糖皮質(zhì)激素降低重型/危重型新型冠狀病毒肺炎病死率的系統(tǒng)評價

陸富泉 張曉波 劉國成

【摘要】 目的 系統(tǒng)評價糖皮質(zhì)激素治療對重型/危重型新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”，corona virus disease 2019，COVID-19）病死率的影響。

方法 檢索并納入糖皮質(zhì)激素治療重型/危重型新冠肺炎的臨床隨機對照研究，采用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析，分析不同類型糖皮質(zhì)激素治療對重型/危重型新冠肺炎患者28天病死率的影響。

結果 納入9篇臨床隨機對照研究共6326例重型/危重型新冠肺炎患者。與對照組比較，糖皮質(zhì)激素治療組患者28天病死率差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.78，95% CI 0.61～1.01，P=0.06），使用氫化可的松治療重型/危重型新冠肺炎患者28天病死率也無統(tǒng)計學意義（OR=0.82，95% CI 0.37～1.83，P=0.63），使用甲潑尼龍治療重型/危重型新冠肺炎患者28天病死率亦無統(tǒng)計學意義（OR=0.65，95% CI 0.27～1.52，P=0.32），而使用地塞米松治療重型/危重型新冠肺炎患者可明顯降低28天病死率（OR=0.78，95% CI 0.69～0.89，P=0.0003）。

結論 糖皮質(zhì)激素不能改善重型/危重型新冠肺炎患者的病死率，地塞米松可改善重型/危重型新冠肺炎患者28天病死率。

【關鍵詞】 糖皮質(zhì)激素;新型冠狀病毒肺炎;重型/危重型;病死率;Meta分析

中圖分類號：R511?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.04.002

Systematic evaluation of mortality of patients with severe/critical COVID-19 treated with glucocorticoid

LU Fuquan1， ZHANG Xiaobo2， LIU Guocheng1▲

（1. Department of Rehabilitation Medicine， Liuzhou Traditional Chinese Medicine Hospital， Liuzhou 545001， Guangxi， China; 2. Department of Emergency Medicine， The People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To systematically evaluate the affect of glucocorticoid on the mortality of patients with severe/critical corona virus disease 2019 （COVID-19）.

Methods Randomized controlled clinical studies of glucocorticoid treatment for severe/critical COVID-19 were retrieved and included. Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software to analyze the effects of different glucocorticoid treatments on the 28-day mortality of patients with severe/critical COVID-19.

Results A total of 6326 patients with severe/critical COVID-19 were included in 9 randomized controlled clinical studies. Compared with control group， there were no statistically significant differences in the 28-day mortality in glucocorticoid treatment group （OR=0.78， 95% CI 0.61-1.01， P=0.06）， hydrocortisone treatment group （OR=0.82， 95% CI 0.37-1.83， P=0.63）， and methylprednisolone treatment group （OR=0.65， 95% CI 0.27-1.52， P=0.32）. However， dexamethasone could significantly reduce the 28-day mortality of patients with severe/critical COVID-19 （OR=0.78， 95% CI 0.69-0.89， P=0.0003）.

Conclusion Glucocorticoid can not improve the mortality of patients with severe/critical COVID-19， while dexamethasone can improve the 28-day mortality of patients with severe/critical COVID-19.

【Key words】 glucocorticoid; COVID-19; severe/critical type; mortality; meta analysis

