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    鷹嘴豆素A的生物學(xué)功能研究進(jìn)展

    2022-05-12 09:29:12李彥軍王加啟趙圣國
    動物營養(yǎng)學(xué)報 2022年4期
    關(guān)鍵詞:鷹嘴豆蛋白激酶異黃酮

    李彥軍 鄭 楠 王加啟 趙圣國

    (中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所,動物營養(yǎng)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100193)

    鷹嘴豆素A(biochanin A)是植物生長過程中產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物,圖1為其化學(xué)結(jié)構(gòu)。鷹嘴豆素A主要存在于紅三葉草和鷹嘴豆等豆科植物,屬于異黃酮類植物雌激素,是大豆異黃酮的主要成分之一,占異黃酮總量的40%,其分子結(jié)構(gòu)和大小類似于雌激素,尤其是雌二醇(17-β-雌二醇),可以發(fā)揮雌激素作用[1],與人類的健康密切相關(guān)。隨著人們對飲食平衡和健康生活追求的不斷提高,對鷹嘴豆素A生物活性的研究也更加深入。大量體內(nèi)和體外研究結(jié)果表明,鷹嘴豆素A具有抗炎[2-3]、抗氧化[4-5]、抗菌[6-8]和抗癌[9-12]等生物學(xué)功能。除此之外,鷹嘴豆素A還能抗骨質(zhì)疏松[13]、預(yù)防和治療心血管疾病[14]、維持認(rèn)知[15]以及緩解婦女絕經(jīng)后的癥狀[13],是開發(fā)新型保健品和藥品重要的潛在來源。大豆異黃酮已經(jīng)被多個國家列入食物保健品名錄,鷹嘴豆素A也因其廣泛的生物學(xué)功能而聞名。近年來,人們開始關(guān)注鷹嘴豆素A對反芻動物瘤胃發(fā)酵和生產(chǎn)性能的影響,但是已有的文獻(xiàn)報道基本都是體外發(fā)酵研究,體內(nèi)研究較少,關(guān)于單胃動物的研究還未見報道。

    圖1 鷹嘴豆素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    1 鷹嘴豆素A的來源

    鷹嘴豆素A是豆科植物中異黃酮類植物雌激素的主要成分之一,最早發(fā)現(xiàn)于紅三葉草的莖和葉[16]。除了紅三葉草,人們從花生[17]、大豆[6]和鷹嘴豆[18]中也都分離得到了鷹嘴豆素A。研究表明,紅三葉草中鷹嘴豆素A的含量最高,其中紅三葉草葉和芽的干物質(zhì)中含量分別為10.30和1.62 mg/g[19-20];鷹嘴豆的干物質(zhì)中鷹嘴豆素A的含量為1.58 mg/g[18],而花生的干物質(zhì)中鷹嘴豆素A的含量只有0.76 mg/100 g[17]。除此之外,鷹嘴豆素A的天然來源還包括苜蓿[21]和傳統(tǒng)中藥黃芪[22]等豆科植物,但是鷹嘴豆素A的含量非常低。表1總結(jié)了幾種鷹嘴豆素A的常見來源和含量。

    表1 不同來源干物質(zhì)中鷹嘴豆素A的含量

    2 鷹嘴豆素A的生物學(xué)功能

    2.1 抗炎活性

    炎癥通常被認(rèn)為是宿主對組織損傷的應(yīng)答或機(jī)體對感染或任何其他刺激的保護(hù)性攻擊,在慢性炎癥的情況下,免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞在微環(huán)境中共存,這些細(xì)胞協(xié)同產(chǎn)生炎癥介質(zhì),調(diào)節(jié)炎癥信號通路,如生長因子和細(xì)胞因子[14]。

