益氣健脾、活血化瘀法對老年頸動脈粥樣硬化患者斑塊的逆轉(zhuǎn)作用研究

宋浩民,孟萍萍,顏國標(biāo)

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091)

頸動脈粥樣硬化(CAS)一般無特異性癥狀，若管徑狹窄≥75%，可影響腦組織供血，導(dǎo)致腦缺血或腦萎縮，其癥狀受血管病變及受累器官的缺血程度影響[1]。CAS的發(fā)生可能與脂質(zhì)代謝異常、血流動力學(xué)負荷和遺傳、感染等因素有關(guān)，尤其是脂質(zhì)代謝障礙是CAS的病變基礎(chǔ)，首先是脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚于動脈內(nèi)膜，隨著病情發(fā)展，導(dǎo)致纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，使動脈壁增厚變硬、管腔狹窄，如果出現(xiàn)動脈腔阻塞，則會引起動脈所供應(yīng)的組織或器官因缺血而壞死[2-3]。而活化的血管內(nèi)皮細胞分泌一些黏附分子如細胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子1(VCAM-1)等可能介導(dǎo)內(nèi)皮細胞與白細胞、血小板間的起始黏附，它們在CAS發(fā)展過程中起著重要作用，檢測這些指標(biāo)有助于早期診斷CAS并評估治療效果[4-5]。西醫(yī)主要給予調(diào)整血糖、血脂、血壓等綜合標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)，有一定阻斷CAS進展的作用，但效果有限，且部分患者會出現(xiàn)肝功能損傷等不良反應(yīng)，嚴(yán)重降低患者治療依從性[6]。近些年，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)CAS患者的研究增多，中醫(yī)治療CAS多以活血化瘀為主要手段，對于老年CAS“本虛標(biāo)實”的特征，強調(diào)活血化瘀的同時要益氣健脾。本研究探討了益氣健脾、活血化瘀法長期干預(yù)對老年CAS患者斑塊的逆轉(zhuǎn)作用，旨在為其臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2011年中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會制定的《血管和淺表器官超聲檢查指南》[7]的CAS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①頸動脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)≥1.0 mm(內(nèi)膜增厚)；局限性回聲結(jié)構(gòu)突入管腔，厚度≥1.2 mm定義為斑塊。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)臨床診療指南釋義·腦病分冊》[8]中脾虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：少氣懶言，四肢倦怠，神疲乏力，面色萎黃或晦暗黧黑，肌膚甲錯，形體消瘦或肥胖水腫，腹脹納少，動則汗出，大便溏薄，常有頭痛或胸背痛，痛有定處，舌淡或紫暗，舌下脈絡(luò)曲張，苔白，脈多弱而澀或有結(jié)代。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)檢查，符合中西醫(yī)CAS斑塊診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡60～85歲；③無特殊病史，且對本研究藥物無過敏癥狀；④無家族遺傳病史，生命體征平穩(wěn)；⑤自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①確診存在心腦血管疾病且病情不穩(wěn)定或具有1項以上嚴(yán)重的臨床癥狀者，或病情需要住院治療者；②存在其他系統(tǒng)重大疾病，預(yù)期可能會影響研究順利進行者；③生活不能自理、活動受限、聽力障礙、認(rèn)知功能紊亂者，溝通能力欠缺者，不能配合者；④精神疾病患者或既往有精神疾病病史者；⑤治療期間使用其他中西藥治療而影響實驗結(jié)果者。

1.4一般資料 將2019年3月—2021年3月中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院收治的200例老年CAS斑塊患者隨機分為對照組與觀察組各100例，2組患者基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(WJEC-KT-2018-006-P001)。

表1 2組老年頸動脈粥樣硬化斑塊患者一般資料比較

1.5治療方法

1.5.1對照組 給予西醫(yī)綜合治療。①生活方式調(diào)整及抗凝治療：主要包括飲食起居規(guī)律，低脂低鹽低熱量飲食為主，堅持每日以步行為主的戶外鍛煉1 h，給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg/d口服；②血壓控制：依據(jù)《老年人高血壓特點與臨床診治流程專家建議》[9]調(diào)控血壓；③血脂控制：依據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[10]，給予瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080670)10 mg/d口服；④血糖控制：依據(jù)《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南(2015年版)》[11]，對伴糖尿病者進行降糖藥物干預(yù)至達標(biāo)。

1.5.2觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣健脾、活血化瘀法治療，自擬方組成：炒黃芪、酒當(dāng)歸、土茯苓各15 g，炒川芎、炒黨參、炒丹參、赤芍各12 g，炒白術(shù)、茯苓、三棱、炙甘草各9 g，燙水蛭3 g。每日1劑，分早晚2次服用。由于中藥飲片的品質(zhì)一致性難以保證，本研究所用的中藥均采用原料產(chǎn)地穩(wěn)定、制作工藝標(biāo)準(zhǔn)化的中藥配方顆粒，由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，本院中藥房發(fā)藥。治療過程中可根據(jù)患者辨證情況適當(dāng)加減用藥。

1.6觀察指標(biāo) 2組觀察周期均為6個月，比較入組時和干預(yù)6個月后IMT、斑塊總積分及血脂[總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDC-C)、三酰甘油(TG)]、載脂蛋白A1(Apo A1)、載脂蛋白B(ApoB)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)水平，并觀察記錄2組患者在治療過程中的不良反應(yīng)。其中IMT采用德國西門子公司生產(chǎn)的Sequoia512型彩色多普勒超聲儀檢測，探頭頻率7.5～12 MHz。斑塊總積分利用Crouse法，根據(jù)雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內(nèi)動脈、頸外動脈各孤立斑塊的最大厚度相加之和計算。血脂及載脂蛋白利用全自動生化分析儀(日本日立公司，型號7080-ISE)檢測，ICAM-1和VCAM-1水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例和百分比(%)描述，組間比較行2檢驗；計量資料均呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較行t檢驗，組內(nèi)比較行配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后IMT及斑塊積分比較 2組治療后IMT和Crouse積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組IMT、Crouse積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組老年頸動脈粥樣硬化斑塊患者治療前后IMT及斑塊積分比較

