早發(fā)性結(jié)直腸癌相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

柳 健 廖 斐 董衛(wèi)國(guó)

在2020年全球癌癥發(fā)生率排名前10位的癌癥中，結(jié)直腸癌新發(fā)病例為193.2萬(wàn)例，居第3位，在病死率方面居第2位，為93.5萬(wàn)例[1]。近年來(lái)通過(guò)早期篩查、監(jiān)測(cè)及治療，盡管結(jié)直腸癌總體的發(fā)生率和病死率趨于穩(wěn)定或有所下降，但早發(fā)性結(jié)直腸癌(early-onset colorectal cancer，EOCRC)的發(fā)生率和病死率卻出現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。EOCRC是指年齡<50歲確診結(jié)直腸癌的個(gè)體，目前發(fā)病原因及相關(guān)機(jī)制尚未完全明確，與晚發(fā)性結(jié)直腸癌(年齡≥50歲)比較，EOCRC通常在較晚期被診斷，預(yù)后較差[2]。近年來(lái)，對(duì)EOCRC相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究已有較大的進(jìn)步，根據(jù)相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)高危人群積極進(jìn)行早期篩查，對(duì)EOCRC的預(yù)防和治療具有重要意義。

一、個(gè)體因素

1.性別及年齡：結(jié)直腸癌的發(fā)病存在性別差異，男性發(fā)生率高于女性, EOCRC同樣表現(xiàn)為男性易感[3，4]。近年來(lái)研究顯示，男性患EOCRC的概率是女性的2.2倍[5]。

結(jié)直腸癌的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸增長(zhǎng)，25歲之前處于較低水平，25歲以后則快速增長(zhǎng)[3]。一項(xiàng)研究探討了年齡與EOCRC發(fā)生的關(guān)系，并觀(guān)察到隨著年齡的增加，患EOCRC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[5]。在一項(xiàng)包含269例EOCRC患者的研究中，4%的患者在20～29歲時(shí)被診斷，22%的患者在30～39歲時(shí)被診斷，73%的患者在40～49歲時(shí)被診斷[4]。Low等[4]證明了類(lèi)似的趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)EOCRC的中位年齡為46歲，88%的病例發(fā)生在40～49歲。吳春曉等[6]研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群的結(jié)直腸癌發(fā)生率自40歲開(kāi)始上升，并且從50歲起上升趨勢(shì)顯著。由于大部分EOCRC病例發(fā)生在40～49歲，因此在40歲或45歲開(kāi)始進(jìn)行早期篩查是合理的，尤其是男性群體。

2．種族或族裔：不同種族或族裔EOCRC的發(fā)生率存在差異。有研究顯示，白色人種與EOCRC發(fā)生顯著相關(guān)[5]。但Holowatyj等[7]卻發(fā)現(xiàn)有色人種患EOCRC的比例更高，幾乎是白色人種的2倍。另有研究顯示,EOCRC患者更可能是黑色人種或亞洲人[4]。鑒于不同研究在設(shè)計(jì)及研究樣本上存在異質(zhì)性，因此結(jié)果可能存在差異，未來(lái)需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步明確EOCRC中的種族或族裔差異。

二、家族史

EOCRC的發(fā)生具有明顯的遺傳傾向。一級(jí)親屬有結(jié)直腸癌家族史已被證明會(huì)使患結(jié)直腸癌的總體風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[8]。近年來(lái)開(kāi)展的一項(xiàng)Meta分析顯示，家族史可能是EOCRC更強(qiáng)的致病風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。家族史和遺傳因素約占EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的30%[9,10]。EOCRC中突變負(fù)擔(dān)的總患病率約為16%，其中一半為L(zhǎng)ynch綜合征突變，另一半是其他突變[包括腺瘤性結(jié)腸息肉病相關(guān)基因(APC)、MutYH基因和BRCA1/BRCA2基因等][10]。