自2019年年底新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”，corona virus disease 2019，COVID-19）爆發(fā)流行以來，已迅速在全球各地蔓延，對公眾健康帶來巨大挑戰(zhàn)。新冠肺炎分為輕型、普通型、重型和危重型，其中重型和危重型預后差，是導致死亡的主要類型[1]。然而，至今尚未發(fā)現(xiàn)能夠明確降低COVID-19患者病死率的藥物。對于重型/危重型患者而言，大量炎性因子可能會造成嚴重的彌漫性肺損傷導致死亡。糖皮質(zhì)激素是目前最強大的抗炎藥物，可調(diào)節(jié)炎癥介導的肺損傷，可能減緩COVID-19患者向呼吸衰竭進展。中日友好醫(yī)院呼吸中心研究團隊認為，重癥新冠肺炎患者可以嘗試短療程、中小劑量使用激素治療[2]。但是，部分學者認為，糖皮質(zhì)激素雖然可以抑制肺部炎癥，但同樣可以抑制免疫應答和病原體的清除。因此2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染所致的嚴重呼吸衰竭、休克療效可能有限，甚至可能增加患者繼發(fā)感染率，延誤病毒清除，甚至增加病死率[3]。因此他們對糖皮質(zhì)激素治療新冠肺炎持否定態(tài)度?？傊瞧べ|(zhì)激素在COVID-19中的使用存在一定爭議，世界衛(wèi)生組織于2020年1月28日發(fā)布的《疑似新型冠狀病毒感染引起的嚴重急性呼吸道感染的臨床管理》提出，除非有其他需要使用的指征，否則不建議使用糖皮質(zhì)激素治療[4]。

目前尚無針對新冠肺炎特別有效的抗病毒治療方法，糖皮質(zhì)激素輔助性治療新冠肺炎的風險與獲益尚無定論。為了更全面、客觀地評價糖皮質(zhì)激素在新冠肺炎重型/危重型患者治療中的療效，本研究對國內(nèi)外糖皮質(zhì)激素治療新冠肺炎重型/危重型的高質(zhì)量隨機對照試驗結果進行系統(tǒng)評價，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

（1）研究類型：隨機對照臨床研究。（2）研究對象：患者年齡≥18歲，確診或疑似新冠肺炎病例，臨床分型為重型或危重型;診斷標準依據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》。其中臨床分型重型患者符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，RR≥30次/min;②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%;③動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。當高海拔（海拔超過1000米）時，應根據(jù)公式PaO2/FiO2×[大氣壓（mmHg）/760]進行校正。肺部影像學顯示48小時內(nèi)病灶明顯進展>50%者按重型管理。臨床分型危重型患者符合以下情況之一：①休克;②呼吸衰竭，且需要機械通氣;③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。（3）干預措施：干預組使用糖皮質(zhì)激素，對照組使用安慰劑或不含激素的治療方案。（4）結局指標：病死率。

1.2 文獻排除標準

（1）合并HIV感染和/或合并其他免疫抑制狀態(tài)的重型/危重型新冠肺炎患者;（2）缺乏原始資料、不能提供準確病例數(shù)及無明確糖皮質(zhì)激素劑量和療程的文獻;（3）臨床結局不明確;（4）中英文之外語種發(fā)表的文獻;（5）重復報道的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索EMbase、Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、VIP、Google學術、Wan Fang Data、CBM，同時登陸clinicaltrals.gov網(wǎng)站檢索注冊的在研項目，檢索時限至2021年11月27日。以“steroids，glucocorticoids，corticosteroids，hydrocortisone，prednisone，cortisol，methylprednisolone，dexamethasone”和“COVID-19、2019-nCoV”為英文檢索詞，以“糖皮質(zhì)激素、類固醇、氫化可的松、地塞米松、新型冠狀病毒肺炎、新冠肺炎”為中文檢索詞。檢索語種限定為中文和英文，并采用人工檢索方式對所有文獻的參考文獻進行核對補充。僅納入Jadad評分4分及以上高質(zhì)量的RCT研究。

