黃精防治阿爾茨海默病相關認知功能障礙的機制研究進展

黃家鵬，趙健，趙璇，趙福紅，宮銘海，周忠光

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院哈南分院針灸一科，哈爾濱 150001；3.上海體育學院運動科學學院，上海 200438)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種常見的老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床表現(xiàn)為進行性認知功能障礙和行為損害，通常起病隱匿，目前已成為65歲以上人群的第5大死因[1-2]。乙酰膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑作為AD的一線治療藥物，對改善患者的認知和記憶功能具有一定作用，但患者需長期服用才能維持療效，因此會對胃腸道功能產(chǎn)生不利影響，而其他藥物，如靶向β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)藥物雖然在臨床試驗中顯示出一定安全性，但其療效仍需長期臨床驗證[3-5]。黃精是我國傳統(tǒng)中藥，具有補中益氣、祛風除濕、安五臟等功效[6]。相關研究顯示，黃精含有多種對人體有益的氨基酸等化合物，可通過氧化應激、炎癥、纖維化、脂質(zhì)代謝、凋亡等信號通路發(fā)揮抗AD、保護心臟、抗脂肪肝、保護腎臟及骨骼、抗糖尿病等藥理作用[7-8]。現(xiàn)就黃精防治AD相關認知功能障礙的機制予以綜述。

1 抗氧化作用

認知功能障礙通常與大腦結(jié)構損害直接相關，腦內(nèi)氧化過程在認知功能降低方面起重要作用。腦組織具有供氧充足、脂質(zhì)含量高、代謝率高等生理特點，可消耗機體約20%的氧，是氧負荷最大的器官，抗氧化酶缺乏極易使腦組織遭受氧化損傷[9]。

1.1氧化應激與認知功能障礙的關系 隨著腦組織的不斷老化，神經(jīng)細胞膜上的不飽和脂肪酸易被氧化而產(chǎn)生大量活性氧和自由基。自由基誘導的脂質(zhì)過氧化可損害細胞膜的結(jié)構和功能，同時還會對細胞膜的電生理活動產(chǎn)生一定影響，導致細胞膜的通透性發(fā)生不同程度的改變并抑制其修復，進而導致腦組織內(nèi)鈣離子超負荷以及白細胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等炎癥因子水平增加，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應，而長期處于氧化應激狀態(tài)又會誘發(fā)神經(jīng)元毒性級聯(lián)反應，形成極難溶解的淀粉樣斑塊，從而加重神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應，并激活鈣依賴蛋白酶、脂酶、激酶，導致過量的Tau蛋白磷酸化，造成神經(jīng)原纖維纏結(jié)及腦神經(jīng)元損傷，從而加重認知功能損害[10]。

1.2黃精抗氧化的作用機制 黃精多糖(polygonatum sibiricum polysaccharides，PSP)是黃精水提物的主要有效成分，也是黃精主要生物學活性成分之一，具有較好的抗氧化作用。PSP可通過增強線粒體抗氧化(錳超氧化物歧化酶等)活性降低線粒體內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛水平以及機體血漿丙二醛的生成和血漿總鈣水平，減輕腦組織損傷；同時，還可清除羥自由基和超氧陰離子，從而減少腦神經(jīng)細胞凋亡，減輕認識功能損害[11-12]。陸連第等[13]研究顯示，PSP可促進血管性癡呆模型大鼠學習、記憶能力恢復，其機制可能與PSP可改善血液流變學異常、降血脂、抗氧化、抗炎等作用有關。PSP還可通過減少大腦海馬區(qū)Aβ沉積，減輕神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞變性壞死，同時增加海馬區(qū)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性，提高腦組織內(nèi)乙酰膽堿水平，從而改善學習記憶功能[14]。體外研究表明，PSP和PSP-1a均具有一定的抗氧化能力，且其抗氧化能力隨PSP濃度(1～10 mg/L)的增加而增強，其中PSP-1a的抗氧化能力優(yōu)于PSP[15]。此外，PSP和PSP-1a還可通過增加血清和肝臟中的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性降低丙二醛水平，從而發(fā)揮抗氧化作用。如Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PSP可通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關因子2/血紅素加氧酶1信號通路減少自由基產(chǎn)生和降低丙二醛水平，從而減輕高糖誘導的氧化應激，增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，保護人視網(wǎng)膜色素上皮細胞ARPE-19免受高糖誘導的氧化應激、炎癥和細胞凋亡。總之，黃精具有抗氧化作用，且其藥理作用與清除自由基有關。

