放射性核素治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：實踐與經(jīng)驗

雷 蕾，杜 濤，歐 霞，朱 艷，張 瑜，張 偉

1西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 核醫(yī)學(xué)與分子影像四川省重點實驗室， 四川瀘州 6460002四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，成都 610072

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，以胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastrointestinal pancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN)最為常見。大多數(shù)GEP-NEN為無功能性，功能性GEP-NEN因可分泌不同生理激素而表現(xiàn)為特異性的綜合征[1]。目前，GEP-NEN的治療目標(biāo)主要為緩解患者癥狀、抑制腫瘤生長和疾病擴散，通常用手術(shù)或生長抑素類似物如奧曲肽治療。對高表達(dá)生長抑素受體(somato-statin receptor, SSTR)且無法接受手術(shù)治療的GEP-NEN患者，國際原子能機構(gòu)、歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會和美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會聯(lián)合建議[2]，可使用多肽受體放射性核素療法(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)進(jìn)行治療[3]。2018年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)177Lu-DOTATATE用于治療GEP-NEN，此后該療法在越來越多的國家和地區(qū)開展，但其具體治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。本文對西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院開展177Lu-DOTATATE治療GEP-NEN臨床科研以來，在治療、常見不良反應(yīng)預(yù)防、心理干預(yù)、放射治療等方面的實踐與經(jīng)驗進(jìn)行闡述，以期為臨床診療提供借鑒。

1 治療要點

1.1 患者選擇

文獻(xiàn)報道，與單純使用奧曲肽相比，接受177Lu-DOTATATE治療的GEP-NEN患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了79%，總緩解率由3%提高至18%[5- 6]。PRRT治療反應(yīng)良好且長期效果顯著，但在某些情況下，特別是在G3或更高級別NEN如神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中，SSTR往往低表達(dá)或不表達(dá)，使PRRT的應(yīng)用受限[7]。

采用177Lu- DOTATATE治療的患者需滿足如下條件：(1)組織病理學(xué)檢查結(jié)果確診為GEP-NEN；(2)SSTR顯像如111In-奧曲肽顯像、68Ga-DOTATATE PET/CT確認(rèn)GEP-NEN細(xì)胞表面SSTR高表達(dá)；(3)無法行手術(shù)切除、常規(guī)治療無效、患者不能耐受或拒絕常規(guī)治療；(4)肝、腎功能和骨髓造血功能正常，具體要求：白細(xì)胞計數(shù)≥2.0×109/L，血紅蛋白≥80 g/L，中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤1000，腎小球濾過率>40 mL/(min·1.73 m2),血清肌酐<188 μmol/L，血清白蛋白>30 g/L，總膽紅素≤3倍正常值上限；(5)預(yù)期壽命大于3個月。同時，由于177Lu是半衰期為6.7 d的放射性核素，治療過程中會對人體產(chǎn)生一定影響，因此妊娠期婦女、嚴(yán)重急性伴發(fā)性疾病、無法控制的精神障礙為177Lu- DOTATATE的治療禁忌證，哺乳期患者、嚴(yán)重肝腎及骨髓功能受損為相對禁忌證[8]。

1.2 治療前準(zhǔn)備

為提高177Lu-DOTATATE受體結(jié)合的有效性，患者需在治療前4～6周停止注射醋酸奧曲肽微球(善龍)、蘭瑞肽等長效生長抑素，避免在177Lu-DOTA-TATE輸注前后24 h內(nèi)使用短效奧曲肽[9]。為降低對肝臟和骨髓的影響，應(yīng)在治療前4周評估血常規(guī)和血生化指標(biāo)，治療前1周再次評估?？赏ㄟ^腎動態(tài)顯像、肌酐和尿素氮實驗室檢測或計算肌酐清除率確定腎臟處理和排泄藥物的能力。有腎積水者應(yīng)在治療前盡可能糾正腎積水。輸液前患者需排空膀胱，對于尿失禁患者，應(yīng)放置導(dǎo)尿管。

1.3 治療過程

在患者左右臂分別建立靜脈留置針通路，作為輸液和177Lu- DOTATATE藥物泵入通道。首先為患者緩慢靜脈滴注2 L氨基酸(25 g賴氨酸和精氨酸)，連續(xù)滴注約4 h。輸注氨基酸約30 min后，將177Lu-DOTATATE從患者另一靜脈留置針通路泵入，不同機構(gòu)給藥量和給藥時間尚不一致，但大多為30～100 mL，30 min內(nèi)泵完。泵入完成后，再用250～500 mL生理鹽水沖洗靜脈泵管路。少數(shù)患者可能出現(xiàn)輕度惡心和嘔吐，多與氨基酸輸注有關(guān)，停藥后可緩解。治療前1 h可預(yù)防性給予止吐劑(如昂丹司瓊8 mg)和/或皮質(zhì)類固醇(地塞米松4 mg)。對于癥狀緩解不明顯者，可間隔4 h再次給予止吐劑。需注意的是，氨基酸輸注可造成代謝性酸中毒或電解質(zhì)不平衡(如高鉀血癥和高鈉血癥)，心功能不全者應(yīng)選擇氨基酸含量較低的配方，避免容量過大造成急性心功能不全。此外，患者治療時需進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察生命體征變化。