發(fā)病年齡較年輕是診斷遺傳性腫瘤綜合征的標(biāo)志之一，Lynch綜合征是EOCRC致病因素中最常見(jiàn)的遺傳性腫瘤綜合征，Lynch綜合征患者終生患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為50%～70%，其中40%的結(jié)直腸癌患者發(fā)病年齡在40歲之前[11]。但是無(wú)相關(guān)家族史的人群并不能完全排除遺傳性腫瘤綜合征，因?yàn)閱?wèn)診時(shí)可能由于溝通不到位而沒(méi)有獲得確切的家族史信息，或者存在其他尚未發(fā)現(xiàn)的遺傳基因?；诩易迨返暮Y查已成為早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防EOCRC的一項(xiàng)重要篩查策略，與普通人群比較，已經(jīng)推薦有結(jié)直腸癌家族史的個(gè)體進(jìn)行早期篩查，但未來(lái)的研究也需相應(yīng)地檢查50歲之前有其他癌癥家族史是否與EOCRC風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，對(duì)其他癌癥家族史的研究可能會(huì)導(dǎo)致更精細(xì)的靶向篩查策略。

三、生活方式及飲食

1.生活方式：EOCRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與人們的生活方式密切相關(guān)，飲酒、久坐、壓力因素等被認(rèn)為是EOCRC發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，飲酒量與EOCRC的風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著相關(guān)性，雖然吸煙是結(jié)直腸癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但與EOCRC沒(méi)有顯著相關(guān)性。研究顯示，吸煙與EOCRC風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系并不顯著，與從不吸煙比較，當(dāng)前吸煙或以前吸煙與EOCRC發(fā)生率均無(wú)相關(guān)性[5]。久坐的生活方式是EOCRC的一個(gè)新興風(fēng)險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)，久坐觀(guān)看電視會(huì)增加EOCRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是直腸部位的患癌風(fēng)險(xiǎn)[12]。感知壓力是一種外部暴露因素，在EOCRC中需要特別注意。壓力不僅會(huì)增加患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，而且懷孕期間的壓力也會(huì)增加后代患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[13，14]。全球感知壓力的增加與EOCRC的增加平行，炎癥環(huán)境、先天免疫、免疫細(xì)胞功能和微生物組在壓力下受損，受損的免疫系統(tǒng)某種程度上有助于EOCRC發(fā)生[14，15]。慢性壓力可能會(huì)損害免疫反應(yīng)，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，在EOCRC人群中考慮應(yīng)激和應(yīng)激介質(zhì)對(duì)疾病進(jìn)展機(jī)制的生物學(xué)影響是至關(guān)重要的[7]。

2.飲食：飲食是導(dǎo)致EOCRC發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵因素，高脂、高熱量、低纖維飲食和含硫微生物飲食可能是誘發(fā)本病的危險(xiǎn)因素之一。西式飲食因飽和脂肪含量高、富含紅肉、纖維含量低，成為眾所周知的結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素，而堅(jiān)持地中海飲食等更健康的飲食方式則有助于預(yù)防結(jié)直腸癌[16]。Zheng等[17]通過(guò)納入29474例研究對(duì)象評(píng)估飲食模式與早發(fā)性結(jié)直腸腺瘤之間的關(guān)系，研究顯示，西式飲食與早發(fā)性結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而謹(jǐn)慎飲食模式(prudent diet)與早發(fā)性結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。值得注意的是，這種相關(guān)性主要局限于高危腺瘤，且在很大程度上是由于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸中的腺瘤關(guān)聯(lián)驅(qū)動(dòng)的。

近年來(lái)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，含硫微生物飲食與EOCRC先兆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。含硫微生物飲食的特點(diǎn)是加工肉類(lèi)的攝入量高，而蔬菜和豆類(lèi)的攝入量低。微生物可代謝飲食中的硫產(chǎn)生硫化氫，而硫化氫是一種胃腸道致癌物。Nguyen等[18]在校正已知風(fēng)險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，加工肉類(lèi)、酒、低熱量飲料與硫代謝相關(guān)微生物的富集呈正相關(guān)，而果汁、豆類(lèi)、蔬菜、啤酒、甜品與硫代謝相關(guān)微生物的富集呈負(fù)相關(guān)，較高的硫代謝微生物飲食評(píng)分與早發(fā)性結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，特別是具有較高風(fēng)險(xiǎn)組織學(xué)特征的腺瘤。