1.4 質(zhì)量評價及提取資料

由2位研究者根據(jù)質(zhì)量評價標準對所納入研究文獻進行獨立評估，意見不一致時通過討論解決。提取資料信息包括作者姓名、發(fā)表日期、文獻設計類型、平均年齡、樣本量、干預措施、結局指標。采用Jadad改良的評分標準，即（1）隨機序列的產(chǎn)生：①恰當（2分）;②不清楚（1分）;③不恰當（0分）。（2）隨機化隱藏：①恰當（2分）;②不清楚（1分）;③不恰當（0分）;④未使用（0分）。（3）盲法：①恰當（2分）;②不清楚（1分）;③不恰當（0分）。（4）撤出與退出：①描述了撤出或退出的數(shù)目和理由（1分）;②未描述撤出或退出的數(shù)目和理由（0分）。最終計算總分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件對具有足夠的相似性數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用加權均數(shù)差（weighted mean different，WMD）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示合并效應量;計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）和95% CI表示合并效應量。對各研究的異質(zhì)性進行檢驗，若無統(tǒng)計學意義（P>0.1，I2<50%），采用固定效應模型（fixed-effect model）進行合并分析;若存在異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），則考察異質(zhì)性來源，若仍存在，采用隨機效應模型（random-effects model）進行分析。采用雙側(cè)檢驗，顯著性水準為α=0.05。

2 結? 果

2.1 文獻檢索結果

從上述數(shù)據(jù)庫中共檢索到相關文獻1128篇，手工檢索獲取潛在合格文獻1篇，查重后剩余786篇，閱讀文獻題目及摘要排除670篇文獻，共收集文獻116篇進入全文評估，通讀全文后進一步篩選，最終納入文獻9篇[5～13]，納入的9篇文獻均為隨機對照臨床研究，共納入新冠肺炎患者6326例。研究地區(qū)包含澳大利亞、加拿大、法國、愛爾蘭、新西蘭、英國、美國、西班牙、伊朗、巴西、丹麥、中國。納入的研究對象從2020年2月到2020年6月，最后隨訪的日期截至2020年10月6日。糖皮質(zhì)激素治療組包含了地塞米松低劑量組（6 mg/d）和高劑量組（20～40 mg/d），氫化可的松低劑量組（50～200 mg/d）和高劑量組（400 mg/d）和甲潑尼松龍低劑量（40～80 mg/d）和高劑量（250 mg/d），對照組分別使用安慰劑或常規(guī)治療方案。主要結局指標為病死率，次要結局指標為呼吸支持、藥物不良反應等。

9個隨機對照臨床研究一共納入6326例患者，分別有2424例患者隨機納入糖皮質(zhì)激素治療，3902例患者隨機納入對照組。年齡中位數(shù)60（52，68）。結局數(shù)據(jù)極少出現(xiàn)失訪，9個研究中有4個研究完成了所有病例的隨訪，在RECOVERY COLLABORATIVE GROUP等[9]的研究中，有1例因需要有創(chuàng)通氣、呼吸機輔助呼吸而要求退出研究。在DEQUIN等[7]的研究中，糖皮質(zhì)激素治療組有1例脫失，在ANGUS等[5]的研究中，糖皮質(zhì)激素治療組有5例（總例數(shù)110例）出現(xiàn)脫失，對照組有6例（總例數(shù)98例）出現(xiàn)脫失。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價

納入的9個研究在設計中均合理應用了隨機化分組，并進行隨機化隱藏，有2個研究[8，10]設計單盲（僅對研究者進行施盲），有4個研究[5～6，11，12]未使用盲法，有3個研究[9，12～13]未提及盲法實施情況。見表1。

2.3 文獻的基本特征

納入的9篇文獻均為隨機對照臨床研究，共納入新冠肺炎患者6326例。有6個研究[5～9，11]為多中心研究，3個研究[10，12～13]為單中心研究。有2個研究[5，7]隨訪周期為21天，有4個研究[9～12]隨訪周期為28天，有1個研究[13]隨訪周期為30天，有2個研究[6，9]隨訪至患者病情好轉(zhuǎn)出院或死亡。見表2。