    鷹嘴豆素A在核因子-κB受體激活劑配體(receptor-activated nuclear factor-κB ligand,RANKL)誘導(dǎo)的過度激活破骨細(xì)胞中,通過下調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的分泌水平抑制炎癥反應(yīng);鷹嘴豆素A還通過抑制包括p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)與c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)在內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和包括核因子-κB抑制蛋白α(IκBα)與p65絲裂原活化蛋白激酶(p65 mitogen-activated protein kinase,p65)在內(nèi)的核因子-κB(NF-κB)信號通路,下調(diào)活化T細(xì)胞1和c-Fos的核因子表達(dá)[23]。在酵母多糖誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎中,鷹嘴豆素A的抗炎作用與17-β雌二醇相似,是通過抑制促炎因子TNF-α和γ-干擾素(IFN-γ)的產(chǎn)生,并增加抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4(IL-4)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)的水平發(fā)揮抗炎作用;鷹嘴豆素A還通過劑量依賴的方式誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的凋亡[24]。鷹嘴豆素A在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的急性肝損傷中以劑量介導(dǎo)的方式增強(qiáng)血紅素氧合酶-1(HO-1)和核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)的表達(dá);另外,它還通過減少核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)和人硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)之間的相互作用來抑制炎癥小體的活化[25]。在LPS誘導(dǎo)的BV2小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中鷹嘴豆素A通過抑制NF-κB、p65、TNF-α、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1β、一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)與活性氧(ROS)的釋放,誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)和Toll樣受體-4(Toll-like receptor-4,TLR-4)蛋白的表達(dá),以及蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)與ERK1/2通路的激活發(fā)揮抗炎作用[3]。在另一項(xiàng)研究中鷹嘴豆素A在HUVEC細(xì)胞中通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferators-activated receptor-γ,PPAR-γ)的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用,從而抑制NF-κB的活化和TNF-α、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、血管細(xì)胞黏附因子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)與細(xì)胞間黏附因子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)的表達(dá)[26]。在THP-1巨噬細(xì)胞衍生的泡沫細(xì)胞中鷹嘴豆素A還可以通過激活PPAR-γ/肝X受體α(LXRα)或PPAR-γ/HO-1途徑增加三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1(ATP-binding cassette transporter G1,ABCG1)的表達(dá),抑制促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的分泌[14]。鷹嘴豆素A能通過抑制炎癥因子(IL-1β、TNF-α)的釋放和ROS的生成保護(hù)牙周組織免受炎癥破壞[2]。鷹嘴豆素A還能抑制小鼠JB6 P+細(xì)胞和人HaCaT角質(zhì)細(xì)胞中紫外線誘導(dǎo)的COX-2的表達(dá)[27]。鷹嘴豆素A和根皮素通過抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生而減緩過敏性細(xì)胞因子的生成,表明它們在RBL-2H3細(xì)胞中可能具有較強(qiáng)的抗過敏特性[28]。鷹嘴豆素A抗炎活性的分子機(jī)制見圖2。

    IL-1α:白細(xì)胞介素-1α interleukin-1α;IL-1β:白細(xì)胞介素-1β interleukin-1β;TNF-α:腫瘤壞死因子-α tumor necrosis factor-α;RANKL:核因子-κB受體激活劑配體 receptor-activated nuclear factor-κB ligand;RANK:核因子-κB受體激活劑receptor-activated nuclear factor-κB;LPS:脂多糖 lipopolysaccharide; IKK:核因子抑制蛋白激酶 inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase;MAPK:絲裂原活化蛋白激酶 mitogen-activated protein kinase;NF-κB:核因子-κB nuclear factor-kappa B;IκBα:核因子-κB抑制蛋白α inhibitor of nuclear factor kappa B alpha;ERK:細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 extracellular signal-regulated kinase;JNK:c-Jun氨基末端激酶 c-Jun N-terminal kinase;p38: p38絲裂原活化蛋白激酶 p38 mitogen-activated protein kinase;p50:p50絲裂原活化蛋白激酶 p50 mitogen-activated protein kinase;p65:p65絲裂原活化蛋白激酶 p65 mitogen-activated protein kinase;PPAR-γ:過氧化物酶體增殖物激活受體-γ peroxisome proliferators-activated receptor-γ;AP-1:激活蛋白1 activator protein 1;NFATc:活化T細(xì)胞1的核因子 nuclear factor of activated T cells 1;NLRP3:核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 NOD-like receptor protein 3;iNOS:誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 inducible nitric oxide synthase;COX-2:環(huán)氧合酶-2 cyclooxygenase-2;TXNIP:硫氧還蛋白相互作用蛋白 thioredoxin-interacting protein;NO: 一氧化氮 nitric oxide;PGE2:前列腺素E2 prostaglandin E2;degradation:降解;inflammation:炎癥;active:有活性的;inactive:無活性的。

