蜂毒肽抗腫瘤作用研究進(jìn)展

侯世豪 楊波 韋忠恒

【關(guān)鍵詞】 蜂毒肽;抗腫瘤;溶血

中圖分類號(hào)：R73?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.04.011

癌癥仍然是威脅人類生命安全最可怕的疾病之一，預(yù)計(jì)2040年全球新發(fā)癌癥將比2020年增加47%[1]。目前針對(duì)癌癥的治療手段，在一些早中期階段的癌癥中有所建樹，對(duì)于伴有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)階段的癌癥療效欠佳[2]。在廣泛的研究中，蜂毒[3]在多種惡性腫瘤中顯示出抑癌作用，蜂毒肽是蜂毒的主要活性成分和抗腫瘤成分[4]。本文就蜂毒肽的抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行綜述，并重點(diǎn)闡述蜂毒肽聯(lián)合放、化療及靶向治療的優(yōu)勢(shì)和臨床應(yīng)用中面臨的挑戰(zhàn)和前景。

1 蜂毒肽的抗腫瘤作用機(jī)制

1.1 直接殺傷腫瘤細(xì)胞

蜂毒肽殺傷腫瘤細(xì)胞主要通過破壞細(xì)胞膜磷脂雙層的完整性，進(jìn)而改變細(xì)胞膜通透性，引起細(xì)胞損傷。MIHAJLOVIC等[5]研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽是直接與膜相互作用的，膜上的構(gòu)型取決于蜂毒肽的肽脂比，在低肽脂比時(shí)以界面取向與膜表面結(jié)合，而在較高濃度時(shí)插入膜，插入的蜂毒肽聚集主要形成孔環(huán)狀孔隙，使膜去極化，導(dǎo)致細(xì)胞成分泄漏，或者使膜解體或膠束化，最終殺死細(xì)胞。發(fā)揮作用的關(guān)鍵基團(tuán)是蜂毒肽N末端K7殘基，它允許水從脂質(zhì)雙層的兩側(cè)進(jìn)入而促進(jìn)孔隙形成，K7含量低的蜂毒肽突變體的溶血活性顯著降低[6]。

1.2 抑制腫瘤血管生成

腫瘤血管生成是指腫瘤在生長(zhǎng)過程中產(chǎn)生的新血管，不同于正常血管，新生的血管中內(nèi)皮細(xì)胞連接松散，基板變薄，伴有多個(gè)開窗，使血管通透性變強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）被認(rèn)為是抗腫瘤的有效靶點(diǎn)。ZHANG等[7]研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽可以特異性地通過阻斷VEGF-A/VEGFR-2/MEK1/ERK1/2信號(hào)通路，顯著抑制人高轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞的血管生成，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。另一項(xiàng)研究[8]通過對(duì)非小細(xì)胞肺癌成瘤的裸鼠皮下注射不同劑量蜂毒肽，觀察到腫瘤的生長(zhǎng)受到不同程度的抑制，并且降低了VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子1-α的蛋白表達(dá)，證明蜂毒肽的抗腫瘤活性與抑制VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子信號(hào)通路的抗血管生成作用有關(guān)。LEE等[9]通過用蜂毒肽處理Lewis肺癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽還可以通過提高腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M1/M2比率，降低VEGF的表達(dá)，抑制體內(nèi)腫瘤的快速生長(zhǎng)。

1.3 干擾腫瘤生物學(xué)行為

惡性腫瘤具有無限生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，蜂毒肽可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力，干擾腫瘤組織的這些生物學(xué)行為。YAO等[10]在一項(xiàng)研究中通過鑒定幾千個(gè)與膀胱癌相關(guān)的差異表達(dá)基因，利用基因本體論和京都百科全書的基因及基因組分析對(duì)GSE鑒定的DEG進(jìn)行定位和分析，以確定膀胱癌相關(guān)的關(guān)鍵基因和信號(hào)通路，并且在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)蜂毒肽可抑制UM-UC-3和5637細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和Western blotting分析表明，蜂毒肽在mRNA、蛋白和磷酸化水平上抑制了基因的表達(dá)，表明蜂毒肽可通過ERK5-MAK通路-MAPK信號(hào)通路發(fā)揮作用。WANG等[11]利用微陣列數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)蜂毒肽治療后能顯著提高胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA NONHSAT105177的表達(dá)量，并通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，蜂毒肽可使胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA NONHSAT105177過表達(dá)，顯著下調(diào)膽固醇途徑基因，從而抑制胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

1.4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種是由細(xì)胞應(yīng)激、DNA損傷和免疫監(jiān)視等多種因素觸發(fā)的內(nèi)源性和外源性信號(hào)通路介導(dǎo)的程序性死亡過程，通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞有效清除的治療方法的發(fā)展是近30多年來臨床腫瘤學(xué)的一個(gè)支柱和目標(biāo)。ZHOU等[12]通過構(gòu)建含有人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子和蜂毒肽（Melittin）編碼序列的腫瘤靶向性重組質(zhì)粒（pcTERT-Melittin），發(fā)現(xiàn)將pcTERT-Melittin轉(zhuǎn)染人食管癌細(xì)胞，人食管癌細(xì)胞被阻滯在G0/G1期，證明了蜂毒肽誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞凋亡的作用。YU等[13]發(fā)現(xiàn)蜂毒肽可以通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β介導(dǎo)的ERK信號(hào)通路，增強(qiáng)促凋亡基因表達(dá)誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡，而另一項(xiàng)研究[14]發(fā)現(xiàn)蜂毒肽還可以通過激活細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子caspase-2和Bax表達(dá)，從而在人肺腺癌細(xì)胞株和體內(nèi)移植瘤模型中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.5 免疫調(diào)節(jié)作用

