鐵調(diào)素/鐵蛋白比值在預(yù)測維持性血液透析患者心功能的應(yīng)用

張文川

(廣東省東莞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 東莞 523000)

我國慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率為10.8%，據(jù)此估計有超過1億人患有CKD，已成為威脅人類健康的重要衛(wèi)生問題[1-2]。盡管隨著治療手段和腎臟替代治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，維持性血液透析是目前延長終末期腎臟病患者生命的主要治療方法。研究表明，超過50%的維持性血液透析患者并發(fā)心力衰竭，且心力衰竭也是導(dǎo)致維持性血液透析患者死亡的最主要原因[3-4]。因此，預(yù)測維持性血液透析患者并發(fā)心力衰竭的影響因素具有十分重要的臨床意義。越來越多的證據(jù)表明，維持性血液透析患者鐵代謝的異常與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[5]。血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)是臨床評估鐵儲存的重要指標(biāo)，同時也是維持性血液透析患者死亡的重要預(yù)測因素[6]，而作為機(jī)體鐵代謝的主要調(diào)節(jié)因子，鐵調(diào)素(hepcidin)可能與慢性心力衰竭的發(fā)生有關(guān)[7]，但其與維持性血液透析患者心力衰竭的確切相關(guān)影響仍不十分清楚。本研究旨在探討維持性血液透析患者h(yuǎn)epcidin、SF水平與心功能指標(biāo)的關(guān)系，為指導(dǎo)并發(fā)心力衰竭患者的早期臨床診療提供診療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，選取2019年1月—2021年1月廣東省東莞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的維持性血液透析合并心力衰竭患者110例作為心力衰竭組，男性57例，女性53例，年齡40～87歲，平均(67.4±6.6)歲；原發(fā)病:原發(fā)性腎小球腎炎44例，糖尿病腎病40例，高血壓腎病18例，多囊腎4例，其他病因4例。另選取同期住院且具有可比性的非心力衰竭患者110例作為非心力衰竭組，男性56例,女性54例，年齡42～86歲，平均(66.3±7.3)歲；原發(fā)?。涸l(fā)性腎小球腎炎42例，糖尿病腎病38例，高血壓腎病20例，多囊腎3例，其他病因7例。2組性別、年齡、原發(fā)病差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。收集所有研究對象的完整臨床資料(一般情況，實驗室檢查和影像學(xué)檢查)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②透析時間≥12個月；③所有研究對象的超聲心動圖檢查均為2個周內(nèi)，參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》進(jìn)行診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠狀動脈綜合征和(或)1個月內(nèi)有冠狀動脈血管重建手術(shù)；②患有各種嚴(yán)重心律失常和心臟瓣膜病；③患有嚴(yán)重的急慢性感染；④合并惡性腫瘤和血液?。虎葜囟蓉氀?；⑥患有嚴(yán)重甲狀腺疾病、自身免疫病和肝臟疾病。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1觀察指標(biāo) 采集非透析日清晨空腹靜脈血約5 mL，使用全自動血液細(xì)胞分析儀分析或全自動生化分析儀分別檢測患者的血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血鈣、血磷、白蛋白(albumin，Alb)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)等生化指標(biāo)，電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀(Elecsys 2010系統(tǒng)，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)檢測N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定SF和hepcidin水平(美國)。

1.2.2超聲心動圖檢查 應(yīng)用超聲診斷儀測量左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVS)和左心房內(nèi)徑(left atrial diameter，LAD)等。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗和Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman方法；危險因素確定采用多因素Logistic 回歸分析；應(yīng)用受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)評價hepcidin/SF比值對維持性血液透析患者心功能的預(yù)測價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料比較 心力衰竭組透析時間、吸煙比例、高脂血癥病史比例、hs-CRP、NT-proBNP、hepcidin、hepcidin/SF、LVEDD和LAD高于非心力衰竭組，Hb、SF、LVEF低于非心力衰竭組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組體重指數(shù)、血鈣、血磷、Alb、FBG和IVS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表 1。

表1 兩組基線資料比較

2.2Hepcidin/SF比值與心功能的相關(guān)性分析 在維持性血液透析患者中，血清hepcidin/SF比值與NT-proBNP呈正相關(guān)性(r=0.706，P<0.001)，見圖1。

圖1 Hepcidin/SF比值與NT-proBNP的相關(guān)性分析

2.3心力衰竭危險因素的多因素Logistic回歸分析 以維持性血液透析患者心力衰竭為因變量，以透析時間、吸煙、高脂血癥病史、Hb、hs-CRP、NT-proBNP、SF、hepcidin、hepcidin/SF、LVEF、LVEDD和LAD為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，透析時間、吸煙病史、高脂血癥病史、hs-CRP和hepcidin/SF比值是維持性血液透析患者發(fā)生心力衰竭患者的獨立危險因素(P<0.05)，見表2,3。

表2 變量賦值量表

表3 心力衰竭相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

2.4hepcidin/SF比值對維持性血液透析患者心力衰竭的預(yù)測作用 ROC曲線分析結(jié)果顯示，hepcidin/SF比值能夠很好的區(qū)分伴有心力衰竭的維持性血液透析患者，曲線下面積為0.929，95%CI：0.897～0.961，P<0.001，見圖2。