2 抗抑郁作用

AD與抑郁癥具有某些共同的病理學特征，AD患者的主要抑郁癥狀包括煩躁、焦慮、興趣喪失和睡眠障礙等。調(diào)查顯示，約50%的AD患者伴有焦慮和抑郁癥，并存在認知和行為改變，這在一定程度上會加重AD病情并影響AD的治療[17]。

2.1抑郁癥與認知功能障礙的關系 抑郁癥對認知功能的損害主要表現(xiàn)為以執(zhí)行功能障礙為特征的額葉損害和以記憶障礙為特征的顳葉損害，其發(fā)病機制主要包括：①神經(jīng)遞質(zhì)學說，其中神經(jīng)遞質(zhì)失衡是重要因素，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，色氨酸向5-HT的代謝途徑被抑制可導致突觸間隙的5-HT水平降低，進而影響大腦的發(fā)育和認知功能；②神經(jīng)可塑性假說，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子均是神經(jīng)元生長所必需的蛋白質(zhì)分子，對調(diào)節(jié)突觸結(jié)構、遞質(zhì)傳遞以及促進損傷神經(jīng)元的再生均具有重要作用，其水平降低可導致神經(jīng)可塑性損傷，進而導致神經(jīng)元細胞發(fā)生退行性改變；③大腦內(nèi)分泌功能失調(diào)假說，抑郁癥患者腦部的代謝物和某些正常代謝產(chǎn)物水平均發(fā)生改變，包括額葉和中腦區(qū)域各向異性分數(shù)、海馬N-乙酰天冬氨酸水平降低，提示微細結(jié)構可能遭到破壞，導致皮質(zhì)環(huán)路連接受損，進而導致執(zhí)行功能損害[18-20]。因此，了解抑郁癥患者認知功能損害的機制有助于為患者采取針對性的治療措施，減輕其認知損害。

2.2黃精抗抑郁的機制 黃精總皂苷(aponins of rhizoma polygonati，SRP)是從黃精中提取的重要生物活性成分，具有延緩衰老、改善記憶功能、減輕認知功能損害等作用[21]。魏浩潔等[22]研究表明，SRP可通過調(diào)節(jié)5-HT1A受體(5-HT1A receptor，5-HT1AR)/環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A信號通路改善慢性應激抑郁大鼠的行為學。SRP主要通過調(diào)控抑郁癥大鼠海馬CA1區(qū)組織5-HT1AR/環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A信號通路上調(diào)5-HT1AR、環(huán)腺苷磷反應原件結(jié)合蛋白、蛋白激酶A信使RNA及蛋白的表達，增加環(huán)腺苷酸水平，從而實現(xiàn)抗抑郁作用[23]。陳程等[24]研究顯示，與慢性應激抑郁模型大鼠相比，SRP大鼠體重及自主活動次數(shù)均增加，大腦皮質(zhì)5-HT1AR水平升高，β-抑制蛋白2、蛋白激酶B表達降低，表明SRP具有抗抑郁作用，其作用機制可能與調(diào)節(jié)5-HT1AR/β-抑制蛋白2/蛋白激酶B信號通路有關。西藥治療抑郁癥可在短時間內(nèi)產(chǎn)生顯著效果，但長期服用會產(chǎn)生藥物依賴性和藥物毒性，可能導致患者記憶力減退或呼吸抑制[25]。總之，黃精可通過上調(diào)神經(jīng)遞質(zhì)及相關信號通路的表達，減輕患者認知功能損害。

3 改善學習記憶能力

AD的典型癥狀是記憶力減退、認知功能降低。調(diào)查顯示，60歲以上人群記憶障礙的發(fā)生率為56%～75%，80歲以上人群記憶障礙的發(fā)生率為86%，嚴重者可發(fā)展為健忘癥，且10%～15%的記憶障礙患者會轉(zhuǎn)化為AD，進而形成認知功能障礙，導致記憶和學習困難[26]。

