癥狀性顱內(nèi)動脈硬化性狹窄下游晚期到達逆向血流比率與神經(jīng)功能缺損的相關(guān)性分析

顏立群，顏 瑾，侯亞平，董倩波，穆曉丹，李曉光

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院東院區(qū)醫(yī)學影像科，河北 石家莊 050000；2.天津醫(yī)科大學臨床醫(yī)學系，天津 300070；3.河北省血液中心成份科，河北 石家莊 050000)

腦側(cè)支血流的評價對于缺血性卒中患者的診斷及治療都至關(guān)重要，傳統(tǒng)的評價方法均復雜且有創(chuàng)，隨著醫(yī)學影像學的快速發(fā)展，尤其是磁共振成像技術(shù)的突飛猛進，針對腦灌注的評價出現(xiàn)了很多新型、無創(chuàng)的成像方法，磁共振三維偽連續(xù)動脈自旋標記(three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling,3D pCASL)成像是一種基于快速自旋回波(fast spin echo,FSE)序列的全腦三維動脈自旋標記技術(shù)，它具有射頻特殊吸收率(specific absorption ration, SAR)值良好，偽影少，全腦覆蓋，圖像信噪比較高，掃描速度快，背景抑制等優(yōu)點，是一種不需要傳統(tǒng)對比劑注射就能對腦灌注進行無創(chuàng)分析和計算的成像方法。標記后延遲時間(post labeling delay，PLD)對于分析ASL成像結(jié)果至關(guān)重要，短PLD(如1.5 s)更多反映供血動脈血管腔內(nèi)血流灌注的行為，即與管腔的粗細、流速和血流行走的長短有關(guān)；長PLD(如2.5 s)更能反映出灌注的結(jié)果[1-3]。Lyu等[4]采用兩個PLD的3D pCASL技術(shù)計算出能夠反映病變血管下游腦組織側(cè)支循環(huán)的晚期到達逆向血流比率(late-arriving retrograde flow proportion，LARFP)，將其與通過腦血管造影來評價側(cè)枝血流的傳統(tǒng)方法進行了相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)LARFP與傳統(tǒng)方法有很好的相關(guān)性。本研究采用Lyu的方法得到癥狀性動脈硬化性狹窄的單側(cè)大腦中動脈M1段下游腦組織的LARFP，并且分析其與神經(jīng)功能缺損之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2020年1—12月就診于我院的39例癥狀性單側(cè)大腦中動脈M1段動脈硬化性狹窄患者的影像與臨床資料，癥狀性顱內(nèi)動脈硬化性狹窄被定義為伴有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血(transient ischemic attack,TIA)發(fā)作。入選患者行雙PLD(1.5 s和2.5 s)的3D pCASL成像，記錄患者磁共振掃描當日的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評分?；颊呒{入標準如下：①伴有缺血性卒中TIA發(fā)作的單側(cè)大腦中動脈M1段動脈硬化性狹窄(50%<狹窄率<99%)，而無其他顱內(nèi)、顱外動脈明顯狹窄者(狹窄率>20%)；②患者未做過溶栓、支架等血管內(nèi)治療；③患者無腦出血發(fā)生；④ MR掃描在癥狀發(fā)作后3 d以內(nèi)。排除標準：①非動脈硬化性顱內(nèi)動脈狹窄；②MR圖像質(zhì)量差，無法滿足診斷及計算要求的；③伴有顱內(nèi)動脈動脈瘤或動脈夾層；④有心肌梗死或心功能不全病史。

1.2影像學檢查

1.2.1影像學數(shù)據(jù) 采集所有患者的MR檢查均由GE公司配備8通道頭頸線圈的1.5T SignaHDxt MR掃描機采集，掃描序列主要包括結(jié)構(gòu)像(T1WI和T2WI)，擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)，雙PLD(1 525 ms和2 525 ms)的3D pCASL序列及三維動態(tài)增強磁共振血管造影(three-demensional contrast enhancement magnetic resonance angiography,3D CEMRA)成像。每個患者采集時間大約為20 min(圖1)。