圖2 Hepcidin/SF比值對維持性血液透析患者心力衰竭的預(yù)測分析

3 討 論

近年來，雖然隨著慢性病管理意識的深入，但心功能衰竭仍然是維持性血液透析患者最主要的并發(fā)癥[9]。美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)的資料顯示，確診心力衰竭的維持性透析患者3年內(nèi)病死率高達(dá)83%[10]，且伴有心力衰竭的透析患者中位生存期是36個月，顯著短于無心力衰竭的透析患者的62個月[11]。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者，并進(jìn)行早期干預(yù)對改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量具有至關(guān)重要的意義。

眾所周知，心力衰竭是心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈和(或)射血功能受損，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要的一組綜合征。近年來，隨著對疾病認(rèn)識的深入，根據(jù)LVEF水平，心力衰竭被分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(<40%)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(40%～49%)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(≥50%)，這一分類標(biāo)準(zhǔn)更加符合臨床的實際情況，但精細(xì)評估心力衰竭患者的生物標(biāo)志物急需被探索。雖然臨床上，利鈉肽[B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)或NT-proBNP]檢測被推薦用于心力衰竭的篩查、診斷和鑒別診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估[12-13]，但非心血管疾病(高齡、心房顫動、貧血、腎功能不全、重癥肺炎、嚴(yán)重全身性疾病和卒中等)均會導(dǎo)致利鈉肽水平增高。對于維持性血液透析患者，由于腎功能減退，利鈉肽不能通過腎臟排泄，中性肽鏈內(nèi)切酶功能也受到多種因素的影響，因此，利鈉肽特異性顯著降低[14]，因此，急需尋找能夠預(yù)測維持性血液透析患者的新生物標(biāo)志物。

鐵是一種具有代謝活性的微量營養(yǎng)素，參與機(jī)體眾多的病理生理過程，特別是氧氣輸送、能量代謝、細(xì)胞死亡以及DNA和RNA合成等方面[15]。最近，鐵代謝異常在心力衰竭中的重要作用越來越受到關(guān)注。臨床上，血清鐵蛋白水平是反映機(jī)體鐵狀態(tài)的重要指標(biāo)，但易受多種因素的影響[16]。鐵調(diào)素是機(jī)體鐵代謝的主要調(diào)節(jié)因子，通過與位于腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的鐵轉(zhuǎn)運蛋白相互作用，限制鐵進(jìn)入體循環(huán)。當(dāng)鐵缺乏時，鐵調(diào)素表達(dá)減少以促進(jìn)鐵吸收，但鐵調(diào)素亦受到炎癥和促紅細(xì)胞生成素使用等情況的影響[17]，因此，對于維持性血液透析患者，血清鐵蛋白和鐵調(diào)素水平是紊亂的，并不能很好地反映患者機(jī)體的鐵代謝狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，雖然心力衰竭組患者在Hb濃度、LVEF、SF和hepcidin指標(biāo)與非心力衰竭組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但使用多因素Logistic回歸進(jìn)行混雜因素校正后，僅hepcidin/SF比值是維持性血液透析患者發(fā)生心力衰竭患者的危險因素，而與SF和hepcidin水平無關(guān)，這與李玉梅等[18]的研究相一致，鐵調(diào)素/鐵蛋白比值是老年人慢性心力衰竭的危險因素，可將其作為慢性心力衰竭患者早期診治的潛在生物標(biāo)志物。

在健康者中，鐵調(diào)素/鐵蛋白比值保持相對恒定，而由于維持性血液透析患者特殊的微環(huán)境狀態(tài)，同時，受到鐵吸收利用障礙和藥物的影響，血清鐵調(diào)素和鐵蛋白水平會出現(xiàn)紊亂[19]，而對于伴有心力衰竭的維持性血液透析患者，又有著特殊的病理生理過程。本研究結(jié)果顯示，在伴有心力衰竭的維持性血液透析患者中，血清hepcidin/SF比值與NT-proBNP呈顯著的正相關(guān)性，ROC曲線分析結(jié)果顯示，hepcidin/SF比值能夠很好的區(qū)分伴有心力衰竭的維持性血液透析患者，這說明hepcidin/SF比值能夠很好地預(yù)測維持性血液透析患者心力衰竭的發(fā)生，因此，可成為臨床上維持性血液透析患者心力衰竭的潛在診療指標(biāo)。

因此，在伴有心力衰竭的維持性血液透析患者中，hepcidin/SF比值顯著升高，其能夠很好地預(yù)測維持性血液透析患者心力衰竭的發(fā)生，可以作為維持性血液透析患者發(fā)生心力衰竭的早期診治生物標(biāo)志物。但需要注意的是，hepcidin/SF比值顯著升高與心力衰竭的機(jī)制仍不十分清楚，雖然鐵代謝紊亂與心肌細(xì)胞的功能和損傷密切相關(guān)，但鐵代謝紊亂是如何影響心肌細(xì)胞功能的仍需進(jìn)一步探討。