白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白作為細(xì)菌感染指標(biāo)在兒童社區(qū)獲得性肺炎抗生素使用管理中的再探討

楊曉陽(yáng) 林廣裕 蔡曉瑩 楊淑馨 陳俊鐸

1 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒童醫(yī)院 廣東汕頭 515041；2 汕頭職業(yè)技術(shù)學(xué)院 廣東汕頭 515041

兒童社區(qū)獲得性肺炎是兒科最常見(jiàn)的感染性疾病，兒童肺炎至今仍然是導(dǎo)致我國(guó)乃至全世界5歲以下兒童死亡的主要原因之一，其中絕大部分兒童肺炎為社區(qū)獲得性肺炎[1-4]。導(dǎo)致兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體包括細(xì)菌、呼吸道病毒、非典型微生物以及混合感染[4-5]。既往認(rèn)為社區(qū)獲得性肺炎即是使用抗生素的指征[6-7]，近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，病毒性感染在兒童社區(qū)獲得性肺炎中占有主要地位[3-4、8]。這部分社區(qū)獲得性肺炎如果沒(méi)有合并細(xì)菌感染，應(yīng)該不需要使用抗生素治療。一直以來(lái)臨床上均將血常規(guī)中白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白作為鑒別細(xì)菌性感染或病毒性感染的主要指標(biāo)，以決定社區(qū)獲得性肺炎患兒是否需要使用抗生素治療，而一系列的臨床指南或診療規(guī)范均已明確提出了白細(xì)胞和CRP升高是指導(dǎo)社區(qū)獲得性肺炎中經(jīng)驗(yàn)性抗生素的指征[6、9-10]。隨著對(duì)炎癥理論認(rèn)識(shí)的深入，白細(xì)胞和CRP升高鑒別細(xì)菌抑或病毒性感染的意義有必要作進(jìn)一步探討。筆者所在單位，有接近40%～50%的社區(qū)獲得性肺炎并未使用抗生素，其中，有部分患兒的白細(xì)胞和CRP升高均超過(guò)相關(guān)臨床指南所提出的使用抗生素的指征[6、11-13]。本文回顧性分析了社區(qū)獲得性肺炎患兒中白細(xì)胞和CRP數(shù)值與使用抗生素之間的關(guān)系，進(jìn)一步探討白細(xì)胞和CRP作為指導(dǎo)社區(qū)獲得性肺炎中經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素的指標(biāo)意義，以期能更合理地使用抗生素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2014年1月—2018年12月汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒童呼吸感染病區(qū)收治的5 720例兒童社區(qū)獲得性肺炎的臨床資料，主要對(duì)其應(yīng)用抗生素及與白細(xì)胞和CRP的關(guān)系、病原學(xué)進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)為兒童呼吸感染病區(qū)收治的符合兒童社區(qū)獲得性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的年齡>28 d且≤14 y患兒；排除標(biāo)準(zhǔn)為住院未滿24 h。本研究通過(guò)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查[倫理審查號(hào)：汕大醫(yī)附二倫審科(2021-21)號(hào)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

兒童社區(qū)獲得性肺炎定義參照《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》(2013年版和2019年版[1-2,4])。

1.3 研究方法

對(duì)兒童呼吸感染病區(qū)5年的社區(qū)獲得性肺炎患兒基本住院信息進(jìn)行回顧性分析，綜合國(guó)內(nèi)兒科專業(yè)書籍[14-15]、國(guó)外Gardner JG等[16]及Zhou Y等[17]對(duì)白細(xì)胞和CRP升高數(shù)值的分級(jí)建議進(jìn)行分組，比較不同水平的白細(xì)胞和CRP抗生素使用情況差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2014年1月—2018年12月5年間我院兒童呼吸感染病區(qū)共收治社區(qū)獲得性肺炎患兒5 720例，其中男3 575例，女2 207例，男女比例為1.62 ∶1；年齡29 d～13.4 y，中位年齡0.93歲，平均(1.67±1.96)歲。

2.2 抗生素使用率

5年間我院兒童呼吸感染病區(qū)中兒童社區(qū)獲得性肺炎患兒抗生素使用率為57.87%(3 258/ 5 630)，2014—2018年抗生素使用率波動(dòng)于50.37%～67.18%，見(jiàn)圖1。

圖1 2014—2018年兒童呼吸感染病區(qū)兒童社區(qū)獲得性肺炎抗生素使用率

2.3 不同白細(xì)胞及CRP水平患兒抗生素使用情況

白細(xì)胞數(shù)值<6×109/L組、～10×109/L組、～25×109/L組、>25×109/L組抗生素使用率見(jiàn)表1。CRP 數(shù)值≤8 mg/L組、～20 mg/L組、～40 mg/L組、>40 mg/L組抗生素使用率與抗生素未使用率見(jiàn)表2。

表1 不同水平白細(xì)胞與抗生素使用情況比較 例(%)

