通過臨床綜合參考標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證了PSMA PET的診斷，PPV為0.92；且68Ga-PSMA- 11 PET/CT對(duì)BCR的檢出率隨PSA升高而顯著提高(PSA<0.5 μg/L：38%，0.5 μg/L≤PSA<1.0 μg/L：57%，1.0 μg/L≤PSA<2.0 μg/L：84%，2.0 μg/L≤PSA<5.0 μg/L：86%，PSA≥5.0 μg/L：97%，P<0.001)；與此同時(shí)，不同閱片者間可保持較高的可重復(fù)性。

相較于PSMA PET/CT，PSMA PET/MRI系統(tǒng)具有更高的靈敏性和前列腺床等區(qū)域更高的軟組織分辨率，對(duì)BCR病灶的探查也有所增益，且輻射劑量更低。這種增益一方面表現(xiàn)為在極低PSA水平下檢出率的增高[42- 44]，另一方面表現(xiàn)為對(duì)前列腺床局部復(fù)發(fā)灶的診斷效能的增加[44- 46]。Kranzbühler等[43]重點(diǎn)研究了66例PSA<0.5 μg/L(中位PSA為0.23 μg/L)的BCR患者，68Ga-PSMA- 11 PET/MRI檢出了36例(54.5%)患者的病灶，其中0.2 μg/L≤PSA<0.5 μg/L的檢出率為65%，PSA<0.2 μg/L的檢出率為38.5%，高于PSMA PET/CT的病灶檢出率[10]。Guberina等[46]分析了93例BCR患者，發(fā)現(xiàn)PSMA PET/MRI的靈敏度為98.8%，而PSMA PET/CT的靈敏度為93.2%，且PSMA PET/MRI對(duì)局部復(fù)發(fā)灶的診斷置信度更高(P=0.031)。Wang等[23]的Meta分析總結(jié)了7項(xiàng)研究(450例患者)，顯示PSMA PET/MRI可準(zhǔn)確檢測(cè)BCR，病灶檢出率為76%，對(duì)于不同PSA水平(0～0.2 μg/L、0.2～1.0 μg/L、1～2 μg/L、>2 μg/L)的檢出率依次為38%、67%、74%和95%。

5 PSMA PET/MRI在PCa治療中的應(yīng)用

5.1 對(duì)治療決策的影響

mpMRI通過對(duì)局部的精準(zhǔn)分期已體現(xiàn)出其在指導(dǎo)手術(shù)術(shù)式選擇以及積極監(jiān)測(cè)方面的潛力[47]。PSMA PET/MRI在MRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合了PSMA分子影像信息，可為局部和全身分期提供更為全面且精準(zhǔn)的信息，并可改變部分患者的臨床治療決策。Abufaraj等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，PSMA PET/CT(MRI)對(duì)BCR患者的LNM具有良好的診斷定位能力，且與病理結(jié)果之間的高度相關(guān)性為針對(duì)性手術(shù)干預(yù)提供了依據(jù)，可避免部分患者盲目進(jìn)行雙側(cè)擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃術(shù)。在Fendler等[10]的研究中，31例患者在僅接受PSMA PET引導(dǎo)的局部治療后即可使PSA下降50%或更多。Grubmüller等[28]采用PSMA PET/MRI對(duì)原發(fā)性PCa進(jìn)行術(shù)前分期的研究中，28.7%(35/122)的患者由于PSMA PET/MRI所提供的信息進(jìn)而改變了治療策略，其中14例(11.5%)患者由于遠(yuǎn)處LNM及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而接受了化療，8例(6.5%)患者由于局部T4分期而接受了雄激素剝奪治療聯(lián)合放療，19例(15.6%)患者由于很少的腫瘤負(fù)荷而接受了主動(dòng)監(jiān)測(cè)。

5.2 療效評(píng)估

通常情況下，PCa局部治療的療效通過MRI進(jìn)行評(píng)估[49- 50]，而系統(tǒng)性治療則通過CT(尤其是實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn))和全身骨掃描進(jìn)行評(píng)估[51- 52]。盡管這些方法已被廣泛使用，有著良好的可重復(fù)性，但仍存在一些局限性，例如，MRI的特異性低，CT對(duì)骨病變的靈敏性低等[49，53]。PSMA PET/CT(MRI)作為一種兼具高靈敏度與特異度的全身檢查手段，或?qū)⒃赑Ca的療效評(píng)價(jià)中起重要作用。Burger等[54]探索了68Ga- PSMA- 11 PET/MRI評(píng)價(jià)高能聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)治療局部PCa療效的價(jià)值，HIFU治療后常對(duì)患者進(jìn)行mpMRI和活檢隨訪療效，但mpMRI常呈假陰性；該研究發(fā)現(xiàn)10例模板活檢陽性而mpMRI陰性的患者，PSMA PET/MRI診斷mpMRI陰性復(fù)發(fā)病灶的靈敏度為55%，特異度為100%，PPV為100%，NPV為85%，提示PSMA PET/MRI可良好地定位HIFU治療后mpMRI陰性的復(fù)發(fā)病灶，或可用于評(píng)價(jià)HIFU的治療療效。

6 小結(jié)與展望

PSMA PET為PCa患者影像學(xué)評(píng)估帶來了突破性的革新。PSMA PET/MRI整合了PSMA PET兼具高靈敏性與特異性的核醫(yī)學(xué)分子影像以及MRI精細(xì)的解剖圖像、良好的軟組織分辨率及多參數(shù)成像的優(yōu)勢(shì)，已在原發(fā)性PCa的術(shù)前分期、靶向穿刺引導(dǎo)、BCR病灶檢出以及治療決策制訂等多個(gè)方面發(fā)揮出巨大的潛力，對(duì)患者的診療管理產(chǎn)生了顯著影響。隨著PET/MRI技術(shù)的進(jìn)步，可能觸發(fā)PSMA PET/MRI在PCa全程管理方面發(fā)揮更大的作用。

作者貢獻(xiàn)：李慧負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和論文撰寫；楊志負(fù)責(zé)修訂和審校論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突