3.1學習記憶能力與認知功能障礙的關系 海馬是重要的學習記憶腦區(qū)，包括海馬及其周圍皮質(zhì)在內(nèi)的內(nèi)側(cè)顳葉對情景記憶過程具有重要作用，其結(jié)構和功能異常與認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關，其中認知功能障礙患者的海馬體積較健康老人縮小約11%[27]。Leh等[28]研究顯示，遺忘型認知功能障礙患者的背側(cè)丘腦與腹側(cè)紋狀體凹陷于內(nèi)側(cè)，腹側(cè)丘腦凸出于外側(cè)。主要原因在于：認知功能障礙患者在記憶編碼過程中海馬或海馬周圍組織表現(xiàn)為超活化狀態(tài)，通常輕度認知功能障礙患者的海馬表現(xiàn)為超活化狀態(tài)，而重度認知功能障礙患者的海馬表現(xiàn)為低活化狀態(tài)[29]。由此可見，海馬是認知功能障礙患者最先病變的組織，及時快速對海馬區(qū)域的結(jié)構及功能進行檢測是早期診斷認知功能障礙的關鍵，有助于及早對癥治療、減輕患者認知功能損害，從而改善患者的學習記憶能力。

3.2黃精改善記憶學習能力的機制 認知功能障礙患者早期大腦新皮質(zhì)、海馬CA1、CA3等易感區(qū)會產(chǎn)生病理變化，主要表現(xiàn)為膽堿能神經(jīng)元變性、缺失等，這一改變會造成膽堿功能缺乏，進而影響構成學習與記憶的中樞膽堿能通路[30]。而黃精可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生、增加海馬CA1區(qū)的線粒體密度、減輕線粒體的變性程度、保護海馬CA1區(qū)線粒體結(jié)構、改善氧化應激損傷程度、減輕炎癥反應等改善學習記憶能力，減輕認知功能障礙[31]。錢紅月等[32]研究黃精丸對學習記憶障礙AD小鼠海馬Wnt/β聯(lián)蛋白(β-catenin)信號通路相關蛋白表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃精丸可下調(diào)AD小鼠海馬總糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)的表達水平并降低其蛋白活性，同時上調(diào)總β-catenin表達水平并增強其蛋白活性，從而導致下游細胞周期蛋白D1的表達增加，達到治療AD的目的。黃精丸可顯著上調(diào)AD小鼠海馬GSK-3β信使RNA蛋白的表達、抑制AD小鼠腦內(nèi)GSK-3β蛋白的激活，使磷酸化β-catenin去磷酸化，恢復β-catenin活性，進而刺激腦內(nèi)神經(jīng)干細胞增殖、促進海馬神經(jīng)元生長[33]。肖移生等[34]研究發(fā)現(xiàn)，黃精地龍?zhí)崛∫嚎杀Ｗo與認知學習記憶相關腦區(qū)的重要神經(jīng)細胞，增加AD大鼠大腦S1Tr區(qū)和海馬CA1、CA3區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量，同時觸發(fā)α3-煙堿型乙酰膽堿受體和α7-煙堿型乙酰膽堿受體效應，并提高中樞神經(jīng)乙酰膽堿水平，激發(fā)AD大鼠中樞神經(jīng)的膽堿能系統(tǒng)活性，使構成學習與記憶的中樞膽堿能通路發(fā)揮正常作用。腦內(nèi)乙酰膽堿水平增加可降低腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性，對腦組織膽堿能系統(tǒng)產(chǎn)生較大影響。楊晶瑩等[35]研究表明，與AD模型大鼠相比，應用黃精丸治療的大鼠腦內(nèi)超氧化物歧化酶、糖皮質(zhì)激素受體、谷胱甘肽過氧化物酶活性以及抗炎因子谷胱甘肽水平均顯著升高，同時丙二醛、IL-1β、TNF-α、大腦內(nèi)Aβ1～42水平均顯著降低，而淀粉樣前體蛋白水平升高，表明黃精丸可改善AD大鼠學習記憶能力。肖移生[36]報道顯示，黃精地龍?zhí)崛∫篬28 g/(kg·d)]可增加AD大鼠大腦S1Tr區(qū)和海馬CA1及CA3區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量，上調(diào)腦內(nèi)M1型乙酰膽堿受體信使RNA和蛋白的表達，從而保護與大腦認知和學習記憶有關的神經(jīng)細胞，改善AD大鼠的行為以及學習記憶能力。

4 防治糖尿病腦部并發(fā)癥

糖尿病導致的認知功能障礙屬于血管性認知功能障礙，持續(xù)高血糖狀態(tài)可損傷血管內(nèi)皮，導致微血管、大血管等血管病變，進而引起腦組織損傷，形成認知功能障礙。