    2.2 抗氧化活性

    ROS生成和抗氧化防御系統(tǒng)之間的不平衡會引起組織器官的損傷,從而造成各種病癥,如炎癥、過敏和心血管疾病。氧化應(yīng)激也是造成神經(jīng)變性、衰老、癌癥和糖尿病的關(guān)鍵因素[29-32]。因此,清除自由基和激活細(xì)胞保護(hù)防御系統(tǒng)有利于健康[33]。

    鷹嘴豆素A具有較低的直接抗氧化活性,能通過激活Nrf2來保護(hù)HepG2細(xì)胞免受叔丁基過氧化氫(t-BHP)誘導(dǎo)的氧化損傷,從而刺激下游細(xì)胞保護(hù)酶[如HO-1和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)]的表達(dá)[4]。鷹嘴豆素A[20 mg/(kg BW·d)]通過上調(diào)大鼠肝臟中的谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)的表達(dá)來減輕砷誘導(dǎo)的大鼠肝毒性,表現(xiàn)出其抗氧化的潛力[5]。在糖尿病大鼠中,鷹嘴豆素A主要是通過降低丙二醛(MDA)的水平,增加內(nèi)源性抗氧化酶(CAT、SOD)的活性來降低氧化應(yīng)激,從而改變總抗氧化狀態(tài)[34]。此外,鷹嘴豆素A還展現(xiàn)出了1,1-聯(lián)苯基-2-苦基肼基(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl,DPPH)自由基清除活性[半抑制濃度(IC50)=(129.11±2.60)μg/mL]、NO自由基清除活性[IC50=(60.76±5.30)μg/mL]、金屬螯合活性[IC50=(112.62±6.12)μg/mL]和脂質(zhì)過氧化抑制作用[IC50=(58.66±3.40)μg/mL][35]。

    2.3 抑菌活性

    鷹嘴豆素A能抑制H5N1病毒的復(fù)制,阻斷H5N1誘導(dǎo)的ERK1/2、Akt和NF-κB的活化以及病毒誘導(dǎo)的IL-6、IL-8、IL-10的產(chǎn)生[36]。已有報道表明,鷹嘴豆素A具有抗利什曼原蟲前鞭毛體的抗利什曼原蟲活性[半最大效應(yīng)濃度(EC50)=18.96 μg/mL][37]和抗肺鏈球菌的抗菌活性(IC50=12 μmol/L)[38]。據(jù)報道,鷹嘴豆素A的協(xié)同抗菌活性可以增強(qiáng)喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星或氧氟沙星對解脲脲原體的抑菌活性,兩者聯(lián)合使用時對解脲脲原體具有最大的抑菌活性[7]。鷹嘴豆素A和環(huán)丙沙星聯(lián)合作用還可以增強(qiáng)環(huán)丙沙星對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抑菌活性,鷹嘴豆素A的濃度為40 μg/mL時,環(huán)丙沙星的最小抑菌濃度由64 μg/mL降至8 μg/mL,這主要?dú)w因于鷹嘴豆素A的外排泵抑制作用[8]。除此之外,鷹嘴豆素A還能通過下調(diào)包括dnaA、dnaC和dnaN在內(nèi)的幾個DNA合成相關(guān)基因的表達(dá),對大豆斑疹病菌(Xanthomonasaxonopodispv.glycines)發(fā)揮抑菌活性(最小抑菌濃度<100 μg/mL)[6]。此外,鷹嘴豆素A對8個梭狀芽孢桿菌也表現(xiàn)出了抑菌潛力[39]。

