中藥注射劑再評價研究進展

吳紅根 陳玉茹 朱永波 李元祥 仇萍 李正 李文龍

基金項目：天津市科技計劃項目（20ZYJDJC00090）資助。

作者簡介：吳紅根（1995-），女，漢族，碩士研究生，研究方向為中藥注射劑再評價相關(guān)技術(shù)研究。E-mail：1518579842@qq.com

通信作者：李文龍（1980-），男，漢族，副研究員、博士生導(dǎo)師，研究方向為中藥質(zhì)量控制和制藥過程分析技術(shù)研究。E-mail：wshlwl@tjutcm.edu.cn

【摘要】中藥注射劑作為一種新型中藥劑型，為我國醫(yī)療水平的進步貢獻(xiàn)了重要的力量。但由于中藥注射劑發(fā)展歷史比較短，且早期國家監(jiān)管措施不夠完善，種種原因?qū)е轮兴幾⑸鋭┑馁|(zhì)量參差不齊，在臨床上出現(xiàn)了一系列的不良反應(yīng)，中藥注射劑的安全性問題受到了質(zhì)疑，引發(fā)了社會的關(guān)注。為提高中藥注射劑的質(zhì)量，國家食品藥品監(jiān)督管理局提出了中藥注射劑再評價工作方案。目前，中藥注射劑再評價工作正在開展之中，文章擬從中藥注射劑存在的問題對再評價工作的必要性進行分析，并從安全性、有效性、物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機理、相關(guān)法規(guī)政策等5個方面對目前再評價工作的研究進展進行闡述。

【關(guān)鍵詞】中藥注射劑;再評價;安全性;有效性;監(jiān)管法規(guī)

【中圖分類號】R283【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號】1007-8517（2022）11-0041-05

ResearchProgressofRe-evaluationofTraditionalChineseMedicineInjection

WUHonggen1CHENYuru1ZHUYongbo2LIYuanxiang3QIUPing2LIZheng1LIWenlong1，2*

1.CollegeofPharmaceuticalEngineeringofTraditionalChineseMedicine，

TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin301617，China;

2.HunanZhengqinPharmaceuticalGroupCo.，Ltd，Huaihua418000，China;

3.CollegeofChemistryandMaterialsEngineering，HuaihuaUniversity，Huaihua418000，China

Abstract：AsanewdosageformofTraditionalChineseMedicine（TCM），TCMinjectionhasplayedanimportantroleintheadvancementofChinasmedicallevel.However，thedevelopmenthistoryofTCMinjectionisrelativelyshort，andtheearlynationalregulatorymeasuresarenotprofessionalenough.VariousreasonshaveledtounevenqualitylevelsofTCMinjections，andaseriesofadversereactionshavereportedintheclinic.ThesafetyofTCMinjectionshasbeenchallengedandtriggeredattentiontosociety.InordertoimprovethequalityofTCMinjections，theStateFoodandDrugAdministration（SFDA）proposedarevaluationworkplan.Atpresent，therevaluationofTCMinjectionsisinfullswing.ThisarticlewillexplaintheimportanceofrevaluationworkfromsomeexistingproblemsofTCMinjections.andfromthefiveaspectsofsafety，effectiveness，materialbasis，mechanismofaction，andrelevantlaws，theresearchprogressoftherevaluationworkwasdescribed.

Keywords：TCMInjection;Revaluation;Safety;Effectiveness;RegulatoryRegulations

中藥注射劑是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從單味中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的無菌溶液、乳狀液、混懸液或臨用前配成液體的無菌粉末、濃溶液等注入人體的制劑[1]。中藥注射劑劑型的出現(xiàn)改善了中藥用藥不方便的缺點，從1941年第1支中藥注射劑柴胡注射液問世以來，我國陸陸續(xù)續(xù)研發(fā)上市了134種中藥注射劑（查詢于國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站）。然而，隨著注射劑的興起，其隨之而來的問題也逐漸顯現(xiàn)出來，同藥異源，同藥異廠，同藥異工藝問題的存在使得中藥注射劑質(zhì)量參差不齊，中藥注射劑發(fā)揮的臨床療效達(dá)不到預(yù)期效果。與中藥的傳統(tǒng)劑型相比，中藥注射劑具有起效快、針對性強、無首過效應(yīng)等特點，在臨床應(yīng)用中占有重要比例，但其風(fēng)險也高于其他劑型。注射劑的質(zhì)量問題以及臨床的不合理應(yīng)用導(dǎo)致過敏反應(yīng)時有發(fā)生，且大多數(shù)中藥注射劑產(chǎn)生過敏反應(yīng)的機制尚不明確，讓一些患者對中藥注射劑產(chǎn)生了抗拒心理。針對這一現(xiàn)象，本文對中藥注射劑存在的問題進行了分析，并對中藥注射劑再評價的研究進展進行了綜述。