2.22組治療前后血脂情況比較 2組治療后TC、TG、LDC-C水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，HDL-C水平較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組TC、TG、LDC-C水平均明顯低于對照組(P均<0.05)，2組HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組老年頸動脈粥樣硬化斑塊患者治療前后血脂情況比較

2.32組治療前后相關(guān)載脂蛋白、ICAM-1、VCAM-1水平比較 2組治療后ApoB、ICAM-1與VCAM-1水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，ApoA1水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組ICAM-1與VCAM-1水平均明顯低于對照組(P均<0.05)，ApoA1水平明顯高于對照組(P<0.05)，2組治療后ApoB水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組老年頸動脈粥樣硬化斑塊患者治療前后相關(guān)載脂蛋白、ICAM-1與VCAM-1水平比較

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組患者發(fā)生腹瀉、食欲減退及頭暈頭痛各2例，占6%；觀察組患者發(fā)生惡心嘔吐2例、頭暈頭痛1例，占3%。2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=1.047，P=0.306)。

3 討 論

目前，我國人口老齡化現(xiàn)象嚴(yán)重，由多種因素共同作用導(dǎo)致的CAS發(fā)病率不斷上升[12-13]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，其主要危險因素有高血壓病、冠心病、糖尿病、高血脂癥、吸煙及飲酒、肥胖等[14]，如果不加重視任其發(fā)展，容易引發(fā)心腦血管疾病，且隨著疾病的進展，斑塊面積增加或厚度增厚。以往人們對CAS的發(fā)生重視不夠，且常規(guī)超聲對早期發(fā)生的微小病變辨識度不高，影響斑塊的檢出率。隨著彩色多普勒超聲檢測的應(yīng)用和對CAS的重視，使頸部血管粥樣硬化微小病變得以早期被發(fā)現(xiàn)，早期即可進行干預(yù)，但目前的干預(yù)手段有限。

中醫(yī)認(rèn)為動脈粥樣硬化的發(fā)生與機體脾氣虧虛、痰瘀互結(jié)相關(guān)。脾氣虧虛則水谷精微運化失常，蘊濕生痰、濕熱痰瘀互結(jié)造成血液運行緩慢，瘀血閉阻脈絡(luò)，脈絡(luò)受損，導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生[15-16]；濕邪性質(zhì)黏重，故病情纏綿，耗傷人體津液，造成臟腑虧虛，陰陽失衡，使血液、津液代謝障礙，病理產(chǎn)物瘀滯于體內(nèi)成毒，促使病情不斷進展[17]。任勝洪等[18]報道，益氣活血法可有效穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊。姜旭等[19]研究報道，西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀解毒方治療穩(wěn)定冠心病患者CAS斑塊，可能通過下調(diào)巨噬細胞游走抑制因子(MIF)、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和炎癥因子水平而降低IMT，縮小斑塊面積。本研究以益氣健脾、活血化瘀法治療CAS，方中黃芪、川芎相配，益氣活血共為君藥；黨參、白術(shù)、茯苓健脾滲濕，助黃芪益氣健脾；丹參、當(dāng)歸、水蛭、赤芍、三棱助川芎活血化瘀，均為臣藥；土茯苓解毒利濕輔佐健脾，為佐藥；甘草和中益氣，調(diào)和諸藥，為使藥。全方與CAS斑塊發(fā)生病機對應(yīng)。結(jié)果顯示觀察組IMT和Crouse積分低于對照組，2組不良反應(yīng)均較少且無明顯差異。說明益氣健脾、活血化瘀法治療CAS在降低IMT、縮小斑塊方面具有明顯優(yōu)勢，且安全，與文獻[19]報道結(jié)果一致。

CAS發(fā)生過程的不同時期，黏附分子的表達量也不同，其中活化的血管內(nèi)皮細胞分泌的黏附分子ICAM-1、VCAM-1是存在于細胞表面的一種糖蛋白，主要表達于動脈內(nèi)皮細胞表面，可促進CAS早期血液中游走的單核細胞向內(nèi)皮細胞黏附，引發(fā)炎癥反應(yīng)，促進動脈斑塊中巨噬細胞浸潤；隨著病情進展，二者會在纖維斑塊中表達增多[20-21]。ApoB和ApoA1是致動脈粥樣硬化的主要載脂蛋白，可用于冠心病的危險評估，不僅存在于LDL-C中，還存在于其他脂蛋白內(nèi)，如極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)。ApoA1可將膽固醇從組織中逆向轉(zhuǎn)運至肝臟，不僅具有抗動脈硬化的作用，還能有效保護心血管，對其判別CAS患病風(fēng)險和治療預(yù)后有預(yù)測價值[22]。本研究觀察組治療后血清TC、TG、LDL-C、ICAM-1和VCAM-1水平均低于對照組，ApoA1水平高于對照組，說明益氣健脾、活血化瘀法聯(lián)合西醫(yī)綜合治療能明顯調(diào)節(jié)患者脂代謝，抑制外周細胞黏附分子表達，從而達到逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊的作用，且無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，益氣健脾、活血化瘀法與西醫(yī)綜合治療具有協(xié)同作用，可更明顯降低老年CAS斑塊患者的IMT，縮小斑塊面積，筆者認(rèn)為聯(lián)合治療的機制與調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，降低ICAM-1與VCAM-1水平，改善血管內(nèi)皮環(huán)境有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。