晚期胰腺導(dǎo)管腺癌藥物治療進(jìn)展

程月鵑，管 梅，王 湘，白春梅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100730

由于缺少有效的篩查手段和早期診斷方法，僅15%～20%的胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)患者確診時(shí)可接受根治性手術(shù)治療，大多數(shù)為局部晚期及轉(zhuǎn)移性PDAC，藥物治療是其主要治療手段。由于PDAC藥物治療進(jìn)展緩慢，與乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤相比，其致死率仍較高。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2014年P(guān)DAC患者5年生存率為6%[1]，2020年約為10%[2]。2020年中國(guó)基于人群的癌癥登記(population-based cancer registries, PBCRs)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，所有惡性腫瘤患者年齡標(biāo)準(zhǔn)化5年相對(duì)生存率由2003—2005年的30.9%上升至2012—2015年的40.5%；但PDAC患者的生存率由11.7%降至7.2%[3- 4]。超過(guò)半數(shù)的PDAC患者確診時(shí)腫瘤已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其5年生存率僅為3%[5]。如何提高晚期PDAC患者生存率是臨床亟待解決的難題?；谡鎸?shí)世界數(shù)據(jù)的分析報(bào)告顯示，雖然晚期PDAC患者的預(yù)后仍不理想，但相比未治療者，治療者的中位總生存期(overall survival, OS)可延長(zhǎng)約2倍(8.1個(gè)月比2.8個(gè)月，P=0.0001)[6]。目前，PDAC的藥物治療主要包括化療、分子靶向藥物治療、免疫治療等。本文對(duì)近年來(lái)晚期PDAC藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 化療藥物

1.1 一線化療藥物

化療是晚期PDAC的主要治療手段。1997年吉西他濱于美國(guó)獲批用于晚期PDAC的一線治療[7]，此后于亞洲開(kāi)展的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究(GEST)發(fā)現(xiàn)，氟尿嘧啶類口服化療藥物S- 1單藥治療的療效不劣于吉西他濱單藥(中位OS：9.7個(gè)月比8.8個(gè)月)[8]。目前，吉西他濱、S- 1單藥化療方案主要用于體力狀態(tài)較差、不適合接受高強(qiáng)度用藥方案的晚期PDAC患者。體力狀態(tài)良好的轉(zhuǎn)移性PDAC患者首選聯(lián)合化療，包括FOLFIRINOX方案[奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸(leucovorin, LV)+5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)]或吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(gemcitabine and nab-paclitaxel, GnP)。Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究(Prodige 4/ACCORD 11)證實(shí)，F(xiàn)OLFIRINOX方案一線治療轉(zhuǎn)移性PDAC的療效顯著優(yōu)于吉西他濱單藥，中位OS(11.1個(gè)月比6.8個(gè)月，P<0.001)、客觀緩解率(objective response rate, ORR)(32%比11.3%,P<0.001)均明顯改善[9]。另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究(MPACT)則證實(shí)，轉(zhuǎn)移性PDAC患者應(yīng)用GnP方案治療的生存獲益優(yōu)于吉西他濱單藥(中位OS：8.5個(gè)月比6.7月，P<0.001；ORR：23%比7%,P<0.001)[10]。但需注意的是，雖然此兩種一線化療方案在ORR及生存期方面的療效優(yōu)于吉西他濱單藥，但其毒性亦明顯增多。包括系統(tǒng)綜述在內(nèi)的多項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，F(xiàn)OLFIRINOX方案的療效較GnP方案略好，但二者無(wú)顯著差異[11- 13]。因此有必要探索此兩種聯(lián)合化療方案的療效預(yù)測(cè)因子，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

回顧性研究結(jié)果顯示，對(duì)于攜帶胚系BRCA1/2和/或PALB2致病基因突變的PDAC患者，與非含鉑方案相比，采用FOLFIRINOX方案、FOLFOX方案(奧沙利鉑+5-FU/LV)、吉西他濱聯(lián)合順鉑等含鉑方案化療后，ORR(58%比21%，P=0.0022)[14]、中位OS(22個(gè)月比9個(gè)月,P=0.039)[15]改善更為顯著。一項(xiàng)前瞻性多中心Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了順鉑與吉西他濱聯(lián)合/未聯(lián)合維立帕利治療50例攜帶胚系BRCA1/2和/或PALB2致病突變的晚期PDAC患者的療效。雖然與未聯(lián)合維立帕利組比較，聯(lián)合組患者的部分緩解率(74%比65%，P=0.55)、中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)(10.1個(gè)月比9.7個(gè)月，P=0.73)、中位OS(15.5個(gè)月比16.4個(gè)月，P=0.6)均無(wú)明顯提高[16]，但其療效優(yōu)于既往臨床研究中晚期PDAC生存期相關(guān)數(shù)據(jù)。該研究為第一項(xiàng)證實(shí)含鉑方案治療胚系BRCA1/2和/或PALB2突變晚期PDAC療效的前瞻性研究。