1中藥注射劑存在的問題

1.1質(zhì)量問題中藥注射劑曾在保障人民群眾的健康需求中發(fā)揮了較大的作用，隨著需求增加，以及利益驅(qū)使，各公司紛紛研制、上市各種中藥注射劑，但當(dāng)時的中國醫(yī)療水平以及藥品上市標(biāo)準(zhǔn)較低，遺留下許多歷史問題，難以形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前能查詢到的有國家局批準(zhǔn)文號的中藥注射劑有940余個，而總品種為134種，兩組數(shù)據(jù)對比說明一種中藥注射劑可能同時有多家公司在生產(chǎn)，而不同廠家生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)不一定相同，這意味著無法保證同一種中藥注射劑的質(zhì)量水平一致。研究[2-6]表明，不同廠家或者相同廠家不同批次生產(chǎn)的中藥注射劑的質(zhì)量存在較大差異，如銀杏葉提取物注射液、清開靈注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液、苦碟子注射液等，物質(zhì)基礎(chǔ)或成分含量不同都會造成中藥注射劑的質(zhì)量差異。保證藥品質(zhì)量是治病的前提，中藥注射劑應(yīng)盡快形成統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，提高產(chǎn)品的一致性。

1.2用藥合理性中藥注射劑最顯著的特點是其化學(xué)組成復(fù)雜，因此在臨床上的應(yīng)用需要更為慎重，為避免中藥注射劑因非生產(chǎn)質(zhì)量問題產(chǎn)生不良反應(yīng)，中藥與中藥、西藥以及其它藥物等的聯(lián)用需要有臨床研究數(shù)據(jù)的支持才可以進行，此外，溶媒的選擇也至關(guān)重要，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的身體情況合理地選擇溶媒，比如大部分的中藥注射劑都可以用葡萄糖做溶媒，但是該溶媒不適用于糖尿病患者。有些醫(yī)院在選擇中藥注射劑治療時存在許多不合理使用情況，包括療程不當(dāng)、用法用量不合適、適應(yīng)癥不合適、聯(lián)合用藥不合理、溶媒使用不恰當(dāng)?shù)痊F(xiàn)象[7]。胡曼曼等[8]在分析三甲綜合醫(yī)院腫瘤住院患者中藥注射劑的使用現(xiàn)狀中發(fā)現(xiàn)該院抗腫瘤類中藥注射劑艾迪注射液的使用未按說明書規(guī)定采用間隔用藥，存在明顯的濫用傾向。寧波等[9]在分析喜炎平注射液在某院兒科住院患者中的使用情況時發(fā)現(xiàn)存在不合理使用情況等，諸如此類的中藥注射劑不合理使用情況還有很多?？梢酝ㄟ^各項研究來保證注射劑的質(zhì)量，但是難以做到完全控制各種不合理的用藥方式，因此，要想中藥注射劑更好地服務(wù)于人民群眾，必須要嚴(yán)格規(guī)范合理用藥，堅決杜絕濫用現(xiàn)象。

1.3不良反應(yīng)不良反應(yīng)是藥物在正常用法用量情況下，在治療過程中發(fā)生的與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)，而不良反應(yīng)多發(fā)則一直是中藥注射劑備受爭議的點。高菁等[10]對山西省2006年上半年上報的不良反應(yīng)案例分析發(fā)現(xiàn)，在1199例藥品不良反應(yīng)報告中，由中（成）藥引起的不良反應(yīng)有222例，其中中藥注射劑引起的不良反應(yīng)高達(dá)168例，占比75.68%。王春曉等[11]收集了某三甲醫(yī)院2015年至2017年159例中成藥的不良反應(yīng)案例，經(jīng)整理分析發(fā)現(xiàn)有122例不良反應(yīng)案例是由中藥注射劑引發(fā)的，占比76.73%。多項統(tǒng)計[12-15]表明，在中藥治療的不良反應(yīng)案例中，中藥注射劑通常占有較高的比例。輕度不良反應(yīng)可能不會對人體產(chǎn)生太大的傷害，但有些重度不良反應(yīng)可能危及生命，中藥的物質(zhì)組成復(fù)雜，目前大部分中藥注射劑引起過敏反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)還未知，準(zhǔn)確找到引起過敏反應(yīng)的化學(xué)成分以及如何避免不良反應(yīng)的發(fā)生，這是當(dāng)下亟需解決的問題。