圖1 患者磁共振掃描序列示意圖

各序列參數(shù)如下：DWI序列由單次激發(fā)平面回波(echo planar imaging，EPI)序列采集，b值取0和1 000 s/mm2，重復時間(repetition time，TR)=6 500 ms，回波時間(time to echo,TE)=81.8 ms，視野(field of view, FOV)=240 mm，矩陣(Matrix)=128×160，激發(fā)次數(shù)(number of excitation, NEX)=2，層厚=5 mm；T1WI由橫軸位的三維時間飛躍擾相梯度回波(three-demensional spoiled gradient recalled echo,3D SPGR)序列采集而來，層數(shù)128層，F(xiàn)OV=240 mm，矩陣=240×240，層厚=1.2 mm，翻轉(zhuǎn)角=20，采集時間約5 min；T2WI由FSE序列采集，TR=8 500 ms，TE=150 ms，IR=2 100 ms,層厚=5 mm，帶寬=27.78 kHz，矩陣=256×224，采集時間約4 min。脂肪及背景抑制3D FSE序列獲得3D pCASL數(shù)據(jù)，TR=4 529 ms(PLD=1 525 ms)/5 224 ms(PLD=2 525 ms)，TE=10 ms，帶寬=62.5 kHz，層厚=5 mm，層數(shù)=30，PLD=1 525 ms和2 525 ms，采集時間約4 min(PLD=1 525 ms)及5 min(PLD=2 525 ms)，F(xiàn)OV=240 mm，激勵次數(shù)=3。采用3D SPGR序列采集CEMRA數(shù)據(jù)，TR=12 ms，翻轉(zhuǎn)角=20，帶寬=25 kHz，層厚=1.2 mm，視野=240 mm，矩陣=288×192，采集時間約4 min。

1.2.2數(shù)據(jù)后處理 原始數(shù)據(jù)傳入GE AW4.6圖形工作站進行后處理，得到彩色ASL灌注圖和病變血管下游腦組織的平均CBF圖。采用基于Matlab2013b軟件平臺的SPM8對灌注數(shù)據(jù)做包括頭部校正、空間標準化、數(shù)據(jù)歸一化和平滑等多種后處理得到標準化的CBF圖。參考Kim[5]的方法，從自動解剖標記(automated antomical labeling,AAL)模板中提取的雙側(cè)大腦中動脈供血區(qū)的腦區(qū)圖(包括大腦皮層、軟腦膜及島葉的皮層)作為蒙片(圖2)，并應用于上述CBF圖計算得到CBF值。參考Lyu等[4]的方法將PLD 1.5 s得到的CBF圖定義為早期到達流(即順向血流)灌注圖，而PLD 2.5 s得到的CBF圖是早期到達血流(early-arriving flow, EAF)、晚期到達血流(late-arriving antegrade flow，LAAF)和晚期到達逆向血流(late-arriving retrograde flow，LARF)灌注的組合。PLD 1.5 s時的平均CBF值代表早期到達血流的灌注值，晚期到達逆向血流灌注值 =(病灶側(cè)平均PLD 2.5 s的CBF-病變側(cè)PLD 1.5 s的平均CBF)-(對側(cè)PLD 2.5 s的CBF-對側(cè)PLD 1.5 s的CBF)，晚期到達逆向血流灌注值/正常側(cè)PLD 2.5 s的平均CBF×100%=LARFP，LARFP代表側(cè)支血流代償能力。

圖2 雙側(cè)MCA區(qū)域的AAL模板蒙片示意圖

1.3血管狹窄率 確定本研究采用Samuels等[6]的方法測量CEMRA中病變側(cè)MCA的M1段狹窄率：血管狹窄率=(1-狹窄段直徑/正常段直徑)×100%。其中狹窄段直徑是指狹窄大腦中動脈M1段管腔最窄部分的直徑，正常段直徑代表病變側(cè)大腦中動脈M1段正常部分管腔的直徑。