Hur等[19]研究了含糖飲料與EOCRC之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)成年期和青春期攝入較多的含糖飲料與女性EOCRC的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究顯示，與成年期每周攝入<1份含糖飲料的個(gè)體比較，每日攝入≥2份含糖飲料的女性患EOCRC的風(fēng)險(xiǎn)增加118%，且每日多攝入1份含糖飲料，EOCRC風(fēng)險(xiǎn)增加16%。13～18歲含糖飲料攝入量每日增加1份，則EOCRC的風(fēng)險(xiǎn)增加32%。用人造甜味飲料、咖啡、低脂或全脂牛奶代替成年期每日1份的含糖飲料攝入量，則EOCRC風(fēng)險(xiǎn)可降低17%～36%。減少青少年和成年早期含糖飲料的消費(fèi)量或可有助于減少年輕群體EOCRC的發(fā)生。以上研究揭示了飲食在EOCRC中的相關(guān)作用，為后續(xù)研究提供了初步但有力的支持。

四、代謝綜合征

EOCRC的發(fā)生與代謝綜合征密切相關(guān)。高脂血癥已被證明是結(jié)直腸癌的一般危險(xiǎn)因素，而一項(xiàng)Meta分析研究顯示，高脂血癥與EOCRC的發(fā)展顯著相關(guān)，可能是EOCRC更強(qiáng)的危險(xiǎn)因素[4]。肥胖是EOCRC的一個(gè)強(qiáng)危險(xiǎn)因素，其在年輕一代中患病率的增加很可能是EOCRC增加的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體(BMI≥25kg/m2)患EOCRC的風(fēng)險(xiǎn)較體重正常個(gè)體明顯升高(OR=1.42，95% CI:1.19～1.68)，且隨著B(niǎo)MI的增加，EOCRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加[20]。同樣地，在另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖者(BMI≥30 kg/m2)患EOCRC的風(fēng)險(xiǎn)比BMI為18.5～22.9kg/m2的正常者增加了近1倍[21]。Kim等[22]研究了EOCRC與糖尿病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)年齡<50歲且患有2型糖尿病的患者結(jié)直腸癌和晚期腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。另有研究顯示，代謝綜合征與EOCRC風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且40～44歲的個(gè)體比45～49歲的個(gè)體診斷EOCRC的相關(guān)性更強(qiáng)。值得注意的是，代謝綜合征和EOCRC之間的相關(guān)性在結(jié)腸癌中比在直腸癌中更顯著[23]。這些研究明確了代謝因素在EOCRC病因和預(yù)防中的重要性，為后續(xù)的防治提供了有力參考。

五、抗生素

不恰當(dāng)?shù)目股厥褂每赡芎虴OCRC發(fā)病相關(guān)。Simin等[24]通過(guò)Meta分析研究抗生素使用和結(jié)直腸癌之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在曾經(jīng)使用過(guò)抗生素的個(gè)體中，合并結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加(ES=1.17，95% CI：1.05～1.30)，特別是對(duì)于廣譜抗生素(ES=1.70，95% CI：1.26～2.30)，但這種風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)并不適用于窄譜抗生素(ES = 1.11，95% CI：0.93～1.32)。

由于結(jié)直腸腺瘤與大多數(shù)結(jié)直腸癌的發(fā)生關(guān)系密切，被視為一種癌前病變。Cao等[25]通過(guò)研究抗生素使用與結(jié)直腸腺瘤發(fā)現(xiàn)，成年早期至中期抗生素的使用與結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，特別是在近端結(jié)腸。這些證據(jù)均支持抗生素使用對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生存在不利影響，其機(jī)制可能涉及腸道微生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致的致瘤細(xì)菌過(guò)度增長(zhǎng)和侵襲、腸生物膜誘導(dǎo)的上皮生物學(xué)改變等[26]。綜上所述，抗生素的使用可能增加EOCRC的風(fēng)險(xiǎn)，目前關(guān)于抗生素與EOCRC關(guān)系的研究較少，但抗生素使用與結(jié)直腸癌的相關(guān)研究為后續(xù)進(jìn)一步探索提供了初步的證據(jù)。