2.4 薈萃分析

因不同激素類型作用時效不同，為進一步提高meta分析的敏感性，根據(jù)不同類型糖皮質(zhì)激素對重型/危重型新冠肺炎28天病死率的影響進行亞組分析。

2.4.1 糖皮質(zhì)激素對重型/危重型新冠肺炎患者28天病死率的影響

9個研究[5～13]包括糖皮質(zhì)激素與常規(guī)治療組的住院病死率相關數(shù)據(jù)，漏斗圖基本對稱，提示無發(fā)表偏倚（見圖1）。糖皮質(zhì)激素治療組共納入2424例患者，其中669例死亡;對照組共納入3902例患者，其中1217例死亡。Meta分析結果顯示各項研究間存在低度異質(zhì)性（P=0.09，I2=41%），采用隨機效應模型合并的結果顯示，糖皮質(zhì)激素降低重型新冠肺炎患者的病死率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.78，95% CI 0.61～1.01，P=0.06）。見圖2。

2.4.2 氫化可的松對重型/危重型新冠肺炎28天病死率的影響

有3個研究[5，7，13]使用氫化可的松，糖皮質(zhì)激素治療組共納入369例患者，其中95例死亡;對照組共納入188例患者，其中55例死亡。Meta分析結果顯示，各研究間存在中度異質(zhì)性（P=0.09，I2=59%），采用隨機效應模型，使用氫化可的松治療重型/危重型新冠肺炎患者病死率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.82，95% CI 0.37～1.83，P=0.63）。見圖3。

2.4.3 甲潑尼龍對重型/危重型新冠肺炎28天病死率的影響

有4項研究[6，8，10，13]使用甲潑尼龍治療重型新冠肺炎患者，治療組納入301例患者，其中96例死亡;對照組共納入279例患者，其中106例死亡。Meta分析顯示，各研究間存在中度異質(zhì)性（P=0.04，I2=65%），采用隨機效應模型，與對照組比較，甲潑尼龍治療重型新冠肺炎患者在降低病死率方面的差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.65，95% CI 0.27～1.52，P=0.32）。見圖4。

2.4.4 地塞米松對重型/危重型新冠肺炎28天病死率的影響

2項研究[9，11]使用了地塞米松治療，治療組共納入1754例患者，其中478例死亡，對照組共納入3435例患者，其中1056例死亡。Meta分析結果顯示，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.90，I2=0），采用固定效應模型，使用地塞米松治療重癥新冠肺炎患者28天病死率明顯低于對照組（OR=0.78，95% CI 0.69～0.89，P=0.0003）。見圖5。

3 討? 論

本研究顯示，納入9個研究，共納入6326例患者?？傮w而言激素治療重型新冠肺炎不能改善患者的病死率。9個研究僅有2個研究[8～9]支持激素治療重型新冠肺炎可降低患者的病死率。EDALATIFARD等[8]的研究提示激素可降低重型新冠肺炎的病死率（OR=0.78，95% CI 0.68～0.90），治療組使用甲潑尼龍，共納入34例患者，其中2例死亡，對照組使用常規(guī)治療，共納入28例患者，其中12例死亡。該研究樣本量較少，占本次Meta分析權重的2.2%。RECOVERY COLLABORATIVE GROUP等[9]的研究中，治療組使用地塞米松治療，共納入1603例患者，其中393例死亡，對照組共3287例患者，其中965例死亡，該研究樣本量大，研究結果可信度高，可認為地塞米松可降低新冠肺炎患者的病死率。該研究占本次Meta分析權重的31.7%。但可能因受到激素類型、病例納入標準未限制在重癥患者等因素影響，尚未足以影響整個Meta分析的結局。本次Meta分析對評估28天病死率這個結局指標的時間截點存在差異，ANGUS等[5]、DEQUIN等[7]2個研究評估的時間截點為第21天，STERNE等[13]評估病死率的時間截點為第30天。時間截點的不一致可能在一定程度上影響整個Meta分析的結果。

由于不同激素類型作用時效不同，本研究根據(jù)不同激素類型進行亞組分析，結果提示，使用地塞米松可降低重癥新冠肺炎患者28天病死率，而使用氫化可的松、甲潑尼龍未能降低患者的病死率。

