藥食同源中草藥在防治認知功能障礙中的應(yīng)用及作用機制研究進展

趙健，周忠光，黃家鵬，林春盛，宮銘海，楊波

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院哈南分院針灸一科，哈爾濱 150001； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院科技科，哈爾濱 150000)

目前我國約有1 000萬癡呆患者，其中60歲及以上老年人群的患病率約為4%[1]。60歲及以上老年人群輕度認知障礙的患病率超過20%，且正以每年10%～20%的速度向癡呆轉(zhuǎn)化，給我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)及患者家庭均帶來較大壓力[2-3]。因此，有效預(yù)防認知功能障礙、提高居民晚年生活質(zhì)量成為亟待解決的熱點問題。目前，臨床主要應(yīng)用擬膽堿藥物、興奮性氨基酸受體治療認知功能障礙，但由于存在胃腸道癥狀及嚴重毒性反應(yīng)而不適宜長期服用。藥食同源中草藥是指我國古代勞動者在生產(chǎn)生活中發(fā)現(xiàn)的具有防病保健作用的食物。隨著研究的不斷深入以及人們健康意識的提高，開發(fā)藥食同源中草藥的功能逐漸受到關(guān)注，越來越多的藥食同源中草藥食品(如黃精酸奶、石斛山楂復(fù)合飲料、槐杞黃顆粒)被用于疾病的預(yù)防和治療[4-6]。藥理實驗與臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃精、人參、黃芪等藥食同源中草藥具有增強記憶、改善認知減退的功效[7-8]。但目前尚缺乏關(guān)于藥食同源中草藥改善認知功能障礙的系統(tǒng)研究，現(xiàn)就藥食同源中草藥在防治認知功能障礙中的應(yīng)用及作用機制研究進展予以綜述。

1 藥食同源中草藥防治認知功能障礙的活性成分概述

藥食同源食品具有經(jīng)藥理研究確定的活性成分，這些活性成分主要包括皂苷類、多糖類、黃酮類化合物以及生物堿、總苷等物質(zhì)。人參皂苷、姜黃素、黃芪總苷、甘草素、葛根素是目前研究較多的活性成分，其中又以人參皂苷和姜黃素研究最為廣泛。富含多糖類的藥食同源食品也具有顯著改善記憶認知的療效，如黃精多糖、枸杞多糖等。此外，不飽和脂肪酸、總酚類等成分對認知功能障礙也有一定療效，但目前相關(guān)研究較少。

2 藥食同源中草藥在防治認知功能障礙中的應(yīng)用及作用機制研究

目前關(guān)于藥食同源藥材的研究主要集中于通過藥食同源食品和藥物提取物兩種形式對認知功能障礙進行治療，而使用藥食同源食品進行輔助治療的總有效率顯著優(yōu)于常規(guī)治療[9]。藥物的臨床使用率是對藥物治病有效與否的見證，因此通過對藥物臨床使用的研究總結(jié)，可以評價藥物的療效。目前臨床常用的改善患者認知功能的藥食同源中草藥的性味、功效、歸經(jīng)、服用方法等見表1。

表1 臨床常用的改善患者認知功能的藥食同源中草藥

2.1藥食同源食品改善記憶認知功能減退 早在《千金要方》中就有“食治”一詞，說明通過單味藥物即可對疾病進行治療。人們將藥食同源藥物開發(fā)成保健品、飲品、酸奶等用于調(diào)理身體，達到預(yù)防保健的目的。目前可單獨或輔助治療認知功能減退的藥食同源食品主要包括火麻仁、昆布、肉桂、黃精、西洋參、靈芝等。