治療后，根據(jù)177Lu- DOTATATE排泄規(guī)律及輻射法規(guī)要求，患者仍需在核素治療病房留觀1～3 d，以達(dá)到1 m遠(yuǎn)距離低于25 μSv/h的釋放標(biāo)準(zhǔn)并減少對環(huán)境及其家人的輻射劑量[10]。住院留觀期間，應(yīng)視頻觀察和電話了解患者病情變化，及時進(jìn)行處理。指導(dǎo)患者清淡易消化飲食，同時管理好患者的體液及排泄物，避免放射性污染。出院當(dāng)日行全身單光子發(fā)射計算機斷層成像(single photon emission computed tomography,SPECT)，選擇中能通用平行孔準(zhǔn)直器，根據(jù)177Lu物理特性設(shè)置113 KeV和208 KeV兩個能量峰值，以評估藥物在體內(nèi)的分布，并預(yù)測對PRRT的反應(yīng)[11]。正常情況下，177Lu-DOTATATE治療周期為3～5次，兩次治療間隔4～12周。

2 常見不良反應(yīng)及對策

2.1 腎功能損害

177Lu- DOTATATE治療最常見的不良反應(yīng)為腎毒性，常表現(xiàn)為腎功能減退，約30%的患者可發(fā)生1～2級腎損害，因此腎臟是影響治療的劑量限制性器官。氨基酸可競爭性抑制放射性藥物在近端腎小管的重吸收，必要時可聯(lián)合應(yīng)用氨基酸，以減少對腎臟的輻射劑量和腎毒性[12]。在177Lu-DOTATATE使用前、中、后，應(yīng)確保氨基酸足量、通暢地輸注入患者體內(nèi)。此外，在病房內(nèi)應(yīng)放置移動輸液架，鼓勵患者多飲水、多排尿，對行動不便及尿失禁患者可留置尿管。

2.2 骨髓抑制

骨髓抑制亦是177Lu-DOTATATE治療常見的不良反應(yīng)，通常發(fā)生在治療后4～8周，一般由骨髓受到輻射所致。貧血、3～4級中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少和血小板減少均有可能發(fā)生，發(fā)生率分別為81%、1%、9%、2%，大多指標(biāo)僅輕微降低，77%的患者在3個月后可恢復(fù)正常，仍有3%～4%的患者可能出現(xiàn)不可逆骨髓毒性[13]。對于血液學(xué)指標(biāo)異常的患者，可請血液科會診，一般情況下：(1)重度骨髓抑制可在PRRT后給予濃縮紅細(xì)胞或濃縮血小板支持；(2)中度骨髓抑制可考慮在PRRT 10 d后應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子或促紅細(xì)胞生成素(或衍生物)治療；(3)若骨髓儲備嚴(yán)重受損，可考慮在PRRT前采集外周血干細(xì)胞，并在PRRT后的適當(dāng)時間進(jìn)行回輸治療[2]。

2.3 其他不良反應(yīng)

部分功能性GEP-NEN患者可能會出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌激素紊亂癥狀，如潮紅、腹瀉、低血糖等，可采用奧曲肽和蘭瑞肽對癥治療。若此類短效生長抑素治療失敗，可考慮帕瑞肽等長效生長抑素或α-干擾素或二者聯(lián)合治療。對于低血糖患者應(yīng)嚴(yán)密觀察其血糖水平，必要時可采用二氮嗪抑制低血糖的發(fā)作。腫瘤體積較大者可能會發(fā)生一過性輻射性水腫、疼痛，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀。需注意的是，以上癥狀一般發(fā)生在患者輸注過程中或輸注后24 h內(nèi)[3, 14]。

3 心理護(hù)理

應(yīng)做好患者的入院評估，及時了解患者及家屬關(guān)心和擔(dān)心的問題，判斷其是否存在焦慮、恐懼等心理問題。有效的心理干預(yù)可減少患者的負(fù)性情緒，是順利完成治療、減少并發(fā)癥發(fā)生的重要方面[15]。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在熟知177Lu-DOTATATE治療/檢查、藥物作用/不良反應(yīng)及治療前景等專業(yè)知識的基礎(chǔ)上，針對患者文化素養(yǎng)、性格特征及心理狀態(tài)，實施個性化心理疏導(dǎo)。鼓勵患者表達(dá)自己的感受，認(rèn)真傾聽并耐心解答患者疑問，在取得其信任的基礎(chǔ)上，幫助患者保持情緒穩(wěn)定。同時，還應(yīng)關(guān)注患者家屬的照顧需求，重視對患者家屬心理問題的疏導(dǎo)，從醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)角度提供幫助，提高家屬護(hù)理知識、技能以及應(yīng)對危機的能力，以便為患者提供正確全面的心理輔助支持。

