中樞5-HT3與慢性疼痛機制的相關研究進展

呂相龍 黃媛馨 王 林

目前世界衛(wèi)生組織沒有對慢性疼痛疾病復發(fā)時間的明確界定,國際疼痛學會定義慢性疼痛為持續(xù)3個月或3個月以上的疼痛。慢性疼痛是一種由潛在的或直接的組織損傷所引起的疼痛并且常常超過急性病的一般治療進程并超過受傷愈合的合理時間,亦或經數月或數年的持續(xù)疼痛之后復發(fā)并且常伴有機體免疫力下降、性情變化等[1]。慢性疾病最新研究報告指出，慢性疼痛病因不明確,且還會伴隨顯著地軀體及心理活動異常,治療需投入大量先進醫(yī)療技術。流行性疾病專家的臨床調查結果分析顯示，特別是因老年慢性疾病住院的患者中疼痛發(fā)生率愈發(fā)增高,這嚴重影響住院患者的身心健康和生活質量。據2020年統(tǒng)計數據表明，中國患慢性疼痛的人口總數約1億,慢性疼痛問題是嚴重影響現代人群普遍健康的疼痛問題之一[2]。慢性疼痛中樞及外周環(huán)路作用生理機制的研究現已經取得很大的進展,但在脊髓中樞轉導、整合過程中細胞和分子的作用機制還遠不清楚。慢性神經病理性疼痛(neuropathicpain,NP)的治療一直是臨床上治療的難題之，維持NP機制中主導作用的就是痛覺的中樞敏化和外周敏化(peripheralsensitization),但單純外周敏化機制并不能導致疼痛的持續(xù)發(fā)展,在完全麻醉其病損周圍區(qū)域后,予以電刺激干預仍然有會出現痛覺過敏(hyperalgesia)反應的現象，因此，筆者推測中樞敏化在慢性疼痛中扮演著更為重要的角色。

一、慢性疼痛的主要發(fā)病機制

1.外周敏化和中樞敏化機制：在軀體發(fā)生炎癥或其他損傷時,軀體的感覺神經通路被自動激活,外周和中樞發(fā)生一系列復雜的神經病理性變化[3]。外周敏化主要是指某些傷害性感受神經元對外周刺激信號的敏感度增加。中樞敏化主要是指中樞神經系統(tǒng)中的傷害性感受神經元對外周傳入的刺激反應程度增強,當接受足夠強烈的外周刺激,脊髓和以上區(qū)域可對隨后的刺激變得敏感,這種過度增強的反應可能涉及多方面因素，即疼痛伴外周刺激持續(xù)傳入且外周刺激可上調疼痛感，甚至在外周刺激不存在的情況下,脊髓中樞仍對某些外周刺激產生一種過度反應[4]。研究顯示神經炎癥、損傷等各種生理刺激因素均可能使位于脊髓背角的中樞神經系統(tǒng)動態(tài)平衡結構發(fā)生變化,使得脊髓及以上的痛覺中樞神經元處于異常的活動狀態(tài)。脊髓背角是疼痛控制信息的初級運動整合控制中樞,在外周刺激信息向高級整合中樞傳遞并最終使其形成痛覺的過程中發(fā)揮著著極其重要的控制作用,“Melzack-wall”閘門疼痛控制學說就指出了脊髓背角淺層這一特殊控制區(qū)域[5]。關于外周敏化和中樞敏化的發(fā)病機制相關研究仍不完全清楚,但有研究結果證實脊髓的中樞敏化是慢性疼痛疾病產生的主要機制之一。