氫化可的松為短效糖皮質(zhì)激素類藥，有影響糖代謝作用，具有抗休克、抗毒素、抗炎、抑制免疫、抗纖維化等藥理作用。弱效糖皮質(zhì)激素藥物，有抗炎、抗過敏等作用。氫化可的松治療重型新冠肺炎亞組分析納入ANGUS等[5]、PETERSEN等[12]、DEQUIN等[7]3個研究共557例患者，其中氫化可的松治療組369例，對照組188例，3個研究各自的研究結果均提示氫化可的松未能減低重型新冠肺炎的病死率（其中ANGUS等的OR=0.80，95% CI 0.49～1.31，PETERSEN等的OR=4.00，95% CI 0.65～24.66，DEQUIN等的OR=0.45，95% CI 0.20～1.02）。本次Meta分析合并效應量后亞組分析證實，與常規(guī)治療的對照組相比較，氫化可的松治療重型新冠肺炎并未能降低病死率（OR=0.82，95% CI 0.37～1.83，P=0.63）。各研究間存在中度異質(zhì)性，異質(zhì)性來源如下，（1）劑量不同：3個研究治療組使用氫化可的松的劑量分別為DEQUIN等200 mg/d、PETERSEN等200 mg/d、ANGUS等400 mg/d;（2）療程不同：3個研究使用氫化可的松的療程在7～28天不等;（3）結局指標（死亡率）的評價時間不同：DEQUIN和ANGUS等研究的評價時間是使用氫化可的松第21天，而PETERSEN等的研究的評價時間是第28天;（4）納入標準（病情嚴重程度）不同：DEQUIN等研究納入標準為需要呼吸或循環(huán)支持的ICU患者，ANGUS等研究納入標準為因急性呼吸衰竭入住ICU患者，而PETERSEN等研究為吸氧≥10 L/min患者。綜上所述，氫化可的松治療重型/危重型新冠肺炎并未能減低28天病死率。若要保持研究間同質(zhì)性，應盡量使治療組藥物劑量、療程、結局指標評價時間、納入標準一致，從而提高研究結果的準確性。

甲潑尼龍為合成中效糖皮質(zhì)激素，抗炎、抗過敏、抑制免疫反應等作用較強，對水鈉潴留作用弱，無排鉀副作用。4 mg甲潑尼龍的抗炎作用約與潑尼松龍5 mg相當。甲潑尼龍亞組分析共納入4項研究，其中EDALATIFARD等[8]的研究提示與標準治療的對照組比較，甲潑尼龍治療重型/危重型新冠肺炎可以降低28天病死率（OR=0.08，95% CI 0.02～0.42），但研究樣本量較小，所占權重不大;相反，CORRAL等[6]和JERONIMO等[10]的研究結果未支持該觀點，經(jīng)合并效應量后Meta分析證實甲潑尼龍治療重型/危重型新冠肺炎并未能降低28天病死率。經(jīng)比較，4個研究結論的差異考慮主要為治療組使用甲潑尼龍劑量不同，EDALATIFARD等[8]研究治療組使用甲潑尼龍250 mg/d（高劑量），而其余3個研究治療組均使用低劑量甲潑尼龍，分別為CORRAL 等[6]為80 mg/d×3 d、40 mg/d×3 d，JERONIMO等[10]為1 mg/（kg·d）×5 d，STERNE等[13]為80 mg/d×5 d。綜上，目前依據(jù)并未證實甲潑尼龍治療重型/危重型新冠肺炎能降低28天病死率，大劑量甲潑尼龍（250 mg/d）有可能可以改善重型/危重型新冠肺炎的病死率，該結論需要大樣本的研究進一步證實。