1.4神經(jīng)功能評分 無論此前是否做過神經(jīng)功能評分，在MR檢查前的當日均記錄患者的NIHSS評分。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。選擇雙變量相關(guān)性分析，將LARFP、NIHSS評分及血管狹窄率這3個變量選入變量，利用Pearson相關(guān)系數(shù)來分析這三者中兩兩之間的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，LARFP與NIHSS評分具有顯著的相關(guān)性(r=-0.698，P<0.001)，而LARFP與血管狹窄率(r=-0.001，P=0.997)、血管狹窄率與NHISS評分(r=-0.127，P=0.440)之間均無顯著相關(guān)性。

3 討 論

現(xiàn)代腦血管病的診斷、治療及預后評價離不開腦側(cè)支血流的評價，很多研究結(jié)果都表明，顱內(nèi)動脈狹窄對腦血流灌注的影響具有不確定性，即顱內(nèi)動脈狹窄程度與患者臨床癥狀及預后沒有顯著相關(guān)性[7-8]。大量的臨床病例顯示顱內(nèi)動脈狹窄的程度與患者臨床癥狀及神經(jīng)功能缺損并一致，相反很多急性卒中患者，如MRA或CTA等傳統(tǒng)影像學中顯示的顱內(nèi)動脈狹窄程度卻并不顯著。顱內(nèi)動脈狹窄段下游腦組織的血流動力學變化可能相當復雜，狹窄動脈下游的血流主要分為順向血流和通過潛在側(cè)支循環(huán)建立的逆向側(cè)支血流。3D pCASL成像是近年來應用于臨床的新型腦灌注成像方法，與傳統(tǒng)MR灌注成像比較，它具有極強的可重復性，不受血腦屏障的完整性，不依賴外源性對比劑。大腦中動脈M1段狹窄性病變是典型而且常見的顱內(nèi)動脈狹窄性病變，本研究就利用兩個PLD的3D ASL成像對癥狀性單側(cè)大腦中動脈M1段狹窄性病變下游的腦側(cè)支循環(huán)進行相關(guān)研究。

幾項對急性缺血性腦血管病中風使用改良腦梗死溶栓分級(modified thrombolysis in cerebral infarction score,mTICI)評分量表的研究中發(fā)現(xiàn)順向血流與患者的臨床預后具有相關(guān)性，但在慢性狹窄性病變中，該量表與患者的臨床結(jié)局不符[9-11]。但本研究采用Lyu等[4]的研究方法發(fā)現(xiàn)癥狀性單側(cè)大腦中動脈M1段狹窄病變下游的LARFP與神經(jīng)功能缺損有顯著的相關(guān)性(r=-0.698，P<0.001)，而血管狹窄率與神經(jīng)功能缺損無顯著相關(guān)性(r=-0.127，P=0.440)，此研究結(jié)果與上述文獻的結(jié)論并不相同，表明了側(cè)支血流對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者急性期神經(jīng)功能缺損的重要性，認為在急性腦缺血過程中，順向血流與側(cè)支血流的改變對患者的神經(jīng)功能損害可能同樣重要。研究結(jié)果的不同可能是由于側(cè)支血流評估手段的多樣性，導致了不同的評價手段之間評價結(jié)果可能并非完全一致，因此本研究采用的3D pCASL成像來量化評估側(cè)支血流的方法仍需要大樣本及多中心的深入研究。側(cè)支血流對急性期患者神經(jīng)功能缺損的影響，很可能會決定患者的預后，雖然本研究并未連續(xù)追蹤患者到達某個終點，但文獻報道臨床早期神經(jīng)功能缺損與患者的臨床預后有顯著的相關(guān)性[12-13]，因此LARFP對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的預后評估也有一定的意義，這仍需要進一步深入的研究。顱內(nèi)動脈狹窄病變下游的腦血流灌注并非僅受順向血流和逆向側(cè)支血流的影響，最終的腦灌注結(jié)局可能還受先天發(fā)育(如大腦側(cè)支血流的重要解剖學因素Wills環(huán)，大腦前、中、后動脈末端血管之間軟腦膜的交通血管、頸外動脈與頸內(nèi)動脈之間的吻合支等，在正常人群中就有很大的變異)、狹窄形成時間、局部狹窄性病變本身炎性反應、局部新生血管形成等因素的影響。本研究采用LARFP指標定量評估側(cè)支血流，按照血流到達時間即兩個PLD(1.5 s和2.5 s)對血流進行分類與分隔，這種方法可以較為準確地反映了上述這些綜合影響因素對側(cè)支血流的作用。在Lyu等[4]的研究中也證實了LARFP與mTICI側(cè)支血流分級量表之間的相關(guān)性。