但具有胚系BRCA1/2和/或PALB2突變的晚期PDAC患者僅占比5%～9%，約17%～25%的PDAC可攜帶體系或胚系DNA損傷修復(fù)(DNA damage repair，DDR)通路基因突變，或同源重組修復(fù)缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示，該類晚期PDAC患者采用含鉑方案化療的生存獲益較無(wú)DDR突變或無(wú)HRD者顯著[17- 18]。因此，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehen-sive Cancer Network，NCCN)[19]及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)[20]均推薦晚期PDAC患者進(jìn)行體系及胚系基因檢測(cè)，以協(xié)助制訂最佳治療方案。但目前存在的問(wèn)題包括：(1)穿刺活檢腫瘤組織不足，無(wú)法完成基于腫瘤組織的體系基因檢測(cè)；(2)PDAC疾病進(jìn)展快，測(cè)序結(jié)果等待時(shí)間較長(zhǎng)，可能影響化療方案的及時(shí)制訂；(3)目前尚缺乏可指導(dǎo)PDAC治療的HRD統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)序列二代測(cè)序檢測(cè)的HRD發(fā)生率為14.5%～16.5%，而全基因組或全外顯子測(cè)序時(shí)HRD發(fā)生率為24%～44%[21]。多方面原因增加了臨床實(shí)踐中根據(jù)患者基因突變狀態(tài)選擇最佳一線化療方案的難度。

1.2 二線化療藥物

由于Prodige 4/ACCORD 11與MPACT兩項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表前的10余年間，吉西他濱單藥一直是晚期PDAC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，因此迄今發(fā)表的有關(guān)二線化療的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果(NAPOLI- 1、CONKO- 003與PANCREOX)均針對(duì)吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療后疾病進(jìn)展的晚期胰腺癌患者。

NAPOLI- 1研究是一項(xiàng)在全球14個(gè)國(guó)家、76個(gè)中心開(kāi)展的非盲、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在比較伊立替康脂質(zhì)體單藥或聯(lián)合5-FU/LV治療既往以吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的有效性。研究結(jié)果顯示，伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-FU/LV治療組患者的中位OS(6.1個(gè)月)顯著優(yōu)于5-FU/LV組(4.2個(gè)月)或伊立替康脂質(zhì)體單藥組(4.9個(gè)月)，而5-FU/LV組與伊立替康脂質(zhì)體單藥組無(wú)顯著性差異[22]?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果，伊立替康脂質(zhì)體獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)與歐洲藥品管理局(European Med-icines Agency，EMA)批準(zhǔn)用于吉西他濱治療失敗后晚期PDAC的二線治療，但該藥目前尚未在中國(guó)上市。

CONKO- 003研究是一項(xiàng)在德國(guó)16個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的隨機(jī)、開(kāi)放、Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)二線奧沙利鉑、5-FU/LV聯(lián)合方案在單藥吉西他濱治療失敗的晚期胰腺癌患者治療中的可行性。168例成年晚期PDAC患者被隨機(jī)分配接受5-FU/LV或奧沙利鉑+5-FU/LV治療。結(jié)果顯示，奧沙利鉑+5-FU/LV聯(lián)合組患者的中位OS(5.9個(gè)月比3.3個(gè)月，P=0.01)、中位PFS(2.9個(gè)月比2個(gè)月，P=0.019)均較5-FU/LV組延長(zhǎng)[23]。而另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究(PANCREOX)則顯示，與5-FU/LV組比較，聯(lián)合奧沙利鉑(改良FOLFOX6方案)不僅未延長(zhǎng)患者的中位PFS(3.1個(gè)月比2.9個(gè)月，P=0.99)，且中位OS(6.1個(gè)月比9.9個(gè)月)更短[24]。CONKO- 003與PANCREOX研究均采用了奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV的方案，結(jié)果存在差異可能與治療方案的用藥強(qiáng)度不同有關(guān)。