表2 不同水平CRP與抗生素使用情況比較 例(%)

3 討論

社區(qū)獲得性肺炎是兒童最常見(jiàn)的感染性疾病，感染病原體可以是細(xì)菌，也可以是病毒、非典型病原體及其它微生物[4]。細(xì)菌和非典型病原體感染臨床上常需要使用抗生素甚至廣譜抗生素治療，曾經(jīng)導(dǎo)致了臨床上抗生素的廣泛濫用，而抗菌藥物的廣泛使用與抗菌藥物產(chǎn)生耐藥密切相關(guān)[18-19]。雖然近10年來(lái)經(jīng)過(guò)重拳整治，臨床上濫用抗生素的現(xiàn)象得到顯著好轉(zhuǎn)，然而，2018年中國(guó)兒童細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)組發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西拉他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南耐藥率仍分別高達(dá)24.8%、21.5%、19.8%、18.5%[20]，目前我國(guó)兒童細(xì)菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，因此，嚴(yán)格控制抗生素的使用，避免抗生素濫用的工作仍然任重而道遠(yuǎn)。

臨床上確定兒童社區(qū)獲得性肺炎病原體需要通過(guò)病原體培養(yǎng)作為金標(biāo)準(zhǔn)，然而存在操作復(fù)雜、培養(yǎng)周期長(zhǎng)、費(fèi)用高、某些病原體培養(yǎng)條件苛刻、陽(yáng)性率低、先行抗生素治療導(dǎo)致結(jié)果假陰性等缺點(diǎn)[21]，因此，臨床上常通過(guò)較為快速的檢測(cè)手段如血常規(guī)中白細(xì)胞及CRP水平而大致判斷感染的可能病原體類別以指導(dǎo)抗生素的使用，因而該二者均被認(rèn)為屬于急性炎癥反應(yīng)最實(shí)用和最常用的指標(biāo)，可作為細(xì)菌性感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[22]。

本文資料顯示，不同水平白細(xì)胞數(shù)值抗菌藥物使用率最高組為≥25×109/L組，其次為～25×109/L組，～10×109/L組，<6×109/L組；不同水平CRP數(shù)值抗菌藥物使用率其最高組為>40 mg/L組，其次為～40 mg/L組，～20 mg/L組，≤8 mg/L組。其中除了白細(xì)胞在<6×109/L組及～10×109/L組與抗生素是否使用無(wú)明顯差別，其余不同數(shù)值水平的白細(xì)胞之間及各個(gè)水平CRP之間與使用抗菌藥物差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。一般認(rèn)為，細(xì)菌感染患兒的CRP以及白細(xì)胞水平高于非細(xì)菌感染[8，23]，即白細(xì)胞的升高提示細(xì)菌感染[23]。雖然亦有研究指出白細(xì)胞小于4×109/L時(shí)，機(jī)體發(fā)生膿毒癥可能性更大[22]，而且重癥細(xì)菌感染的概率可能也更大[4]；同樣，CRP升高也常提示細(xì)菌性肺炎，其升高程度與感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是鑒別細(xì)菌感染及判斷病情輕重的重要指標(biāo)[4]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道CRP單項(xiàng)指標(biāo)診斷細(xì)菌性肺炎的最佳截點(diǎn)為14.8 mg/L[12]，國(guó)外Cook R等[24]也指出CRP水平低于20 mg/L時(shí)通常不建議應(yīng)用抗生素，總之認(rèn)為，CRP越高，細(xì)菌感染概率越高，感染越重，抗生素使用必要性也隨之越強(qiáng)。因而近30年來(lái)白細(xì)胞及CRP水平用于指導(dǎo)臨床上抗生素的使用一直發(fā)揮著重要作用。