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）可分M1h和M2兩種不同的表型，M2型TAMs可以釋放趨化因子、血管生成因子和多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，具有促進(jìn)血管生成、免疫抑制等促腫瘤作用，并可能引起腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的抵抗，被認(rèn)為是癌癥免疫療法的潛在目標(biāo)。LEE等[9]用蜂毒肽處理Lewis肺癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽能優(yōu)先與M2巨噬細(xì)胞結(jié)合，選擇性地減少M(fèi)2類腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量而不改變M1樣TAM的數(shù)量，增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M1/M2比率，降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制體內(nèi)腫瘤的快速生長(zhǎng)。LEE等[15]通過用蜂毒肽（Mel）和促凋亡肽d（dKLA）組成MEL-dKLA雜交肽靶向M2巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MEL-dKLA在體外誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞選擇性死亡，而MEL不破壞線粒體膜;MEL-dKLA在體內(nèi)選擇性地靶向M2樣TAMs，而不影響其他白細(xì)胞，如T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。表明MEL-dKLA可能作為一種新型的抗腫瘤藥物，通過誘導(dǎo)線粒體死亡來靶向M2樣巨噬細(xì)胞。

1.6 協(xié)同作用

1.6.1 聯(lián)合化療

化療作為腫瘤治療的重要手段之一，副作用和耐藥性限制了其治療作用。蜂毒肽不僅可以和化療藥物有協(xié)同作用，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，降低化療的副作用。LIM等[16]發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)蜂毒肽或替莫唑胺相比，蜂毒肽聯(lián)合化療藥物替莫唑胺能明顯增強(qiáng)對(duì)黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及侵襲的抑制。多項(xiàng)研究表明蜂毒肽可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，WANG等[17]發(fā)現(xiàn)蜂毒可以通過下調(diào)膽固醇途徑基因簇（CLU）增強(qiáng)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性;OMBREDANE等[18]發(fā)現(xiàn)蜂毒肽可以通過誘導(dǎo)質(zhì)膜改變，并導(dǎo)致其隨后的完整性喪失，使皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)5-FU的作用敏感。

化療所致周圍神經(jīng)病變是癌癥治療中最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，蜂毒肽可以通過改善機(jī)械性痛覺過敏、冷性超敏和脊柱廣泛的動(dòng)態(tài)范圍來改善病情。KIM等[19]發(fā)現(xiàn)蜂毒肽還可以通過抑制能產(chǎn)生各種促炎癥細(xì)胞因子的M1型巨噬細(xì)胞，激活能產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子M2型巨噬細(xì)胞，加強(qiáng)M2巨噬細(xì)胞的極化，保護(hù)腎功能，緩解順鉑化療引起的急性腎損傷。另外兩項(xiàng)研究[20～21]發(fā)現(xiàn)蜂毒肽不僅可以有效緩解奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)病變疼痛，還對(duì)紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛有很好的療效，并且其作用機(jī)制可能與脊髓α1和α2腎上腺素能受體的激活有關(guān)。

1.6.2 聯(lián)合放療

放療作為癌癥治療中一種重要方式，在癌癥根治治療的貢獻(xiàn)率約為40%，卻僅占癌癥治療總成本的5%，是治療局限性實(shí)體癌最有效且成本效益高的細(xì)胞毒療法，但腫瘤細(xì)胞對(duì)常規(guī)放療的抵抗與放療失敗、癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。YANG等[22]研究發(fā)現(xiàn)蜂毒肽可以通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，增強(qiáng)缺氧條件下人喉鱗狀細(xì)胞癌的放射敏感性;ZHU等[23]研究發(fā)現(xiàn)蜂毒肽能顯著增加食管癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感度，從而影響凋亡蛋白的調(diào)控，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。EL BAKARY等[24]通過研究評(píng)價(jià)蜂毒肽作為抗凋亡和血管生成調(diào)節(jié)劑對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和細(xì)胞對(duì)放療敏感性的影響得出結(jié)論，蜂毒肽不僅對(duì)正常細(xì)胞具有放射和化療毒性保護(hù)作用，還能通過提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性而成為潛在的腫瘤轉(zhuǎn)移治療劑。