目前體能狀態(tài)良好的晚期PDAC患者多采用FOLFIRINOX方案或GnP方案作為一線治療方案。對(duì)于一線治療方案為GnP的晚期PDAC患者，特別是攜帶BRCA1/2和/或PALB2致病突變，或存在DDR/HRD基因突變者，二線治療首選含鉑方案(如FOLFIRINOX方案或FOLFOX方案)。日本的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)價(jià)了GnP一線方案治療后進(jìn)展、二線使用FOLFIRINOX方案治療的效果，該研究共納入104例晚期胰腺癌患者，治療后ORR為10.6%，疾病控制率為56.7%，中位PFS與中位OS分別為3.9個(gè)月和7.0個(gè)月[25]，提示對(duì)于晚期PDAC患者，GnP方案治療失敗后，F(xiàn)OLFIRINOX方案二線治療仍有效。FOLFIRINOX方案一線治療病情進(jìn)展后是否采用GnP方案進(jìn)行二線治療尚缺乏其與吉西他濱單藥療效比較的隨機(jī)對(duì)照研究。目前僅有的小樣本單臂前瞻性研究[26- 27]顯示，GnP方案二線治療的ORR為13%～18%，中位OS為7.6～8.8個(gè)月。

綜上所述，對(duì)于體力狀態(tài)良好的晚期PDAC患者，F(xiàn)OLFIRINOX與GnP方案可互為一二線方案先后使用。一項(xiàng)納入了3027例轉(zhuǎn)移性PDAC患者的真實(shí)世界研究結(jié)果亦證實(shí)，一線FOLFIRINOX方案聯(lián)合二線GnP方案與一線GnP方案聯(lián)合二線FOLFIRINOX方案治療轉(zhuǎn)移性PDAC患者的中位OS相似，分別為11.9個(gè)月和11.5個(gè)月[28]。體力狀態(tài)不佳的患者需根據(jù)一線治療方案選擇單藥或可耐受的聯(lián)合方案進(jìn)行二線治療。

即使是馬戲團(tuán)的獅子也會(huì)因?yàn)榕卤薮蚨鴮W(xué)會(huì)坐在椅子上，但你們會(huì)說(shuō)這是“良好的訓(xùn)練”，而不是“良好的教育”。

2 分子靶向藥物

隨著二代測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步以及抗腫瘤藥物的進(jìn)展，惡性腫瘤的治療已進(jìn)入精準(zhǔn)化、個(gè)體化時(shí)代，但晚期PDAC的分子靶向藥物治療現(xiàn)狀卻不盡如人意。多種機(jī)制的分子靶向藥物包括單克隆抗體(如貝伐珠單抗、西妥昔單抗)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑(BTK抑制劑、STAT3抑制劑)、作用于PDAC細(xì)胞外基質(zhì)中透明質(zhì)酸的聚乙二醇化重組透明質(zhì)酸酶α(PEGPH20)等與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)均未顯示出特殊的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(NCIC CTG PA.3)顯示[29]，與吉西他濱單藥相比，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱可延長(zhǎng)晚期PDAC患者的中位OS(6.24個(gè)月比5.91個(gè)月,P=0.038)和中位PFS(3.75個(gè)月比3.55個(gè)月,P=0.004)，但由于臨床意義較小，該方案未在臨床實(shí)踐中廣泛采用。上述分子靶向藥物相關(guān)臨床研究大多未根據(jù)分子標(biāo)志物選擇患者。近年來(lái)，針對(duì)特定基因突變的分子靶向藥物治療的研究逐漸增多，但僅有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase, PARP]抑制劑用于胚系BRCA基因突變晚期胰腺癌患者的臨床研究獲得成功。

2.1 針對(duì)DDR相關(guān)基因

DDR相關(guān)基因主要指BRCA1/2、PALB2基因，其他包括ATM、CHEK2和RAD51等[30]。已完成的POLO研究是第一項(xiàng)在PDAC中根據(jù)基因突變情況精準(zhǔn)選擇特定患者且獲得陽(yáng)性結(jié)果的Ⅲ期臨床研究。該研究納入151例攜帶胚系BRCA1/2基因突變、此前接受至少16周含鉑方案化療且病情未進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性PDAC患者，接受PARP抑制劑奧拉帕利或安慰劑維持治療。與安慰劑組相比，奧拉帕利維持治療組患者的主要研究終點(diǎn)中位PFS(7.4個(gè)月比3.8個(gè)月,P=0.004)[31]得到顯著改善，但中位OS與安慰劑組無(wú)顯著差異(19.0個(gè)月比19.2個(gè)月，P=0.3487)。不良反應(yīng)方面，奧拉帕利組患者≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為40%，安慰劑組為23%。提示奧拉帕利可用于攜帶胚系BRCA1/2基因突變且既往含鉑方案化療病情未進(jìn)展患者的維持治療，且具有口服方便，無(wú)鉑類藥物神經(jīng)毒性的優(yōu)點(diǎn)。