本研究方法還有如下局限性：①采用兩個PLD(1.5 s和2.5 s)是基于文獻和多項研究的經(jīng)驗值，PLD 1.5 s被認為代表早到達血流，而PLD 2.5 s被認為是融合了一部分早到達順向血流、晚到達順向血流和晚期到達逆向血流的結(jié)合體，這種模型不一定適合所有個體，超過3 s的PLD可能無法獲取可靠的CBF圖[14]，而且如PLD 1.5 s和PLD 2.5 s中如果絕對區(qū)分和量化順行與逆向血流將會極具挑戰(zhàn)性，因此說本研究使用的兩個PLD是文獻研究中的經(jīng)驗值；②盡管LARFP量化了側(cè)支逆向血流，但是還無法提供側(cè)支血流來源的確切信息，這個限制也是該研究領(lǐng)域內(nèi)的重要挑戰(zhàn)，特別是對于臨床診斷與治療的意義重大；③該研究方法還假設雙側(cè)(患側(cè)與正常側(cè))大腦中動脈M1段下游的理想腦灌注狀態(tài)相同，但是在實際的個體，即便是正常人群，雙側(cè)大腦中動脈M1段下游的腦灌注也會有輕微差異，這種區(qū)分和研究更具挑戰(zhàn)性。本研究得到的LARFP與NIHSS評分之間顯著的相關(guān)性再次證明了側(cè)支血流變化在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄性疾病中的重要性，NIHSS評分是一項簡單易用的神經(jīng)功能檢查量表，可重復性強。在現(xiàn)代醫(yī)學成像中存在包括數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)、螺旋CT-CTA評分、CT灌注技術(shù)、磁共振關(guān)注技術(shù)在內(nèi)的多種腦側(cè)枝血流灌注評價方法，與這些常規(guī)或其他新型灌注技術(shù)相比較，本研究采用的由3D pCASL成像計算得到的LARFP的最大特點和優(yōu)勢就是它是一種無需注射對比劑的無創(chuàng)性成像方法，操作簡單，成像速度快，并且具有很好的可重復性，更加適合在實際的臨床進行推廣。采用該方法，量化順向與逆向側(cè)支血流可以指導臨床的血管內(nèi)及外科手術(shù)治療(如顱內(nèi)外搭橋手術(shù))，如在一項大規(guī)模的多中心實驗中證實在側(cè)支循環(huán)不佳的患者中，只有14%的患者臨床治療后有完全的血管重建，而在側(cè)支循環(huán)良好的患者中這一比例上升至42%，在側(cè)支循環(huán)不佳的患者中腦梗死發(fā)展的更快，范圍更廣[15]。3D pCASL結(jié)合MRI其他常規(guī)序列在今后的臨床診斷和治療中有相當好的前景，它可以做一站式的診斷、治療前評估及治療后療效評估與隨訪，對缺血性腦血管做到精確診斷和精準治療。

盡管還有一定的局限性，但本研究結(jié)果顯示LARFP這一代表顱內(nèi)動脈側(cè)支血流的新型指標可以很好地反映顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的狀態(tài)，這對未來腦血管病的精準治療提供了一個新的視角，結(jié)合磁共振多序列、多參數(shù)的成像系統(tǒng)，定會為今后的臨床對缺血性腦血管病的診斷和治療帶來更加豐富和實用的信息。