甲地孕酮對晚期惡性腫瘤化療鎮(zhèn)吐以及血凝功能影響

張振華 喻永龍 朱西平 魏 婷

惡性腫瘤患者經(jīng)常接受化療緩解腫瘤發(fā)展，化療在惡性腫瘤治療中具有重要的地位?；熞鸬膼盒?、嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)是化療的最常見不良反應(yīng)。臨床上目前常規(guī)使用5-HT3、NK-1受體拮抗劑、地塞米松鎮(zhèn)吐，但是對于一些含高致吐藥物化療，鎮(zhèn)吐效果仍然不佳。2019版腫瘤藥物治療相關(guān)惡心、嘔吐專家共識：使用5-HT3受體拮抗劑+地塞米松兩藥聯(lián)合治療中度致吐風(fēng)險方案，對伴有高致吐風(fēng)險以及既往兩藥聯(lián)合治療失敗的患者需加用NK-1受體拮抗劑[1]。但是指南對較高風(fēng)險未具體指明，故臨床使用時存在較大差異。截至2021年初，NK-1受體拮抗劑仍未納入醫(yī)保，較高的醫(yī)療成本限制了其應(yīng)用，在開始本研究時，該方案尚未在我國廣泛應(yīng)用。目前國內(nèi)臨床上針對中高致吐風(fēng)險化療方案最常用的常規(guī)鎮(zhèn)吐方案仍然是5-HT3受體拮抗劑+地塞米松的二聯(lián)方案。甲地孕酮可以同時抑制激素依賴性腫瘤和改善患者食欲和身體狀態(tài)，通常應(yīng)用于晚期癌癥患者改善食欲和增加體重從而抵抗癌癥引起惡病質(zhì)[2]。甲地孕酮在晚期惡性腫瘤中應(yīng)用廣泛，不良反應(yīng)較少且程度較輕[3]。但其值得注意的不良反應(yīng)之一是血栓性疾病發(fā)生，雖然發(fā)生比例較低，但一旦發(fā)生往往造成很嚴重后果[4]。惡性腫瘤患者合并血栓性疾病比例較高，尤其以胰腺癌、胃腸道腫瘤、肺癌、卵巢癌等腫瘤發(fā)生率高[5]。惡性腫瘤和化療均可能影響患者凝血功能，孕激素的長期應(yīng)用可能有促進凝血功能作用[6,7]。本研究選取筆者醫(yī)院收治結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢等臨床常見惡性腫瘤為研究對象，使用中高致吐風(fēng)險方案化療，旨在觀察甲地孕酮減少晚期惡性腫瘤中、高致吐化療引起CINV，化療期間應(yīng)用對血凝功能影響?，F(xiàn)報道如下。

對象與方法

1.研究對象：選取2018年1月～2020年12月筆者醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢等常見惡性腫瘤患者共80例，分為對照組和觀察組，各40例。納入標準：病例均有病理支持Ⅳ期患者；化療前血常規(guī)、生化以及心電圖等檢查均無化療禁忌證，KPS評分≥80分；入組患者使用含有中、高致吐性化療藥物方案。排除標準：有嚴重心臟、肝臟、腎臟疾病；有血栓性疾病和糖尿病；有嗜酒史；有長期服用激素史；1個月內(nèi)有手術(shù)、外傷史。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 入組患者一般資料(n)

2.化療方法：對照組中晚期非小細胞肺癌使用紫杉醇類+順鉑兩藥聯(lián)合方案，結(jié)直腸癌使用XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)化療，卵巢癌使用紫杉醇類+卡鉑/紫杉醇類+順鉑兩藥聯(lián)合方案。觀察組和對照組化療方案、劑量相同。紫杉醇劑量為135～175mg/m2，順鉑劑量為25mg/m2第1～3天或者卡鉑AUC≥4。XELOX方案奧沙利鉑130mg/m2，卡培他濱1000mg/m2，每天2次，第1～14天。化療同時使用5-HT3受體拮抗劑和激素鎮(zhèn)吐。觀察組化療前1h給予甲地孕酮480mg，每天1次，至化療第7天停用(出院后醫(yī)囑帶藥服用)。

3.實驗室檢查：血凝4項和D-二聚體于化療后1周左右時間于住院或者門診復(fù)查時抽取，D-二聚體檢測方法采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測。采用北京普利生儀器有限公司C3510全自動凝血分析儀檢測血凝4項和D-二聚體。

4.影像學(xué)檢查：化療2個周期后靜脈彩超行雙上肢和雙下肢靜脈血栓檢查，統(tǒng)計血栓發(fā)生率。

5.評價標準：①化療開始后24h內(nèi)惡心、嘔吐為急性CINV，24h后出現(xiàn)惡心、嘔吐為延遲性CINV，每日均監(jiān)測記錄惡心、嘔吐情況，至化療結(jié)束后7天，延遲性CINV分度記錄24h后出現(xiàn)程度最大的分級；②評價標準：惡心、嘔吐按照WHO關(guān)于抗癌藥物不良反應(yīng)的分度標準，分為0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度；③生活質(zhì)量評價：使用生活質(zhì)量量表EORTCQLQ-C30中文版進行評分，該量表包括30個項目，涵蓋軀體功能、角色功能、情感功能、認知功能和社會功能5個維度以及總體生活質(zhì)量1個整體維度。分值越高代表功能越高?；熀?周時，于門診復(fù)查或者電話隨訪使用EORTCQLQ-C30中文版對生活質(zhì)量評價。