近年來慢性疼痛反應機制的研究主要集中在傳遞疼痛信息的慢性神經遞質、神經信號通路等的結構改變。大腦延髓頭端腹內側區(qū)(RVM)能維持觸覺過敏和脊髓神經興奮性，是維持慢性病理性疼痛的關鍵中樞區(qū)域。在人腦干中，參與疼痛反應調節(jié)的主要區(qū)域有中腦導水管周圍的灰質(PAG)、RVM等。PAG是內源性疼痛調節(jié)的關鍵區(qū)域，研究發(fā)現，PAG中的代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)持續(xù)活躍以維持適當的感知覺，病理性神經痛中Homer1a(基因產物)會破壞mGluR5的活性而導致慢性疼痛[6]。RVM是維持中樞敏化的特殊因素，在抑制神經表達中μ-阿片受體的RVM中樞神經元可減輕痛覺敏化并且抑制降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)的釋放。PAG和RVM均接收來自脊髓背角上行的傷害性傳入神經纖維信息，并且參與疼痛的下行抑制和易化調節(jié)，調節(jié)平衡的打破就可導致中樞敏化發(fā)生[3]。脊髓背角淺層的5-HT3受體被激活可引起大腦皮層及PAG-RVM軸興奮性增加及下行易化系統(tǒng)的中樞敏化并最終促使慢性疼痛的形成。

中樞敏化的分子機制主要涉及細胞突觸后傳遞的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，這是與疼痛相關的主要離子通道受體之一，刺激及外周炎性因子可通過細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)使NMDA受體激活導致突觸后膜鈣離子內流上升而最終引起慢性疼痛[7]。cAMP反應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)可調控下游基因的表達：在大鼠慢性疼痛模型中，脊髓背角磷酸化CREB表達量升高，鞘內注射其拮抗劑后神經損傷所致的雙側肢體機械痛、冷覺敏感顯著下降。CREB的上游細胞信號分子：細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)是細胞內信號轉導成員之一，ERK-CREB信號通路參與的轉錄過程在慢性疼痛中樞突觸重塑中起重要作用。胰高血糖素樣肽l(glucagon like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(glucose dependent insulinotropic polypeptid，GIP)與疼痛調節(jié)有關，GLP-1/GIP的調節(jié)失衡能是疼痛中樞敏化的新機制[8]?，F關于慢性疼痛中樞敏化機制中細胞及分子的研究較少，如何對慢性疼痛患者的疼痛感知異常、負性情緒調控等研究已成為熱點領域。

2.心理學機制：慢性神經病理性痛患者常表現為嚴重的疼痛反應并伴隨疼痛相關的負性情緒，情緒和認知對慢性疼痛的治療影響很大。細胞外基質(extracellular matrix, ECM)是向細胞內傳遞信息的第一信使，層黏連蛋白是ECM的關鍵組成部分，研究發(fā)現，敲除前扣帶回皮質中黏連蛋白可顯著增強疼痛敏感度，并引發(fā)焦慮抑郁樣行為[9]。最近研究發(fā)現外周傷害性感受器PKG-I在慢性神經病理性痛與負性情緒的發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用,同時也調控神經病理性痛的中樞敏化的功能及相關分子機制[10]。

二、中樞5-HT3與慢性疼痛

1.中樞5-HT3受體：5-HT的受體家族有7種類型，根據分子結構的不同，分為14種亞型。5-HT各受體參與疼痛調節(jié)的機制不同使其在疼痛方面具有重要研究價值[11]。5-HT3受體是一種門控陽離子通道，有A～E 5種亞型，以往實驗結果大部分認為5-HT3受體在脊髓傳遞是介導痛覺易化作用。其他5-HT受體均屬于G蛋白耦連受體，而5-HT3受體是一種配體門控通道，它的分子單體可分別組成5-HT3A受體或5-HT3B受體，分布在外周和中樞神經系統(tǒng)中，后陸續(xù)發(fā)現5-HT3C、5-HT3D、5-HT3E受體相關基因。5-HT3受體分布在大腦皮質、杏仁核等多個腦區(qū)，中樞5-HT3受體拮抗劑在鎮(zhèn)痛、抑郁及認知等方面有重要價值。內源性5-HT通過激活5-HT3受體使迷走神經去極化，后第二信使系統(tǒng)被激活使突觸前膜釋放P物質、降鈣素基因相關肽等致痛媒介，最終引發(fā)慢性疾病。