2中藥注射劑再評價研究進展

2.1安全性研究中藥的化學(xué)成分復(fù)雜且不完全明確，中藥注射劑作為一種直接注入體內(nèi)的劑型，其安全風(fēng)險更大，不良反應(yīng)時有發(fā)生，在當(dāng)前形勢之下，中藥注射劑的安全性問題難免受到質(zhì)疑。從2006年魚腥草注射液事件之后，國家藥品監(jiān)督管理局及時的暫停了一些具有嚴(yán)重不良反應(yīng)注射劑品種的使用，同時也采取了一系列的管理方法，包括公開發(fā)布了說明書修訂公告，在2007年《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》中規(guī)定了改變給藥途徑需進行安全性研究，2009年發(fā)布了《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，并在同年提出了資料報送要求、基本技術(shù)要求和質(zhì)量控制要點等，國家高度重視中藥注射劑的安全性問題。各項數(shù)據(jù)顯示，中藥注射劑在嚴(yán)格的管理管控之下，其安全性確實得到了較高的提升，根據(jù)《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》近4年（2016-2019）的統(tǒng)計顯示，中藥注射劑的不良反應(yīng)事件在中藥中占的比例呈下降趨勢，具體數(shù)據(jù)如圖1所示。中藥注射劑的安全性一直在提高，這離不開國家的重視，當(dāng)然，也需要各企業(yè)的配合，鄭蕊等[16]搜集了146份，涉及99家企業(yè)的中藥注射劑，并對這些中藥注射劑的說明書進行了安全性信息報告，調(diào)查分析報告顯示這些說明書中列出的“不良反應(yīng)”及“注意事項”下標(biāo)注“尚不明確”字樣的約占15%左右，“禁忌”報告中標(biāo)注著“尚不明確”字樣的接近30%，對于特殊人群用藥信息，標(biāo)注“尚不明確”或“未進行該項相關(guān)研究”的高達(dá)50%以上。說明書對于臨床用藥具有很強的指導(dǎo)意義，同樣直接影響到用藥效果，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，中藥注射劑還需在完善說明書方面不斷改進。

2.2有效性研究中藥注射劑是經(jīng)過歷史驗證并得到認(rèn)可的一種中藥新劑型，它能存在并被廣泛使用必然是因其有效。中藥注射劑經(jīng)過七十多年的發(fā)展，現(xiàn)如今已經(jīng)擁有134個品種，疾病診療范圍廣，對心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病均有突出的療效[17-19]。于丹丹團隊[20-22]采用Meta分析燈盞花素注射劑，發(fā)現(xiàn)該注射液在急性腦梗死、糖尿病性腎病、不穩(wěn)定型心絞痛方面的疾病治療中，無論是單用還是與其它藥物聯(lián)用，都比常規(guī)的治療方法療效更佳。曹禮慧等[23]對康艾、香菇多糖、參芪扶正、復(fù)方苦參4種常用中藥注射劑聯(lián)合化療、放療或手術(shù)等治療非小細(xì)胞肺癌、胃癌及腸癌的有效性進行了循證藥學(xué)評價，發(fā)現(xiàn)這4種中藥注射劑對不同的腫瘤均具有不同的療效。天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心張俊華團隊創(chuàng)建了中醫(yī)藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)（EVDS），該數(shù)據(jù)庫目前已經(jīng)收錄了包括中藥注射劑在內(nèi)的7萬多例RCT數(shù)據(jù)的提取和質(zhì)量評價，其中的中藥臨床有效性證據(jù)庫收錄了中英文發(fā)表的中醫(yī)藥隨機對照試驗、系統(tǒng)評價/Meta分析，為中藥注射劑的臨床有效性評價提供了參考依據(jù)。