4.1糖尿病腦部并發(fā)癥與認知功能障礙的關系 糖尿病腦部并發(fā)癥導致認知功能障礙的主要機制包括：①長期高血糖狀態(tài)可導致血液黏度增加，從而影響血液循環(huán)，引起微小血管彌漫性病變；還可導致毛細血管數(shù)量明顯減少、基底膜顯著增厚、動靜脈短路增加，使血腦屏障的結(jié)構和功能遭到破壞，影響腦組織內(nèi)必需營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運；同時，潛在的毒性代謝物又易進入大腦，導致腦組織局部血供減少，引起缺氧缺血性腦損傷，直接導致腦神經(jīng)元受損，從而形成認知功能障礙。②腦損傷區(qū)乳酸大量堆積導致酸中毒，而活性自由基可氧化腦細胞膜上的不飽和脂肪酸，從而損傷腦血管內(nèi)皮細胞，導致血腦屏障通透性增加，使正常情況下不易透過血腦屏障的有害物質(zhì)進入腦組織，加重腦組織損傷。③高血糖狀態(tài)可使腦細胞周圍的滲透壓發(fā)生改變，產(chǎn)生葡萄糖利用障礙，從而導致腦細胞代謝紊亂、微血管玻璃樣變，影響局部腦組織血流供應，使神經(jīng)細胞發(fā)生退行性病變甚至凋亡，最終導致認知功能障礙。④高血糖可引起乙酰膽堿、多巴胺、腦啡肽、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y、生長抑素等神經(jīng)遞質(zhì)異常表達，進而影響機體行為、情緒、食欲和疼痛感受，從而形成認知功能障礙。⑤高血糖還會破壞鈣穩(wěn)態(tài)，使自由基大量釋放，減弱抗氧化功能，導致氧化應激反應增強，加重腦組織損傷[37-38]。上述因素共同作用導致糖尿病腦部并發(fā)癥的發(fā)生，進而引起患者認知功能障礙，治療應以控制血糖、減輕腦部相關并發(fā)癥為主。

4.2黃精防治糖尿病腦部并發(fā)癥的機制 黃精可通過改善胰島內(nèi)分泌細胞的形態(tài)結(jié)構上調(diào)胰島素受體和C-肽的表達水平，增強胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，從而降低機體空腹血糖、血清糖化血紅蛋白水平以及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c和硬脂酰輔酶A去飽和酶1蛋白的表達，進而抑制高糖環(huán)境下的機體高氧化應激狀態(tài)、減輕腦損傷，從而減少相關并發(fā)癥導致的認知功能障礙[39-40]。王藝等[41]研究發(fā)現(xiàn)，與糖尿病模型大鼠相比，給予PSP中、高劑量大鼠的胰腺組織形態(tài)更完整、胰島β細胞數(shù)量顯著增加，同時血糖水平和血清糖化血紅蛋白水平顯著降低，而組織胰島素及C-肽表達水平顯著升高。龐紅霞等[42]研究表明，SRP可顯著降低四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠的血糖水平。此外，一項薈萃分析顯示，應用含有黃精的中藥制劑治療2型糖尿病的效果并不比單純西藥差[43]。韓笑等[44]研究顯示，黃精按不同比例與桑葉和玉竹配伍均可降低大鼠血清非酯化脂肪酸、IL-6、TNF-α水平，從而減輕其對空腹胰島素分泌的抑制，進而改善胰島β細胞功能，降低大鼠血糖水平。綜上，黃精可有效降低大鼠血糖水平，減輕氧化應激狀態(tài)，從而有利于抑制認知功能損害。因此，臨床治療糖尿病腦部并發(fā)癥導致的認知功能障礙可考慮應用黃精類藥物，從而為患者治療提供新思路。