地塞米松為合成的長效糖皮質(zhì)激素，其能抑制結締組織的增生，降低細胞膜和毛細血管壁的通透性，減少炎性滲出，并能抑制組胺及其他毒性物質(zhì)的形成和釋放。地塞米松具有抗過敏、抗炎、抗休克等作用，抗炎作用約為氫化可的松的25倍;比甲潑尼龍強約10倍。長期大量使用地塞米松可繼發(fā)真菌、細菌感染，引起高血壓、水腫、肌無力等極少見，但易引起精神癥狀（精神興奮、煩躁不安等）。地塞米松亞組分析結果提示地塞米松治療重型/危重型新冠肺炎可降低28天病死率。該Meta分析共納入2個研究TOMAZINI等[11]、RECOVERY COLLABORATIVE GROUP [9]均為多中心隨機、對照開放性臨床試驗，TOMAZINI等納入標準包含急性呼吸窘迫綜合征、氧療及有創(chuàng)機械通氣患者。RECOVERY COLLABORATIVE GROUP納入標準為疑似或確診COVID-19病例，并未限制疾病的嚴重程度。RECOVERY COLLABORATIVE GROUP的整個研究共納入6425例，其中地塞米松治療組共納入2104例，對照組為常規(guī)治療，共納入4321例。在隨機分組接受有創(chuàng)機械通氣的患者中，地塞米松治療組的病死率低于對照組（分別為29.3%和41.1%，95% CI 0.51～0.81）;接受氧療而非有創(chuàng)機械通氣患者中，地塞米松組的病死率仍低于對照組（分別為23.3%和26.2%，95% CI 0.72～0.94）;但是，在隨機分組時未接受任何呼吸支持的患者中，兩組的病死率無統(tǒng)計學意義（分別為17.8%和14.0%，95% CI 0.91～1.55）;本次Meta分析因僅系統(tǒng)評價激素對重型/危重型新冠肺炎患者病死率的影響，因此，僅提取RECOVERY COLLABORATIVE GROUP治療重型/危重型新冠肺炎的隨機對照數(shù)據(jù)，Meta分析中該研究地塞米松治療組共納入1603例，對照組納入3287例（OR=0.78，95% CI 0.68～0.90），研究證實地塞米松治療重型/危重型新冠肺炎可降低28天病死率。但是該Meta分析納入的另一項研究TOMAZINI等[11]證實地塞米松治療未能降低重型新冠肺炎病死率（OR=0.81，95% CI 0.51～1.28），兩項研究結論不一致，分析原因：一方面，可能與樣本量有關，TOMAZINI等的樣本量相對較小，共納入299例患者（其中治療組151例，對照組148例），而RECOVERY COLLABORATIVE GROUP共納入4890例（其中治療組1603例，對照組3287例），兩項研究樣本量的比約為1∶16。另一方面，兩項研究結論的不一致可能與地塞米松治療劑量有關，TOMAZINI等使用地塞米松每天20 mg，連續(xù)用5天，然后改為每天10 mg，繼續(xù)使用5天或5天內(nèi)患者從ICU出院即停止使用激素。RECOVERY COLLABORATIVE GROUP患者隨機分為口服或靜脈使用地塞米松每天6 mg，最長10天。綜上，地塞米松治療重型/危重型新冠肺炎可以降低患者28天病死率，但該結論可能與低劑量使用地塞米松治療有關。

本次Meta分析證實小劑量短療程使用地塞米松治療可降低重型/危重型新冠肺炎患者的病死率，但不能降低未接受任何呼吸支持的輕癥患者的病死率;使用氫化可的松治療重型/危重型新冠肺炎在病死率方面未獲益;大劑量甲潑尼龍或許可降低病死率，但該結論有待大樣本量的研究進一步證實。本次研究存在一定的局限性，一方面，所有納入的病例均為年齡≥18歲的成年人，未成年身體發(fā)育尚未成熟，激素治療對其身體機能的影響更大，激素治療未成年人新冠的療效及安全性尚未明確，有待進一步研究。另一方面，所納入研究受到國家、地區(qū)及經(jīng)濟條件等因素影響，其結果存在一定的局限性。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-12-08 修回日期：2022-02-10）

（編輯：潘明志）