    2.4 抗癌活性

    鷹嘴豆素A具有在各種癌細(xì)胞的G1、G2/M和G0/G1期阻斷細(xì)胞周期的潛力,鷹嘴豆素A的抗癌活性與通過介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)家族蛋白(Bad、Bid、Bax 等)、促炎性細(xì)胞因子[9-10,12,40]和MAPK信號網(wǎng)絡(luò)(p38 MAPK、c-Jun、ERK)[9,41]、NF-κB[10]、細(xì)胞色素c[9]的釋放以及激活包括半胱氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)-3、Caspase-8、Caspase-9在內(nèi)的Caspase家族成員[12]來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。鷹嘴豆素A和索拉非尼聯(lián)合處理可誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞G0/G1期的終止,下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D和Ki-67基因的表達(dá)及存活率[12]。此外,鷹嘴豆素A還能通過上調(diào)p53及其下游靶點(diǎn)p21的表達(dá),同時降低細(xì)胞周期蛋白A和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(cyclin-dependent kinases 2,CDK2)的表達(dá),調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞SW-480在G2/M期、A549細(xì)胞在S期和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87在G1期的細(xì)胞周期終止[11,42]。據(jù)報道,鷹嘴豆素A通過抑制NF-κB的激活而抑制頭頸癌的增殖,它還通過下調(diào)由p38、MAPK和Akt通路介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2/-9(matrix metalloproteinase-2/-9,MMP-2/-9)的表達(dá)來抑制FaDu細(xì)胞的生長和遷移[10]。另外,用鷹嘴豆素A和替莫唑胺聯(lián)合處理降低了神經(jīng)膠質(zhì)瘤(T98、U87)細(xì)胞中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(phosphorylated extracellular signal-regulated kinase,p-ERK)、磷酸化蛋白激酶(phosphorylated protein kinase B,p-Akt)和c-Myc的水平[42]。

    2.5 其他生物學(xué)功能

    3 鷹嘴豆素A的生物利用率

    生物利用率是指在系統(tǒng)循環(huán)中藥物在作用部位的吸收率。一些研究報道了異黃酮在給藥后在人體中的生物利用率大部分都小于1%[51]。與其他異黃酮相似,鷹嘴豆素A的口服生物利用率低。據(jù)報道,大鼠口服劑量為5 mg/kg BW時鷹嘴豆素A的生物利用率為2.6%,而口服劑量為50 mg/kg BW時為1.2%;大鼠血漿中鷹嘴豆素A的含量為1.5%,鷹嘴豆素A由于其高滲透性使其吸收迅速,而膽汁的清除和機(jī)體的新陳代謝可能是其生物利用率較低的主要原因[52]。在給大鼠同時飼喂5種黃酮類化合物時,鷹嘴豆素A的生物利用率為21.3%,說明黃酮類化合物的組合可能能夠提高鷹嘴豆素A的生物利用率[53]。

    4 鷹嘴豆素A的構(gòu)效關(guān)系

    與二氫異黃酮相比,異黃酮由于其結(jié)構(gòu)上的修飾而表現(xiàn)出生物學(xué)活性,C環(huán)上存在的2,3-雙鍵對異黃酮的活性起著至關(guān)重要的作用,鷹嘴豆素A的2,3-雙鍵和A環(huán)上的7-OH能增強(qiáng)活性,由于A環(huán)7-OH和B環(huán)上的4-OCH3的存在,極大地增強(qiáng)了鷹嘴豆素A的抗氧化活性[54]。對鷹嘴豆素A不同衍生物的研究表明,A環(huán)中的7號位、B環(huán)中的4號位和C環(huán)中的2,3-雙鍵在反應(yīng)過程中非常重要,7號位的游離羥基增強(qiáng)了抗癌活性,而5號位的游離羥基由于阻止活性自由基的產(chǎn)生而降低了抗氧化活性[32]。例如,A環(huán)中7號位的脂化作用增強(qiáng)了對MCF-7細(xì)胞的抗增殖活性[55]。鷹嘴豆素A的抗菌活性可能與染料木素相似(抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶),因?yàn)樗鼈儍烧咴?號位上的甲氧基和羥基在結(jié)構(gòu)上是同源的[56]。