2.1.1火麻仁 現(xiàn)代研究認為，火麻仁富含不飽和脂肪酸，具有良好的抑炎活性，可顯著改善應(yīng)激引發(fā)的焦慮癥狀，提升認知能力[10-12]。唐嵐瑩和彭均華[13]通過動物實驗證實，火麻仁提取物可有效改善衰老大鼠的認知功能。秦川和陳紀東[14]比較火麻仁水煎液與銀杏葉片治療阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)火麻仁水煎液的療效顯著高于銀杏葉片，且應(yīng)用火麻仁水煎液治療的療效顯著，安全性也更高。火麻仁在我國東北地區(qū)廣泛種植，擁有良好的產(chǎn)品價值，在認知功能改善方面具有良好的治療作用。

2.1.2肉桂 肉桂不僅是藥物也是人們最常用的香料之一。實驗研究表明，肉桂可作為膳食補充劑緩解神經(jīng)退行性疾病導(dǎo)致的認知功能障礙[15-16]。楊坦[17]研究發(fā)現(xiàn)，肉桂可改善大鼠的學(xué)習(xí)能力。徐洛邦等[18]觀察常規(guī)治療聯(lián)合肉桂粉末治療中風(fēng)后認知功能障礙的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的總有效率高達90.38%(47/52)。然而，近年關(guān)于肉桂治療認知功能障礙的報道較少。

2.1.3昆布 昆布又名“海帶”，富含維生素、礦物質(zhì)、必需脂肪酸和脂肪酸等生物活性化合物成分。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵海帶作為一種功能性食品，具有潛在的神經(jīng)保護作用，可逆轉(zhuǎn)認知功能障礙[19-21]。Reid等[22]通過觀察海帶對高齡老人記憶認知及身體功能的影響發(fā)現(xiàn)，昆布具有抗氧化作用，對衰老相關(guān)認知損害的保護率達80%，同時還可改善與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病癥狀。

2.1.4黃精 黃精是我國重要的藥食同源藥材，歸脾、肺、腎經(jīng)，具有補益腎精、延緩衰老的功效。黃精多糖是黃精的主要成分，近年黃精改善記憶力的功效逐漸得到國內(nèi)外學(xué)者的認可[23-24]。未小明[25]研究發(fā)現(xiàn)，黃精對缺血性認知能力降低及神經(jīng)行為損傷具有保護作用，其機制與抑制谷氨酸過度激活有關(guān)。黃鶯等[26]通過評估黃精配伍米氮平治療老年患者腦梗死后思維認知遲鈍等癥狀的療效發(fā)現(xiàn)，黃精改善患者思維遲緩效果顯著且不良反應(yīng)小。此外，幾種藥食同源中草藥聯(lián)合應(yīng)用在防治認知功能障礙方面也有顯著療效。如楊晶瑩等[27]比較多奈哌齊片與黃精丸(由黃精與當歸按1∶1比例組成，具有補氣養(yǎng)血的功效)治療輕、中度AD的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃精丸可顯著改善患者的認知生活能力。

2.1.5西洋參 西洋參作為藥食同源產(chǎn)品應(yīng)用廣泛，在治療認知功能障礙方面療效顯著[28-30]。Rinwa和Kumar[31]研究發(fā)現(xiàn)，西洋參可通過減輕一氧化氮沉積與神經(jīng)炎癥反應(yīng)防治認知功能降低。Scholey等[32]通過隨機雙盲對照試驗評估西洋參在人類神經(jīng)認知方面的特性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西洋參可顯著增強認知脆弱患者的工作學(xué)習(xí)、記憶能力，且藥效與人參皂苷的組成密切相關(guān)。

2.1.6靈芝 靈芝具有提高抵抗力、抗衰老、健脾和胃、止咳平喘等功效。近年研究發(fā)現(xiàn)，靈芝具有較強的抗氧化能力，在增強記憶力、促進神經(jīng)恢復(fù)等方面的治療作用顯著[33-34]。Huang等[35]研究表明，靈芝可用作一種神經(jīng)再生劑，具有促進神經(jīng)祖細胞增殖、防治神經(jīng)退行性疾病認知功能降低的作用。王立超等[36]觀察美金剛聯(lián)合靈芝孢子粉治療AD患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療不僅在改善患者認知功能方面療效顯著，還可在一定程度上減少治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