1.6.3 聯(lián)合分子靶向治療

分子靶向治療相比化療毒副反應(yīng)更少，能更加高效、特異性地輸送藥物。但它只對(duì)表達(dá)特定生物標(biāo)志物的腫瘤患者有效的局限性和耐藥性，限制了它更進(jìn)一步的發(fā)展。MANSOUR等[25]從細(xì)胞毒性、分子對(duì)接后基因表達(dá)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞周期分析等方面研究了晚期肝細(xì)胞癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案索拉菲尼與蜂毒肽單獨(dú)及聯(lián)合作用對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)蜂毒肽通過結(jié)合和抑制XIAP、Bcl2、MDM2、Cdk2和MMP12蛋白來抑制抗凋亡、細(xì)胞周期進(jìn)展、遷移和轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵腫瘤標(biāo)志的強(qiáng)大活性，發(fā)揮與索拉菲尼對(duì)肝癌細(xì)胞協(xié)同抗癌作用，并且與索拉菲尼相比，蜂毒肽對(duì)正常肝臟的細(xì)胞毒性較小，顯示了它作為分子靶向治療佐劑的巨大潛力，以改善索拉菲尼嚴(yán)重的副作用和耐藥性。

2 蜂毒肽的局限性和可能的解決方案

盡管越來越多的證據(jù)表明蜂毒肽具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用，但其臨床應(yīng)用受到組織分布、溶血、快速代謝、有限的特異性和毒性的阻礙，特別是溶血活性，極大限制了其在體內(nèi)的安全給藥。為了解決這一難題，LIU等[26]認(rèn)為通過蜂毒肽與腫瘤特異性抗體或聚合物的偶聯(lián)已被研究為具有吸引力的策略，可以提供特定劑量適合靜脈注射的蜂毒肽特異性靶向腫瘤細(xì)胞。LYU等[27]認(rèn)為為了優(yōu)化腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤作用，減少對(duì)健康組織的副作用，有必要開發(fā)一種安全、合適的基因治療載體，通過插入基因編碼的非天然氨基酸，利用蜂毒肽分子工程技術(shù)可以開發(fā)出更多毒副作用小、活性強(qiáng)的抗腫瘤藥物，在未來的腫瘤臨床治療中可能是一個(gè)有前途的手段。RADY等[28]認(rèn)為使用納米技術(shù)可能是目前規(guī)避使用蜂毒肽相關(guān)問題的最佳優(yōu)化策略，除了可以遞送給全身靶癌細(xì)胞外，還能增強(qiáng)蜂毒肽的治療效果，使溶血活性減少或消失，但是要進(jìn)一步提高其在癌癥治療中的療效，仍需改進(jìn)。TENDER等[29]在對(duì)蜂毒肽的研究中發(fā)現(xiàn)蜂毒肽誘導(dǎo)的人紅細(xì)胞溶血可以被α-晶體蛋白所抑制，并通過實(shí)驗(yàn)證明α-晶體蛋白降低了蜂毒肽誘導(dǎo)的溶血，將蜂毒肽與α-晶體蛋白適量聯(lián)合應(yīng)用于治療，為降低蜂毒肽的溶血反應(yīng)提供了一個(gè)新的思路。

3 結(jié)語和展望

蜂毒肽作為一種來源于蜂毒的天然毒素提取物，不僅可被用于治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、疼痛、神經(jīng)退行性變和皮膚病等疾病，還具有良好的抗腫瘤活性，對(duì)不同類型的60多種[28]人癌細(xì)胞顯示出治療效果，不僅可以通過破壞細(xì)胞膜磷脂雙層直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能通過抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、參與免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移的能力干擾腫瘤組織生物學(xué)行為發(fā)揮抗腫瘤作用。它靶點(diǎn)多樣、機(jī)制復(fù)雜，不易產(chǎn)生耐藥，在不同類型的腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用時(shí)顯示出不同的作用途徑，并且與放、化療及靶向治療的聯(lián)用顯示出良好的協(xié)同效果，有望緩解化療及靶向治療耐藥、放療抵抗帶來的壓力。蜂毒肽還能參與免疫調(diào)節(jié)，激活機(jī)體免疫反應(yīng)來幫助對(duì)抗腫瘤，但其能否與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用還需進(jìn)一步研究。發(fā)揮蜂毒肽和其他治療方式協(xié)同作用的優(yōu)勢(shì)，也是降低其有效給藥劑量，減輕毒副反應(yīng)的一個(gè)有效途徑。盡管蜂毒肽的臨床應(yīng)用受到溶血等副作用的阻礙，但是近年來對(duì)蜂毒肽分子結(jié)構(gòu)改造或修飾、給藥方式和路徑、傳遞系統(tǒng)的研究，極大改善了這一狀況。不同的策略在效果上各有千秋，但是不同的設(shè)計(jì)研究不僅要關(guān)注其功能可行性和生物相容性，還要考慮到成本和可重復(fù)性，平衡藥物的安全性和有效性的沖突。蜂毒肽本身具有原料豐富、容易獲取以及相比其他治療藥物或方式價(jià)格實(shí)惠的優(yōu)勢(shì)，但是在降低蜂毒肽的毒副反應(yīng)上付出努力的同時(shí)往往伴隨著高昂的費(fèi)用。蜂毒肽成為治療癌癥方法的新選擇還有很長(zhǎng)的路要走，我們相信前途一片光明。

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（收稿日期：2022-02-23 修回日期：2022-03-01）

（編輯：潘明志）