另一種PARP抑制劑盧卡帕利也在Ⅱ期前瞻性單臂臨床研究中用于接受至少16周含鉑方案化療且病情未進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性PDAC患者的維持治療，與POLO研究不同，該項(xiàng)研究納入的患者攜帶胚系或體系BRCA1/2和/或PALB2突變，結(jié)果顯示盧卡帕利維持治療組患者的中位PFS為13.2個(gè)月，中位OS為23.5個(gè)月，且患者可獲得疾病緩解(胚系BRCA2突變者的ORR為41%，胚系PALB2突變者為50%，體系BRCA2突變者為50%)，從而證實(shí)PARP抑制劑的療效不局限于攜帶胚系BRCA1/2突變的患者[32]。

攜帶胚系或體系BRCA1/2、PALB2以外DDR相關(guān)基因突變的PDAC患者是否可使用PARP抑制劑治療，目前尚缺乏研究數(shù)據(jù)。正在進(jìn)行的PARP抑制劑治療晚期PDAC的臨床研究除納入其他DDR相關(guān)基因突變患者外，還將PARP抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療藥物或共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因Rad3相關(guān)(ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR)激酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以探索治療療效，其結(jié)果有待驗(yàn)證。

2.2 針對(duì)KRAS基因

PDAC患者普遍存在體系驅(qū)動(dòng)基因突變，主要由KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A主導(dǎo)。IIb期隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，相較吉西他濱單藥，EGFR單克隆抗體尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱能顯著延長(zhǎng)KRAS野生型晚期PDAC患者中位OS(11.6個(gè)月比5.6個(gè)月，P=0.03)[33]。但超過(guò)90%的PDAC組織中可檢測(cè)到KRAS激活突變，其中以密碼子12突變最常見(jiàn)。由于KRAS表面光滑缺少結(jié)合位點(diǎn)，與活性鳥(niǎo)苷三磷酸(guanosine triphosphate，GTP)和無(wú)活性鳥(niǎo)苷二磷酸(guanosine diphosphate，GDP)結(jié)合能力非常強(qiáng)，且胞內(nèi)GTP/GDP濃度極高，同時(shí)KRAS膜定位受法尼基轉(zhuǎn)移酶等的調(diào)節(jié)，使得直接作用于KRAS的藥物研發(fā)極其困難。近年來(lái)，分子靶向藥物AMG510、MRTX849在晚期KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌中已顯示出了良好的安全性和療效[34- 35]，亦有MRTX849治療多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性PDAC患者獲得部分緩解的病例報(bào)告，但KRAS G12C突變僅占PDAC KRAS突變的1%，G12D(45%)和G12V(35%)突變更為常見(jiàn)，限制了上述兩種G12C抑制劑在晚期PDAC中的應(yīng)用。針對(duì)KRAS G12D突變的抑制劑MRTX1133[36]，泛KRAS抑制劑RMC- 6236[37]等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出令人鼓舞的療效。其中RMC- 6236還顯示出改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛力，與程序性死亡[蛋白]- 1(programmed cell death- 1,PD- 1)抑制劑聯(lián)用，可發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用。

鑒于研發(fā)直接靶向KRAS的藥物較困難，目前有研究者探索了針對(duì)其下游效應(yīng)通路(如RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR)的治療方法。Kato等[38]報(bào)告顯示，帕博西利(CDK4/6抑制劑)聯(lián)合曲美替尼(MEK抑制劑)治療同時(shí)存在CDKN2A和/或CDKN2B突變以及KRAS突變的晚期PDAC患者，33.3%(2/6)的病例可獲得疾病緩解，33.3%(2/6)靶病灶縮小，但該方案的確切療效需大樣本、前瞻性研究加以證實(shí)。此外，與KRAS活化或信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的SOS- 1、SHP2抑制劑，RAF/MEK抑制劑VS- 6766與FAK抑制劑defactinib聯(lián)合治療KRAS突變惡性腫瘤的臨床研究也在進(jìn)行中(NCT04111458，NCT03634982，NCT04916236，NCT04625270)。

2.3 其他分子靶點(diǎn)