目前我國藥食同源食品在臨床中的應(yīng)用還不夠廣泛，特別是昆布在2008年以后國內(nèi)就少有報道，而日本、韓國對昆布食品的開發(fā)則更先進[22]。藥食同源食品的開發(fā)與應(yīng)用不僅對經(jīng)濟發(fā)展具有推動作用，還會對人們的身體健康起到保護作用。

2.2藥食同源藥物提取物改善記憶認知功能減退 藥物提取是指通過現(xiàn)代技術(shù)對藥物進行分離、純化、提取等將藥物單獨的某個成分提取出來。對藥物提取物的研究可全面了解藥物的作用機制。其中，姜黃、葛根、當歸、天麻、黃芪、肉蓯蓉等藥物的提取物對認知功能減退均具有一定治療作用。

2.2.1姜黃素 姜黃素是由姜黃根莖中提取的黃色色素，具有抑制β淀粉樣蛋白沉積、抗氧化、抗炎以及保護神經(jīng)等功效[37-41]。有報道顯示，食品中添加適當?shù)慕S素可有效改善患者的認知障礙[42]。葉茂盛等[43]觀察發(fā)現(xiàn)多奈哌齊聯(lián)合姜黃素改善老年性癡呆患者認知功能的療效顯著。因此，姜黃素有望成為治療癡呆的輔助用藥。

2.2.2葛根素 葛根素是葛根根莖中的主要活性成分，其中異黃酮類化合物具有改善心腦血管供血的作用[44]，在現(xiàn)階段防治認知功能障礙的研究中更具研究價值[45-46]。Huang等[47]研究發(fā)現(xiàn)，葛根水提取物可有效預(yù)防AD患者認知功能障礙且較葛根素更安全；此外，葛根還具有良好的神經(jīng)保護作用。一方面，葛根素可通過上調(diào)抗氧化蛋白表達、增強活性氧的清除能力保護缺血性癡呆大鼠的認知功能[48]；另一方面，葛根素還可顯著改善血流動力學(xué)，進而治療血管性認知功能障礙[49]。

2.2.3當歸多糖 目前當歸提取物中具有改善認知功能的成分主要是當歸多糖。Du等[50]發(fā)現(xiàn)，當歸多糖可通過激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/酪氨酸激酶受體B/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白通路改善AD大鼠的記憶障礙。Kudoh等[51]觀察當歸提取物(3 g/d)對額顳葉變性癡呆患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當歸提取物可作為一種膳食補充劑改善癡呆患者的行為與心理癥狀。當歸水煎劑及其多糖成分均可有效保護血管性癡呆模型的認知能力，其中以當歸水煎劑的療效更顯著[52]。此外，目前當歸芍藥散也成為治療認知功能障礙的研究熱點[53-54]。

2.2.4天麻素 天麻素作為天麻的主要成分，具有極強的抗氧化作用，近年被廣泛應(yīng)用于改善認知功能障礙方面的研究[55-56]。目前以中藥天麻為主要成分的天麻鉤藤飲、半夏天麻白術(shù)湯已廣泛用于缺血性腦卒中、帕金森癥以及精神分裂癥等疾病的治療，對患者的認知損傷起到良好的保護作用[57-58]。秦超[59]在常規(guī)治療聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒的基礎(chǔ)上增加口服全天麻膠囊治療血管性癡呆患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)增加全天麻膠囊可顯著改善腦供血不足患者的認知能力和血液流變學(xué)指標，且無不良反應(yīng)。