    5 鷹嘴豆素A在反芻動物上的研究

    體外發(fā)酵結(jié)果表明,鷹嘴豆素A具有選擇性抗菌活性和協(xié)同抗菌活性,可以改變瘤胃菌群結(jié)構(gòu),抑制高產(chǎn)氨菌、淀粉分解菌和乳酸菌的活性,減少氨基酸發(fā)酵脫氨和淀粉分解,導(dǎo)致氨和乳酸的生成受到抑制;鷹嘴豆素A還可以促進(jìn)纖維素分解菌和乳酸利用菌的活性,增強(qiáng)纖維素的分解和乳酸的代謝[56-58]。此外,Liu等[59]研究顯示,鷹嘴豆素A可以通過抑制蛋白質(zhì)分解菌和尿素分解菌的活性抑制蛋白質(zhì)和尿素的分解,提高瘤胃微生物蛋白的合成效率。飼養(yǎng)試驗(yàn)也得到了相同的結(jié)果,鷹嘴豆素A不僅可以抑制牛高產(chǎn)氨菌發(fā)酵干酒糟(dried-distillers’ grains,DDG)和瘤胃中氨基酸的降解,使更多的氨基酸在后消化道吸收,提高DDG中粗蛋白質(zhì)的消化率和肉牛的增重性能,還可以增加細(xì)菌素等瘤胃微生物產(chǎn)生的抗菌化合物,代替莫能菌素改善瘤胃pH,防止瘤胃酸中毒[60-62]。

    鷹嘴豆素A進(jìn)入瘤胃以后首先在瘤胃微生物的作用下脫去B環(huán)4號位上的甲基生成染料木素,染料木素在瘤胃液中進(jìn)一步開環(huán)產(chǎn)生沒有雌激素活性的對乙基苯酚和有機(jī)酸(4-羥基苯基-2-丙酸)[63]。除此之外,染料木素還可以被瘤胃微生物直接轉(zhuǎn)化成二氫染料木素[64]。研究表明,人腸道內(nèi)的細(xì)枝真桿菌也可以進(jìn)一步將染料木素降解為二氫染料木素,然后將裂解C環(huán)生成乙基苯酚和6-羥基去氧甲基安哥拉紫檀素(6-methoxyl-O-desmethylangolensin,6-OH-O-DMA),6-OH-O-DMA隨后生成4-羥基苯基-2-丙酸[65]。鷹嘴豆素A在瘤胃中的代謝程度隨著飼喂時間的延長逐漸提高,6~10 d后鷹嘴豆素A幾乎被完全代謝成對乙基苯酚和有機(jī)酸,然后主要通過尿液被排出體外,山羊奶中也有對乙基苯酚被檢出[66-67]。

    6 小結(jié)與展望

    目前,大量的研究表明鷹嘴豆素A具有多種生物學(xué)功能,在抗炎、抗氧化和抗癌等方面都具有良好的作用,但是其作用機(jī)制仍有待于深入解析,而且鷹嘴豆素A在反芻動物生產(chǎn)中的研究也鮮有報道。鷹嘴豆素A的植物提取率低,難以獲取高純度鷹嘴豆素A,而且生物利用率也低。因此,應(yīng)該加強(qiáng)鷹嘴豆素A的提取工藝方面的研究,提高鷹嘴豆素A的純度,以減少研究過程中其他異黃酮的影響;同時,還應(yīng)繼續(xù)對其生物活性進(jìn)行更深入的研究,繪制出清晰完整的作用機(jī)制圖,并且加強(qiáng)其在反芻動物生產(chǎn)中的研究,找出鷹嘴豆素A在瘤胃內(nèi)完整的代謝途徑,為新型藥物和保健品以及飼料添加劑的開發(fā)提供理論依據(jù)。

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