KRAS野生型PDAC患者中，約6%～8%可能出現(xiàn)NRG- 1、NTRK、ALK或ROS- 1基因融合或BRAFV600E基因突變，此類患者可在常規(guī)化療失敗后嘗試相應(yīng)分子靶向藥物治療，且已有晚期PDAC患者獲得疾病穩(wěn)定或緩解的病例報(bào)告[39- 46]。其中，NRG- 1融合基因突變的PDAC患者可使用阿法替尼或靶向NRG1融合信號(hào)傳導(dǎo)的雙特異性抗體澤妥珠單抗治療。后者正在全球進(jìn)行多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床研究和全球早期供藥計(jì)劃(EAP)以評(píng)價(jià)其活性。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)中報(bào)告澤妥珠單抗治療的10例晚期PDAC患者中，ORR為40%，疾病控制率為90%，所有患者的糖鏈抗原19- 9下降≥50%[47]。

3 免疫治療

近年來(lái)，惡性腫瘤的免疫治療進(jìn)展迅速，其中以免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用最為廣泛。其他方法包括嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)-T細(xì)胞療法、腫瘤疫苗等。受PDAC特殊的免疫微環(huán)境等因素的影響，雖然已在PDAC中開(kāi)展了多種免疫治療相關(guān)臨床研究，但尚未獲得顯著進(jìn)展。

3.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要以PD- 1抑制劑為代表。目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)PD- 1抑制劑帕博利珠單抗用于既往治療失敗、具有錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high, MSI-H)晚期實(shí)體腫瘤的治療。然而，不足2%的晚期PDAC患者具有dMMR/MSI-H，因此可從PD- 1單藥治療獲益的人群占比較低。此外，帕博利珠單抗用于高突變負(fù)荷(tumor mutation burden, TMB)(≥10 mut/Mb)惡性腫瘤的治療亦獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，但PDAC通常TMB較低(約1 mut/Mb)[48]。因此，作為PDAC主要類型的非MSI-H或非高TMB患者，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療尚未取得令人滿意的療效。

Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，PD-L1單抗(durvalumab)單藥或聯(lián)合CTLA- 4抑制劑(tremelimumab)治療一線化療失敗的轉(zhuǎn)移性PDAC的有效率分別為0和3.1%，中位PFS均為1.5個(gè)月，因療效未達(dá)預(yù)期而提前終止試驗(yàn)[49]。隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)(PA.7)研究結(jié)果顯示，durvalumab與tremelimumab聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性PDAC療效并不優(yōu)于單純化療[50]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在PDAC患者中療效欠佳，可能與PDAC的免疫抑制微環(huán)境有關(guān)。PDAC微環(huán)境由基質(zhì)細(xì)胞、致密的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)和免疫細(xì)胞組成，效應(yīng)T細(xì)胞少見(jiàn)，髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage,TAM)、CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞聚集可引起細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能抑制和免疫監(jiān)視效應(yīng)改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。此外，致密的ECM可形成機(jī)械屏障，限制了免疫抑制藥物向腫瘤組織滲透?？蓢L試通過(guò)化療，釋放腫瘤抗原殺死腫瘤細(xì)胞，或靶向抑制髓系細(xì)胞以解除免疫抑制微環(huán)境以及增強(qiáng)效應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)以增強(qiáng)治療療效。

CXC趨化因子受體4(CXC chemokine receptor 4, CXCR4)拮抗劑可促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)。Ⅱa期COMBAT試驗(yàn)評(píng)價(jià)了化療聯(lián)合PD- 1抑制劑帕博利珠單抗和CXCR4拮抗劑BL- 8040治療既往一線治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性PDAC患者療效，中位OS(7.5個(gè)月)優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)(6.1個(gè)月)[51]。CD40激動(dòng)型單克隆抗體APX005M(可通過(guò)多種機(jī)制激活抗腫瘤免疫)聯(lián)合GnP化療及PD- 1抑制劑納武利尤單抗一線治療晚期PDAC患者的Ⅱ期臨床研究未達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)，1年生存率(41%)與歷史數(shù)據(jù)(35%)無(wú)顯著差異(P=0.236)[52]。

綜上所述，由于胰腺癌特殊的免疫抑制微環(huán)境，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)使用或與化療、免疫調(diào)節(jié)劑等聯(lián)合應(yīng)用治療晚期PDAC至今未獲得滿意療效。