結(jié) 果

1.急性CINV和延遲性CINV：對照組急性CINV發(fā)生率為55.0%，觀察組急性CINV發(fā)生率為20.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.453，P<0.05)，大多數(shù)發(fā)生于Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度急性CINV發(fā)生率很低(10.0% vs 0)；對照組延遲性CINV發(fā)生率為42.5%，觀察組延遲性CINV發(fā)生率為15.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.384，P<0.05)，觀察組Ⅳ度延遲性CINV沒有發(fā)生(表2)。

表2 兩組患者急性和延遲性CINV分度比較(n)

2.患者生活質(zhì)量：觀察組患者總體生活質(zhì)量，軀體功能、角色功能、情感功能、社會功能方面評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；認知功能兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

3.血栓及凝血功能：80例患者僅有1例(1/80)患者出現(xiàn)下肢深靜脈血栓，該病例出現(xiàn)在對照組中化療PD組。對照組和觀察組化療后凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體等血凝指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，化療后血小板計數(shù)(PLT)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表4)。

討 論

癌癥患者往往合并有營養(yǎng)和生活質(zhì)量的惡化，化療為惡性腫瘤患者接受的一種治療手段之一。中高致吐風(fēng)險化療常見的不良反應(yīng)為CINV，頻繁的惡心、嘔吐會導(dǎo)致患者營養(yǎng)失衡、脫水、電解質(zhì)紊亂等情況發(fā)生，會使得患者對化療產(chǎn)生一種恐懼心理，影響患者的生活質(zhì)量，從而降低患者對化療的依從性，甚至造成化療中斷影響治療效果。惡性腫瘤患者血栓性疾病多發(fā)，可能與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制、化療、中心靜脈導(dǎo)管有關(guān)[8]。甲地孕酮最嚴重的不良反應(yīng)為長期使用致血栓性疾病發(fā)生。根據(jù)惡性腫瘤血栓性疾病發(fā)生概率，筆者選取結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等臨床常見惡性腫瘤為研究對象，化療同時予以甲地孕酮干預(yù)，觀察甲地孕酮對化療鎮(zhèn)吐作用和甲地孕酮短期使用對化療患者的凝血功能影響。

根據(jù)中高致吐風(fēng)險化療方案分類，XELOX方案為中度致吐風(fēng)險化療方案，使用含順鉑和卡鉑(AUC ≥4)為高致吐風(fēng)險方案。當前我國相關(guān)指南均建議中度致吐風(fēng)險方案仍然建議使用5-HT3受體拮抗劑和地塞米松組成的兩聯(lián)鎮(zhèn)吐方案，對高致吐方案化療方案采用NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松組成的三聯(lián)方案。CINV分為急性CINV和延遲性CINV，目前大多數(shù)研究者認為急性CINV通常發(fā)生于化療后24h內(nèi)，延遲性CINV一般發(fā)生于化療后24～48h，有時可以持續(xù)5～7天。常規(guī)使用5-HT阻滯劑對急性CINV療效尚可，但是對延遲性CINV作用不佳[9]。近年來，NK-1受體拮抗劑的出現(xiàn)改善了延遲性CINV的預(yù)防[10]。但多項研究表明，NK-1受體拮抗劑+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松三聯(lián)鎮(zhèn)吐方案效果仍有部分延遲性CINV未達預(yù)期[11,12]。本研究中對照組急性CINV發(fā)生率為55.0%，觀察組急性CINV發(fā)生率為20.0%，兩組急性CINV發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.453，P<0.05)，大多數(shù)發(fā)生程度很低；對照組延遲性CINV發(fā)生率為42.5%，觀察組延遲性CINV發(fā)生率為15.0%，兩組發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.384，P<0.05)，Ⅳ度延遲性CINV沒有發(fā)生。甲地孕酮對急性和延遲性CINV均有明顯療效，此結(jié)果與國內(nèi)其他研究結(jié)果相符[13]。甲地孕酮對延遲性CINV有良好鎮(zhèn)吐作用是上述三聯(lián)方案的補充方案。但是甲地孕酮減少化療致嘔吐發(fā)生分子機制仍不明確，需要后續(xù)的實驗室數(shù)據(jù)支持。

本研究結(jié)果示甲地孕酮可以明顯改善惡性腫瘤化療患者的生活質(zhì)量。觀察組患者總體生活質(zhì)量，軀體功能、角色功能、情感功能、社會功能方面評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。認知功能兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？赡艿脑蚴羌椎卦型獪p少了CINV發(fā)生率和程度，故對軀體功能、角色功能、情感功能、社會功能評分提升顯著，但是CINV減少對認知功能影響不大。

本研究結(jié)果示兩組化療后PT、APTT、TT、FIB、D-二聚體、PLT指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；熎陂g短期服用甲地孕酮對晚期惡性腫瘤化療后PT、APTT、TT、FIB、D-二聚體、PLT均無影響。入組80例患者中有1例并發(fā)下肢深靜脈血栓，該病例發(fā)生在對照組中且疾病進展，該患者化療后D-二聚體較前明顯升高。惡性腫瘤患者本身為一種高凝狀態(tài)，一旦腫瘤進展，伴隨著血凝功能異常，發(fā)生血栓性疾病可能性增高。Ordu等[14]研究顯示，在化療過程中使用甲地孕酮有血栓高發(fā)現(xiàn)象，進一步分析造成血栓高發(fā)的影響因素可能與惡性腫瘤類型和腫瘤進展后血凝指標異常有關(guān)，而與甲地孕酮的使用無關(guān)。

綜上所述，中高致吐方案化療給予甲地孕酮可以顯著減少CINV，提高化療后生活質(zhì)量，甲地孕酮化療期間使用對血凝功能無顯著影響。