2.5-HT3易化慢性神經病理性疼痛的傳導：在輕度腦損傷小鼠模型中，5-HT3通過上調脊髓趨化因子引起傷害性敏化[12]。唐素林等[13]在檢測坐骨神經結扎的慢性疼痛模型大鼠中樞5-HT3受體表達中，發(fā)現脊髓背角組織中5-HT3受體表達明顯增加，推測脊髓背角中5-HT3受體參與慢性神經病理性疼痛信號轉導；在鞘內注射5-HT3受體拮抗劑可抑制脊髓5-HT3受體的表達[13]。Chang等[14]研究發(fā)現由于脊髓背角5-HT3受體能增加鈣離子通道蛋白的表達而促進疼痛信號傳遞導致痛覺過敏，昂丹司瓊能阻斷5-HT3受體與鈣離子通道蛋白的關聯(lián)性，從而減輕慢性神經病理性疼痛。Domocos等[15]證明了5-HT3受體參與調節(jié)5-HT對涉及疼痛大鼠模型原發(fā)性神經元的瞬態(tài)和持續(xù)的影響。Kim等[16]發(fā)現了在神經損傷后脊髓下調5-HT了表達，但隨后中樞5HT3A受體的激活，維持了慢性疼痛的中樞敏化。研究數據表明，通過下行促進系統(tǒng)激活5-HT3受體可以引起強迫游泳應激引起的軀體痛覺過敏[17]。皮膚肌肉切開牽拉模型(skin/muscle incision and retraction,SMIR)中RVM小膠質細胞中P2X7受體(P2X7R)的激活可能通過激活下行5-HT3途徑而導致慢性術后疼痛的形成[18]。顳下頜關節(jié)紊亂(TMD)是纖維肌痛綜合征(FMS)的常見并發(fā)癥，在共病疼痛模型中，NMDA依賴的脊髓背角中樞敏感性和5-HT3依賴的下行易化作用促進了疼痛的進展[19]。Ahmet等[20]探索了脊髓5-HT3受體在坐骨神經結扎模型中的作用，他們證明了阻斷脊髓中的5-HT3受體可以完全抑制機械性痛敏和熱痛敏。豆蔻素在慢性壓迫性神經損傷(CCI)誘導的動物模型中具有鎮(zhèn)痛作用，5-HT3受體拮抗劑可消除豆蔻素的抗傷害性疼痛和抗炎的作用[21]。嗎啡在病理性神經痛中作用較弱，這種療效下降的原因不明；Kimura等[22]證實嗎啡可以增加脊髓5-HT表達，并參與了正常狀態(tài)下嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，但通過激活脊髓5-HT3受體，降低了對病理性神經痛的作用。復雜區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)是由創(chuàng)傷和骨科手術后損傷等引起，CRPS的癥狀包括發(fā)熱、痛覺過敏等，在CRPS動物模型中使用5-HT3受體拮抗劑可以減輕痛覺過敏[23]。

3.5-HT3與癌痛及其他慢性疼痛：慢性疼痛是癌癥患者最常見貫穿癌癥治療全過程的癥狀。張春鵬等[24]通過實驗發(fā)現電針治療提高了骨癌痛大鼠的機械痛閾值，這與治療后影響脊髓背角淺層5-HT3受體的表達有關。化療所致神經病變(CIN)是癌癥治療的常見并發(fā)癥，5-HT調節(jié)CIN過程中傷害性傳遞的機制涉及到RVM和脊髓5-HT激活而導致5-HT3受體的促痛作用[25]。予托烷司瓊治療脊髓夾壓損傷模型，痛覺過敏明顯減輕，提示該藥在脊髓水平阻斷5-HT3受體[26]。在骨關節(jié)炎大鼠中，通過預處理5-HT3受體可降低電針的鎮(zhèn)痛效果[27]。Camilleri等[28]在關于治療腹痛的各種研究中發(fā)現，在腸易激綜合征(IBS)中，5-HT3受體拮抗劑能很有效的抑制疼痛發(fā)展。臨床證據表明，5-HT3受體拮抗劑可顯著減少纖維肌痛時中樞神經系統(tǒng)的影響，對肌筋膜顳下頜關節(jié)紊亂患者反復肌內痛點注射5-HT3受體拮抗劑可減輕疼痛，提示該藥在顳下頜區(qū)對相關的長期慢性疼痛減輕作用明顯[29]。Silva等[30]研究發(fā)現5-HT3受體拮抗劑的使用可減輕糖尿病神經病變的機械痛敏，可能是由于降低糖尿病神經病變中5-HT通路介導的脊髓GABA表達的過度增加有關。