4 隨訪

患者治療2～4周后應(yīng)進(jìn)行門診隨訪。常規(guī)隨訪檢查包括血常規(guī)和肝、腎功能檢測，有條件的情況下，可選擇腎動態(tài)顯像及腎小球濾過功能測定以評估腎功能。腫瘤標(biāo)志物應(yīng)每隔4周檢測1次，用于評估患者對治療的反應(yīng)。嗜鉻粒蛋白A和神經(jīng)元特異性烯醇化酶是最常見的NEN標(biāo)志物，但此類腫瘤標(biāo)志物與預(yù)后的關(guān)系尚不明確，仍需進(jìn)一步驗證。

5 放射防護(hù)

5.1 患者應(yīng)注意的放射防護(hù)

在應(yīng)用177Lu-DOTATATE治療前，需對所有育齡婦女進(jìn)行妊娠篩查，妊娠期不建議進(jìn)行放射性核素治療。對于接受177Lu-DOTATATE治療的患者，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)如實告知其輻射風(fēng)險以及正確的預(yù)防措施?；颊咴谳斪?77Lu-DOTATATE時應(yīng)采用額外的鉛屏蔽，確保藥液按計劃勻速泵入患者體內(nèi)的同時，減少輻射。患者住院期間限制串門，同病房患者病床之間亦采用鉛屏蔽。出院當(dāng)天患者若乘坐公共交通應(yīng)限時在1 h以內(nèi)，私人交通工具不受限制。出院后患者應(yīng)居家休息5 d，并與家人限制接觸15 d(包括單獨就寢)，期間患者最好使用單獨的洗手間，每次使用后馬桶應(yīng)沖洗兩次，排尿時男性應(yīng)坐下以免尿液飛濺。建立良好的衛(wèi)生習(xí)慣，常洗手，使用單獨的餐具，避免他人接觸到可能含有患者唾液、尿液或汗液接觸的個人物品。女性患者完成治療后應(yīng)預(yù)防懷孕至少7個月，男性患者至少4個月。哺乳期婦女建議在治療期間停止母乳喂養(yǎng)，且治療完成后至少2.5個月以上再恢復(fù)母乳喂養(yǎng)。

5.2 醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意的放射防護(hù)

177Lu-DOTATATE作為一種放射性核素療法，必須由接受過核醫(yī)學(xué)安全規(guī)范培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員開展診療工作和病區(qū)環(huán)境管理。病室內(nèi)應(yīng)有可視對講系統(tǒng)和呼叫器，以便于醫(yī)患溝通；護(hù)理人員在治療前需對患者和家屬進(jìn)行有效、充分的健康宣教；在為患者注射藥物時，應(yīng)穿戴好個人防護(hù)用品，合理使用防護(hù)設(shè)備，避免直接手持177Lu-DOTATATE推注，可將微量注射泵放于移動防護(hù)車內(nèi)，護(hù)理人員通過鉛玻璃窗口操作以減少輻射暴露；患者治療區(qū)域應(yīng)事先做好防護(hù)，并采取措施隔離潛在的污染區(qū)域，如門把手、馬桶座圈(蓋)，床邊及衛(wèi)生間地面可采用一次性墊巾進(jìn)行覆蓋。

6 小結(jié)與展望

目前我國PRRT尚處于臨床研究階段，并未形成相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)流程。西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院率先在國內(nèi)開展了PRRT治療GEP-NEN的相關(guān)研究工作，并積累了初步經(jīng)驗，對于功能性GEP-NEN患者的治療經(jīng)驗仍需更多病例的積累。受設(shè)備和防護(hù)條件的限制，在泵入177Lu-DOTATATE藥物過程中醫(yī)護(hù)人員可能存在輻射風(fēng)險，未來可研發(fā)專門針對放射性藥物靜脈傳輸系統(tǒng)的設(shè)備；此外，還應(yīng)增加對患者動態(tài)輻射暴露的監(jiān)測，并進(jìn)一步優(yōu)化住院流程，以為患者提供更優(yōu)質(zhì)的治療服務(wù)。

作者貢獻(xiàn)：雷蕾、杜濤、歐霞負(fù)責(zé)論文初稿撰寫及患者治療；朱艷、張瑜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱與治療流程制訂；張偉負(fù)責(zé)論文設(shè)計、內(nèi)容修訂與審核，并參與治療流程制訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突