2.2.5黃芪甲苷 黃芪甲苷作為中藥黃芪的主要活性成分，對癡呆模型的認知障礙有顯著療效，其作用機制與抑制神經(jīng)炎癥有關(guān)[60-61]。但目前尚無臨床應(yīng)用黃芪甲苷治療認知功能障礙的研究報道。賈寧等[62]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖也可抑制細胞凋亡，減少β淀粉樣蛋白沉積，從而改善認知功能。有研究者通過觀察多奈哌齊聯(lián)合黃芪注射液治療前、后輕中度AD患者認知功能與生活能力的改變，發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可顯著改善患者的認知功能、提高其生活質(zhì)量，且治療成本較低[60，63]。

2.2.6肉蓯蓉總苷 肉蓯蓉總苷作為中藥肉蓯蓉的主要成分，具有益精填髓、健腦益智的功效。其作用機制主要包括：①抗氧化、清除自由基、提高突觸可塑性[64]；②抑制炎癥反應(yīng)[65]。黃惠蓮和陳莉[66]研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉總苷可通過降低血清磷酸化Tau蛋白水平，有效改善血管性癡呆患者的認知功能。李楠等[67]研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉可顯著改善輕度AD患者的認知功能，其機制可能與抑制神經(jīng)炎癥、減緩海馬衰退有關(guān)。

綜上可知，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究的側(cè)重點也逐漸精細化，這是科學(xué)嚴謹性的表現(xiàn)，同時對食品的開發(fā)也具有推動作用。相信未來還會有更多藥食同源藥材提取物作為治療認知功能障礙的食品主材料被研發(fā)出來，并在臨床推廣應(yīng)用。

2.3藥食同源中草藥防治認知功能障礙的機制 目前關(guān)于認知功能障礙的發(fā)病機制尚不明確，且存在較大爭議。血腦屏障、β淀粉樣蛋白沉積、炎癥因子的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、Tau蛋白過度磷酸化、腸道菌群改變、神經(jīng)元凋亡等均可影響神經(jīng)細胞正常的生理功能，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病患者出現(xiàn)認知功能障礙[68-69]。而藥食同源中草藥防治認知功能障礙的機制主要包括抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激、抑制Tau蛋白磷酸化、調(diào)控神經(jīng)元凋亡等，見表2。

表2 藥食同源中草藥防治認知功能障礙的機制

2.3.1抑制神經(jīng)炎癥 炎癥反應(yīng)會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引起慢性和低級別激活，且這種炎癥最終可能從外周組織擴散至大腦。有研究表明，神經(jīng)炎癥是認知功能減退的一個重要因果機制[70]。夏星等[71]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制炎癥反應(yīng)、提高突觸素表達改善轉(zhuǎn)基因小鼠的認知能力。還有研究發(fā)現(xiàn)，火麻仁提取液可改善D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老模型小鼠的認知學(xué)習(xí)能力，其機制與抑制核因子κB通路、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)[72]。此外，梔子苷可通過顯著下調(diào)海馬組織核因子κB的表達、減輕炎癥因子的釋放，保護腦缺血大鼠的學(xué)習(xí)認知能力[73]。Kim等[74]研究發(fā)現(xiàn)，桔梗根提取物可激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路的磷酸化，顯著刺激神經(jīng)炎癥，增強小鼠認知能力。Wang等[75]研究顯示，益智仁提取物可顯著減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，其機制可能與抑制神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，菊苣酸可通過抑制神經(jīng)炎癥防治認知障礙[76]。

2.3.2減輕氧化應(yīng)激 自由基是引起氧化應(yīng)激的主要原因，自由基的過度生成可通過調(diào)節(jié)線粒體功能以及小腦膠質(zhì)細胞、大腦神經(jīng)元功能等影響認知功能[77]。彭壯等[78]研究發(fā)現(xiàn)，玉竹多糖可通過提高抗氧化能力、降低組織炎癥因子水平有效干預(yù)衰老認知障礙模型小鼠的認知功能障礙。動物實驗顯示，天麻醇提取物具有保護帕金森癥大鼠認知損害的作用，其機制可能與提高抗氧化能力有關(guān)[79]。Pan等[80]通過評估黃芪甲苷對AD模型大鼠的神經(jīng)保護作用發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可通過降低組織的氧化與炎癥水平改善大鼠的記憶認知能力。作為藥食同源食品蒲公英的主要成分，多酚類化合物具有良好的抗氧化活性，因而可保護腦損傷后認知記憶下降[81]。劉青等[82]研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可提高衰老小鼠認知學(xué)習(xí)能力，其機制與提高大腦皮質(zhì)抗氧化活性有關(guān)。Wang等[83]發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可改善氧化應(yīng)激、恢復(fù)神經(jīng)傳遞，對AD小鼠的認知障礙有防治作用。