5 抗炎作用

Aβ沉積誘發(fā)的神經(jīng)元變性是導致AD發(fā)病的主要機制之一，其在AD患者神經(jīng)變性過程中具有核心作用。

5.1神經(jīng)元變性與認知功能障礙的關系 有研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者老年斑附近可見大量星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，其中活化的星形膠質(zhì)細胞可大量分泌TNF、IL-6、載脂蛋白E、C反應蛋白以及S-100β蛋白等胞外酶，而過量的S-100β蛋白可誘導營養(yǎng)不良性軸突生成和磷酸化Tau蛋白水平增加，同時還可引起大量鈣離子內(nèi)流造成神經(jīng)元死亡，形成局灶性炎癥；而小膠質(zhì)細胞活化失去了突起，呈“阿米巴狀”，體積增大，Aβ與膠質(zhì)細胞受體結(jié)合可使小膠質(zhì)細胞激活，從而表達IL-1β、IL-6、IL-10等細胞因子，這些細胞因子在腦內(nèi)過度表達可導致突觸和神經(jīng)元損害，促進認知功能障礙發(fā)展[45-46]。而非甾體抗炎藥可顯著降低AD發(fā)病率、抑制Aβ沉積導致的膠質(zhì)細胞活化、阻止炎癥因子和氧自由基釋放，從而減少Aβ沉積[47]。由此可見，非甾體抗炎藥可減輕AD患者的相關癥狀，故抗炎治療是AD患者必需的治療手段。

5.2黃精抗炎作用的機制 氧化應激和炎癥反應是相互依存、相互關聯(lián)的過程，炎癥細胞釋放的大量活性氧可導致局部過度的氧化損傷，而過多的活性氧和氧化應激產(chǎn)物又會增強炎癥反應，形成炎癥級聯(lián)反應，加重腦組織損傷[48]。黃精可通過下調(diào)TNF-α、IL-1β等炎癥因子水平，減少中性粒細胞浸潤，減輕炎癥損傷，并清除過量氧自由基，增強抗氧化能力，進而減輕脂質(zhì)過氧化損傷[49]。李麗等[50]研究證實，PSP通過提高氧自由基清除能力、減少脂質(zhì)過氧化損傷等機制發(fā)揮保護急性心肌梗死模型大鼠心肌損傷的作用。另有研究顯示，PSP可通過調(diào)節(jié)核因子κB介導的炎癥反應改善急性心肌梗死模型大鼠的心肌損傷，減輕炎癥反應，修復缺血心肌[51]。此外，PSP還可通過抑制Toll樣受體4的活化下調(diào)核因子κB的表達，從而減少相關炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用[52]。陳婷婷等[53]研究發(fā)現(xiàn)，PSP可通過降低血糖、血脂、抑制炎癥反應等保護1型糖尿病大鼠的心肌組織。尹新軍等[54]研究顯示，PSP可通過激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路抑制自身免疫性心肌炎大鼠的氧化應激及炎癥反應，減輕心肌組織纖維化。上述研究均表明，黃精能夠減輕心肌梗死大鼠的炎癥反應，進而發(fā)揮修復心肌的作用。心肌梗死是嚴重危害人類生命健康的心血管系統(tǒng)疾病，而心血管系統(tǒng)疾病又是認知功能障礙與AD的主要危險因素之一。心肌梗死可能與認知功能降低存在某種潛在關系，主要原因在于心功能受損可導致心臟泵血能力降低，影響全身器官供血，進而導致腦血流灌注壓下降，損害腦組織，從而導致AD等腦部疾病的發(fā)生，影響認知功能[55]。由此推測，黃精可通過減輕心肌梗死大鼠的炎癥損傷，改善心功能，使心臟泵血功能恢復正常，從而給予腦部充分的血流灌注，防治腦組織損傷，進而減輕認知功能損害。

6 小 結(jié)

認知功能障礙是由多種因素共同導致的大腦皮質(zhì)功能和結(jié)構異常的臨床綜合征。隨著社會人口老齡化程度的加劇，AD等相關疾病導致的認知功能障礙的發(fā)生率也呈逐年升高趨勢，給患者家庭和社會均造成沉重負擔。中醫(yī)藥在治療認知功能障礙方面具有一定優(yōu)勢，作為我國傳統(tǒng)中藥之一，黃精可通過抗氧化、抗抑郁、改善學習記憶能力、防治糖尿病腦部并發(fā)癥以及抗炎等作用，多途徑、多靶點改善認知功能障礙。但目前相關研究均為動物實驗，在臨床應用中的報道較少。因此，未來應進一步深入研究黃精的藥理作用，為相關產(chǎn)品的研發(fā)提供理論基礎，并尋求更多能夠與黃精配伍的藥材，為AD相關認知功能障礙患者的治療提供幫助。