4. 5-HT3、慢性疼痛與抑郁癥：慢性疼痛可能導致抑郁，研究發(fā)現慢性疼痛伴發(fā)抑郁、焦慮率居高不下。研究表明慢性疼痛常伴抑郁癥狀的存在，焦慮、抑郁和大腦邊緣系統(tǒng)中5-HT3受體有關。5-HT3受體在抑郁情緒反應起著重要作用，大鼠額葉皮質、下丘腦5-HT3受體蛋白表達升高可能與抑郁情緒關系密切。Kato[31]研究發(fā)現5-HT3受體在中樞和周圍神經系統(tǒng)中涉及與情感、認知、疼痛感知、分泌和運動等相關的過程，越來越多的發(fā)現證明了5-HT3受體在調節(jié)炎癥和免疫反應方面的重要作用。Li等[17]通過強迫游泳(FS)后大鼠中樞中5-HT3A受體的表達明顯增加，而阻斷脊髓中5-HT3受體后大鼠的熱縮抓潛伏期較對照組延長，可能是中樞5-HT3加劇了抑郁引起的慢性疼痛，這可能為以后的慢性疼痛診療提供新的依據。

5.關于5-HT3受體抑制疼痛信號轉導：關于5-HT3受體抑制疼痛信號轉導作用的機制研究較少，Abdulqader等[32]研究發(fā)現5-HT3受體可能通過脊髓背角對傷害性傳遞產生負性調控，脊髓中樞傳入部分可能由NMDA介導的興奮性傳導通路實現調節(jié)疼痛信號。在對比5-HT3受體拮抗劑的療效發(fā)現，5-HT3受體具有明顯的特異性，并參與脊髓傷害性反應的調節(jié)，實驗結果表明選擇性5-HT3受體拮抗劑有效降低了5-HT其他受體的鎮(zhèn)痛作用。Song等[33]證明脊髓5-HT3受體參與了脊髓電刺激(SCS)的鎮(zhèn)痛作用。他們研究發(fā)現5-HT3受體的拮抗不能抑制SCS的鎮(zhèn)痛作用。而激動劑有效劑量下增強了SCS的鎮(zhèn)痛作用，γ-氨基丁酸(GABA)拮抗劑可逆轉其作用，提示脊髓GABA能中間神經元部分介導了5-HT3受體對神經性疼痛的作用，這與Bannister等[34]的研究一致。Xu等[35]使用5-HT3受體拮抗劑在神經損傷疼痛模型模型中測試了5-HT3受體對5-HT誘導的疼痛一定抑制作用。脊髓5-HT3受體的激活所產生的促進作用并不是在所有神經性疼痛模型中普遍觀察到的，實驗證實脊髓5-HT3受體在坐骨神經結扎大鼠中具有促進和抑制作用，推測位于脊髓中間神經元的5-HT3受體具有抗傷害性效應；而位于背角初級感覺纖維末梢的5-HT3受體可能介導痛覺易化從而使傷害性信息上傳至中樞神經，最終結果可表現為痛覺抑制、易化作用。

三、展 望

5-HT3有易化中樞疼痛信號轉導的作用，可作為慢性疼痛治療靶點之一。但有關5-HT3受體易化及抑制疼痛信號轉導作用仍有矛盾之處，之間的沖突可以歸因于不同的疼痛模型，不同的受體激動劑或拮抗劑、不同的給藥方式，測試是否以盲法進行，以及一些可能的細微操作導致不同實驗結果。也有可能脊髓5-HT3受體以劑量依賴的方式發(fā)揮促進作用，不同劑量的激動劑或拮抗劑會引起受體的不同親和力變化，因此開展進一步的研究來提供有力的循證醫(yī)學證據。