六、腸道微生態(tài)

腸道微生物群和宿主有著復(fù)雜的共生關(guān)系，微生物群維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定并在健康情況下保護(hù)腸道免受炎癥和癌癥侵襲，隨著腸道微生態(tài)研究的逐步深入，越來(lái)越多的證據(jù)顯示,腸道菌群與結(jié)直腸癌顯著相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，幾種細(xì)菌已被證明是通過(guò)特定的生物學(xué)機(jī)制在促進(jìn)結(jié)直腸癌中起關(guān)鍵作用。例如，具核梭桿菌表達(dá)黏附素，包括FadA和Fap2，這些黏附素與腫瘤細(xì)胞結(jié)合并通過(guò)激活致癌Wnt/β-catenin信號(hào)通路，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和抗腫瘤免疫直接促進(jìn)癌變。產(chǎn)腸毒素脆弱類(lèi)桿菌在結(jié)腸黏膜中形成生物膜，促進(jìn)炎癥和腫瘤的發(fā)展。類(lèi)似地，表達(dá)聚酮合酶的大腸桿菌通過(guò)產(chǎn)生基因毒素大腸桿菌素和隨后的DNA損傷致癌[27,28]。

此外，腸道菌群失調(diào)也可能與EOCRC發(fā)病有關(guān)。Yang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者腸道菌群多樣性明顯降低，與同齡對(duì)照組比較，EOCRC組腸道菌群多樣性降低，但顯著高于晚發(fā)性結(jié)直腸癌組，且EOCRC組腸道菌群具有獨(dú)特的多樣性。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，EOCRC具有獨(dú)特的細(xì)菌代謝特征，即以DNA結(jié)合和RNA依賴(lài)的DNA生物合成過(guò)程為主，這表明細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖和侵襲能力。因此，EOCRC特異性微生物群表現(xiàn)為更容易發(fā)生惡性進(jìn)展的代謝狀態(tài)，這有力解釋了年輕患者預(yù)后較差的原因。

除了直接促進(jìn)結(jié)直腸癌外，微生物群還可能通過(guò)介導(dǎo)飲食產(chǎn)生影響。某些微生物可以通過(guò)生成丁酸鹽、葉酸和生物素來(lái)調(diào)節(jié)飲食對(duì)結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)直腸癌相關(guān)微生物群有助于致癌表觀(guān)遺傳特征。高脂飲食可導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致有害細(xì)菌產(chǎn)物(如脂多糖)的積累，這些有害細(xì)菌產(chǎn)物可進(jìn)入腸道循環(huán)并引起炎癥。暴露于抗生素、壓力和某些飲食成分等會(huì)導(dǎo)致微生態(tài)失調(diào)，而微生態(tài)失調(diào)則會(huì)對(duì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌的機(jī)制產(chǎn)生直接影響，并且這些暴露因素本身又與EOCRC密切相關(guān)。因此，盡量避免不利的暴露因素對(duì)維持腸道微生態(tài)平衡乃至EOCRC的防治至關(guān)重要。

綜上所述，目前的研究表明部分已經(jīng)確定的結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素同樣在EOCRC發(fā)生中起作用，但EOCRC的相關(guān)研究仍有待于進(jìn)一步完善，需要后續(xù)更多的系統(tǒng)性研究。此外，臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對(duì)EOCRC的認(rèn)識(shí)，提高警惕性，根據(jù)相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)高危人群積極進(jìn)行早期篩查。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)EOCRC病因和機(jī)制的研究將更加深入，更多的危險(xiǎn)因素會(huì)被逐漸發(fā)現(xiàn)，為EOCRC防治提供新思路。