2.3物質(zhì)基礎(chǔ)研究中藥藥效成分多樣且復(fù)雜，是物質(zhì)基礎(chǔ)研究的難點，由于注射劑特殊的用藥方式，其物質(zhì)基礎(chǔ)研究更為重要。明確中藥注射劑中的物質(zhì)基礎(chǔ)，才能更好地指導(dǎo)臨床安全用藥。通過物質(zhì)基礎(chǔ)研究結(jié)合一些特殊的評價方法可對藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的相關(guān)致毒成分進行定位，侯磊等[24]對柴胡水煎液中致肝毒性的相關(guān)成分進行了探尋，首先利用譜毒相關(guān)的灰色關(guān)聯(lián)分析，初步鎖定了肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)群，然后通過毒理數(shù)據(jù)庫預(yù)測中藥的化學(xué)成分，構(gòu)建柴胡水煎液致肝毒性的作用網(wǎng)絡(luò)，推測出了柴胡水煎液致肝毒性的相關(guān)成分。痰熱清注射液具有清熱、解毒、化痰的作用，對心血管類疾病也有很好的療效，英姿等[25]采用急性心肌梗死小鼠模型，觀察痰熱清對小鼠心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡及信號通路的影響，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)心梗小鼠心肌組織中HMGB1/TLR4/NF-kB信號通路的物質(zhì)是痰熱清注射液中的化學(xué)成分黃芩苷。丹參川芎嗪注射液臨床主要用于治療閉塞性腦血管疾病，但其治療心腦血管疾病的藥效物質(zhì)尚未見報道，金楷鈺等[26]采用神經(jīng)細(xì)胞氧糖剝奪/復(fù)氧損傷（oxygen-glucosedeprivation/reoxygenation，OGD/R）模型，從注射液、組分、成分3個層面，對丹參川芎嗪注射液抗腦缺血缺氧損傷的作用及其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進行了研究。物質(zhì)基礎(chǔ)研究是中藥質(zhì)量保證的前提，目前較為流行的物質(zhì)基礎(chǔ)研究方法有基于目標(biāo)成分敲除/敲入技術(shù)[27]，該方法是從藥物提取物中分離得到目標(biāo)成分以及不含目標(biāo)成分的陰性樣品，然后將目標(biāo)成分以不同的比例加入到陰性樣品中，比較幾個樣品之間的療效，這種方法可明確的辨別出藥物中的每個成分在整體中發(fā)揮的作用，并能很好地指導(dǎo)臨床用藥的用量。

2.4作用機理研究2017年中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中，提到了中藥注射劑再評價的作用機理研究，完善的作用機理研究能對臨床用藥起到良好的指導(dǎo)作用。作用機理，顧名思義就是解釋藥物對病癥發(fā)揮作用的原理，通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)只有個別中藥注射劑品種進行了作用機制研究，如柴胡注射液[28]、血必清注射液[29]、丹紅注射液[30]、葛根素注射液[31]、生脈注射液[32]、復(fù)方苦參注射液[33]等，中藥注射劑有134個品種，從報道的文獻(xiàn)來看，未進行作用機制研究的品種占大多數(shù)，中藥注射劑作用機制研究的范圍較窄且不夠深入，仍有待努力。

3相關(guān)法規(guī)及監(jiān)管政策

中藥注射劑的質(zhì)量良莠不齊，這一現(xiàn)狀的發(fā)生與中藥注射劑監(jiān)管力度直接相關(guān)，早期中藥注射劑的審批門檻低，許多藥品沒有經(jīng)過完善的臨床研究就投入使用，成為漏網(wǎng)之魚，不同品種、不同品牌的中藥注射劑大量涌入市場，這在當(dāng)時雖然解決了市場用藥需求，給病人帶來福音，但是隨之而來的質(zhì)量問題也日漸暴露。為提高中藥注射劑的質(zhì)量，1993年衛(wèi)生部即出臺了《中藥注射劑研制指導(dǎo)原則（試行）》[34]，從研發(fā)環(huán)境、制劑處方、以及制備工藝等多個方面提出了要求和指導(dǎo)，促使研制工作進一步規(guī)范化、科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化。針對頻繁出現(xiàn)的中藥注射劑不良反應(yīng)現(xiàn)象，2008年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《針對進一步加強中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》，隨后在2009年發(fā)布了《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，并在2010年出臺了《關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術(shù)指導(dǎo)原則的通知》，涉及生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、非臨床研究、臨床研究、風(fēng)險效益、風(fēng)險管理計劃以及企業(yè)對中藥注射劑風(fēng)險控制能力。隨著相關(guān)法律文件的提出，中藥注射劑的質(zhì)量得到了提升，臨床不良反應(yīng)的控制也卓見成效。

4結(jié)論

中藥注射劑是現(xiàn)代中醫(yī)藥創(chuàng)新的成果，劑量準(zhǔn)確，見效快，在中醫(yī)治療中占據(jù)不可替代的地位。中藥注射劑因不良反應(yīng)等原因曾一度引起爭議，但是隨著再評價工作的啟動，中藥注射劑相關(guān)的研究持續(xù)深化，不良反應(yīng)事件也有所減少。在本次全球爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎疫情期間，中藥注射劑發(fā)揮了重要作用，其中喜炎平注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、參麥注射液以及生脈注射液等8個品種的中藥注射劑品種被《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》收載[35]，這意味著臨床專家對中藥注射劑療效的肯定，也是中藥注射劑再評價工作意義的體現(xiàn)。在再評價工作原則的指導(dǎo)下，目前較多的中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)積極響應(yīng)，并開展了相應(yīng)的工作，相信隨著再評價工作的啟動，在國家食品藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一布局和大力推進之下，中藥注射劑會在臨床上發(fā)揮更好的療效，并得到更高的認(rèn)可。

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（收稿日期：2021-11-11編輯：劉斌）