2.3.3抑制Tau蛋白磷酸化 Tau蛋白過度磷酸化可造成神經(jīng)元慢性進行性變性，是目前公認的認知功能障礙的發(fā)生機制[84]。葛根素具有保護雙轉(zhuǎn)基因小鼠記憶認知的功效，其機制為抑制Tau蛋白磷酸化、減少β淀粉樣蛋白的生成[85]。朱潔等[86]通過評估酸棗仁皂苷治療AD患者認知功能障礙的療效發(fā)現(xiàn)，酸棗仁皂苷可顯著改善患者認知功能障礙，其機制可能與防止Tau蛋白過度磷酸化有關(guān)。張艷梅等[87]研究發(fā)現(xiàn)，給予肉蓯蓉總苷后，血管性癡呆動物海馬區(qū)的磷酸化Tau蛋白水平降低，認知功能顯著改善。還有研究顯示，黨參水煎劑可通過抑制Tau蛋白過度磷酸化、促進神經(jīng)元發(fā)育顯著改善AD大鼠認知功能障礙[88]。蘇亞楠等[89]發(fā)現(xiàn)，山茱萸多糖可通過下調(diào)海馬區(qū)磷酸化Tau蛋白的表達水平改善AD大鼠認知功能。

2.3.4調(diào)控神經(jīng)元凋亡 海馬CA1、CA3區(qū)與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)由大量神經(jīng)元構(gòu)成，神經(jīng)元凋亡可直接影響機體的認知功能[90]。此外，黃芪在改善糖尿病患者學(xué)習(xí)記憶障礙方面療效顯著，其機制與抑制神經(jīng)細胞凋亡有關(guān)[91]。賈寧等[62]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可通過提高APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬神經(jīng)元自噬降低細胞凋亡，改善小鼠認知學(xué)習(xí)能力。姜黃素可通過調(diào)控自發(fā)性高血壓認知功能障礙模型大鼠海馬神經(jīng)元凋亡相關(guān)蛋白的表達減輕其凋亡程度，保護大鼠認知功能[92]。諸葛秀紅等[93]研究顯示，山茱萸提取物可降低認知功能障礙患者神經(jīng)元的凋亡指數(shù)，從而保護其認知功能。劉琳等[94]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可有效抑制神經(jīng)元凋亡、減輕氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而改善AD小鼠認知功能。

3 小 結(jié)

合理的飲食護理不僅可改善記憶認知能力，還可避免長期口服擬膽堿藥與神經(jīng)受體興奮劑引發(fā)的毒性反應(yīng)。火麻仁、肉桂、昆布、葛根、黃精、天麻、西洋參、黃芪的臨床療效顯著，其中西紅花、肉蓯蓉等的療效與美金剛、多奈哌齊等西藥相當。但目前關(guān)于某些藥食同源食品(如當歸、西紅花、靈芝、西洋參)干預(yù)機制的研究仍較少，未來還需進一步研究探討。此外，目前的臨床研究主要集中于單一藥食同源中草藥對認知功能障礙的影響，多種藥食同源食品聯(lián)合應(yīng)用改善認知功能的研究則相對較少。因此，未來還應(yīng)深入開展復(fù)方藥食同源食品在認知功能障礙方面的研究，為認知功能障礙的防治提供幫助。