3.2 CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法是通過(guò)對(duì)患者體內(nèi)的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其可特異性識(shí)別并殺死癌細(xì)胞的一種抗腫瘤方法，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤或急性淋巴細(xì)胞白血病。雖然CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中已有臨床研究開(kāi)展，但實(shí)體瘤的基因較為復(fù)雜，與大多數(shù)血液系統(tǒng)惡性腫瘤不同，其不易接觸循環(huán)中的CAR-T細(xì)胞，且實(shí)體瘤很少統(tǒng)一表達(dá)易于靶向的表位，以致難以廣泛殺滅癌細(xì)胞。目前正在晚期PDAC患者中進(jìn)行的CAR-T細(xì)胞靶向抗原包括間皮素、前列腺干細(xì)胞抗原、CEA、HER2、MUC1、CD133、Claudin18.2等，雖有獲得疾病穩(wěn)定的病例報(bào)告，但該療法在PDAC中的應(yīng)用尚處于研究階段，療效仍待驗(yàn)證。

3.3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗，尤其個(gè)體化新抗原疫苗已成為惡性腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的研究熱點(diǎn)之一，已有腫瘤新抗原疫苗治療惡性黑色素瘤、頭頸部鱗癌等惡性腫瘤的早期研究結(jié)果公布。GVAX是分泌粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的同種異體PDAC細(xì)胞系，可誘導(dǎo)T細(xì)胞針對(duì)PDAC腫瘤抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并被表達(dá)間皮素的李斯特菌疫苗CRS- 207增強(qiáng)。但在轉(zhuǎn)移性PDAC的隨機(jī)對(duì)照研究中，GVAX聯(lián)合CRS- 207，或與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合均未獲得陽(yáng)性結(jié)果[53- 55]。

針對(duì)KRAS突變的腫瘤疫苗已進(jìn)入臨床研究，包括小干擾RNA(siRNA)、mRNA(mRNA- 5671/V941)、多肽和樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗。包裹在LODER(LOcal Drug EluteR)延長(zhǎng)遞送系統(tǒng)中的siRNA(靶向KRASG12D)聯(lián)合化療治療12例晚期PDAC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，2例患者達(dá)部分緩解，10例疾病穩(wěn)定[56]。目前siRNA-LODER與GnP方案聯(lián)合治療局部晚期胰腺癌的臨床研究正在進(jìn)行中。

4 抗腫瘤代謝治療

KRAS激活后可調(diào)控PDAC細(xì)胞代謝相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，已有針對(duì)多種腫瘤細(xì)胞代謝信號(hào)通路的新型藥物試驗(yàn)在PDAC中開(kāi)展，其中以devimistat(CPI- 613)為代表。Devimistat通過(guò)抑制丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶活性，可選擇性抑制腫瘤細(xì)胞線粒體三羧酸循環(huán)，從而作用于癌細(xì)胞。在單中心Ⅰ期研究中，20例接受devimistat聯(lián)合改良FOLFIRINOX方案治療的轉(zhuǎn)移性PDAC患者耐受性良好，ORR達(dá)61%，其中3例達(dá)完全緩解[57]，但該研究樣本量較小。目前改良FOLFIRINOX方案聯(lián)合devimistat治療轉(zhuǎn)移性PDAC的Ⅲ期研究正在進(jìn)行(NCT03504423)，devimistat與GnP方案聯(lián)合的Ⅰ期研究也在開(kāi)展(NCT03435289)中，其結(jié)果值得期待。

5 小結(jié)

目前，晚期PDAC藥物治療仍以化療為主，可從分子靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益的人群比例較低。新型分子靶向藥物、免疫治療及抗腫瘤代謝治療的療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)。Pishvaian等[58]在“Know Your Tumor”研究計(jì)劃中納入1856例接受基因檢測(cè)的晚期PDAC患者，結(jié)果顯示有治療靶點(diǎn)并接受匹配治療(包括化療、分子靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑)的患者中位OS明顯優(yōu)于僅接受不匹配治療的患者(2.58年比1.51年，P=0.0004)和無(wú)有效治療靶點(diǎn)的患者(2.58年比1.32年，P<0.0001)。因此，仍鼓勵(lì)所有PDAC患者接受體系及胚系基因檢測(cè)，依據(jù)藥物可及性和現(xiàn)有研究結(jié)果制訂最佳治療決策，以改善生存期。相信隨著更多新藥及新治療方法的臨床研究開(kāi)展，晚期PDAC患者的預(yù)后將進(jìn)一步改善。

作者貢獻(xiàn)：程月鵑負(fù)責(zé)資料收集及論文撰寫(xiě)；管梅、王湘、白春梅負(fù)責(zé)論文審校。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突