然而，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞或CRP的升高程度與細(xì)菌感染的可能并非存在絕對(duì)的平行關(guān)系。新近有秦小菀等[23]和Ito A等[25]報(bào)道白細(xì)胞數(shù)值敏感度及特異性均低，僅反映機(jī)體存在炎癥及出現(xiàn)感染，因而不能對(duì)感染病原體類型作出診斷。李輝等[26]也發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞除了細(xì)菌感染，病毒感染、血液腫瘤也可引起白細(xì)胞升高，即影響白細(xì)胞升高的因素較多。甚至王小芳等[27]發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增高并不能很好地預(yù)測(cè)血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果，也無(wú)法在血流感染早期區(qū)分革蘭氏陽(yáng)性菌與革蘭氏陰性菌，在未有其它明顯膿毒癥表現(xiàn)的情形下，也不一定需要使用抗生素。陳靜波[28]及鄭素娟等[29]發(fā)現(xiàn)CRP是病原體感染機(jī)體發(fā)生炎癥刺激，由肝臟產(chǎn)生的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在疾病早期及炎癥反應(yīng)期間其水平會(huì)驟然上升。詹文麗等[12]發(fā)現(xiàn)CRP 預(yù)測(cè)1～60個(gè)月患兒細(xì)菌性肺炎的敏感性和特異性分別為61.8% 和 91.3%。也即CRP的升高也并非絕對(duì)是細(xì)菌感染，病毒感染如流感病毒、腺病毒肺炎等也?？梢鸢准?xì)胞和CRP升高[23]。國(guó)外一項(xiàng)多中心報(bào)道，556例單純RSV肺炎病例中，CRP≥40 mg/L占17%[11]。因此越來(lái)越多的研究認(rèn)為膿毒癥均可引起白細(xì)胞及CRP的升高[22]，但導(dǎo)致膿毒癥的病原體除了細(xì)菌和真菌，各種病毒也可引起兩者升高[30-32]。Lin G L等[31]發(fā)現(xiàn)42%的敗血癥病例的培養(yǎng)陰性，提示如果有適當(dāng)?shù)臋z測(cè)辦法，該部分病例可能為非細(xì)菌感染引起的膿毒癥，而常見(jiàn)引起膿毒癥的病毒包括單純皰疹病毒、人腸道病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、登革熱病毒等。因此，我們綜合判斷這部分白細(xì)胞、CRP升高而未使用抗生素的患兒，也可能為病毒感染、病毒性膿毒癥或者僅為短時(shí)間內(nèi)炎癥過(guò)度反應(yīng)的升高。更有學(xué)者指出患兒臨床癥狀才是決定抗生素治療的主要標(biāo)準(zhǔn)[33-34]。由此可見(jiàn)，無(wú)論白細(xì)胞高于或低于正常值，CRP的升高再明顯，也有部分患兒是不需要抗生素治療的。

本文所在科室近年來(lái)根據(jù)以上研究結(jié)果，結(jié)合對(duì)炎癥理論的認(rèn)識(shí)，提出了不能機(jī)械套用相關(guān)指南、共識(shí)等關(guān)于白細(xì)胞和CRP作為社區(qū)獲得性肺炎患兒應(yīng)用抗生素的指征，而是應(yīng)針對(duì)每個(gè)患兒進(jìn)行綜合分析及判斷屬于細(xì)菌性抑或病毒性感染的可能性，而更加精準(zhǔn)地決策是否應(yīng)該使用抗生素。本文資料顯示在白細(xì)胞≤6×109/L組，～25×109/L組，甚至>25×109/L組，分別有47.72%、38.82%和10.10%的患兒并不需要使用抗生素而治愈出院；而CRP在20～40 mg/L組，甚至超過(guò)40 mg/L組，也分別有17.14%及2.24%患兒未使用抗生素而治愈出院。提示在白細(xì)胞>25×109/L，CRP>20 mg/L的患兒中，均有10%～20%左右的患兒并不需要使用抗生素而治愈出院。如果每個(gè)醫(yī)院均能按照如此嚴(yán)格控制抗生素的使用，將有可能進(jìn)一步減少社區(qū)獲得性肺炎患兒抗生素的濫用。

國(guó)家衛(wèi)生主管部門多次發(fā)文，要求兒童醫(yī)院住院患者抗菌藥物使用率不超過(guò)60%[35-36]，但對(duì)社區(qū)獲得性肺炎的抗菌藥物使用率尚未明確界定范圍[35]。國(guó)內(nèi)對(duì)抗生素使用率報(bào)道各有不同。近期國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)多中心報(bào)道目前社區(qū)獲得性肺炎住院患兒抗菌藥物總使用率甚至達(dá)到 89.08%[37]。國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道經(jīng)抗菌藥物專項(xiàng)管理后兒童呼吸科抗菌藥物使用率僅由64.15%降至63.18%[38]。而我院兒童呼吸感染病區(qū)社區(qū)獲得性肺炎抗生素使用率從2014年(67.18%)逐漸降低，2015—2018年均低于60%，其中最低為50.37%，這與我們一直堅(jiān)持正確解讀白細(xì)胞和CRP升高的實(shí)際意義，并對(duì)每一例患兒進(jìn)行綜合分析，從而最大程度地減少了抗生素的不合理使用有關(guān)。

綜上所述，血常規(guī)、CRP在臨床上雖然不失為一種快捷的指導(dǎo)臨床使用抗生素的實(shí)用指征，但作為社區(qū)獲得性肺炎病原體的細(xì)菌、病毒以及不典型病原體，其引起血白細(xì)胞和CRP升高的改變之間存在重疊，診斷需要結(jié)合臨床癥狀、體征、血炎癥指標(biāo)、影像學(xué)等綜合判斷，才能最精準(zhǔn)地對(duì)每個(gè)病人實(shí)施合理的抗感染治療。

最后必須強(qiáng)調(diào)，雖然本文5 720例社區(qū)獲得性肺炎患兒中，有1 224例(21.40%)白細(xì)胞>10×109/L和452例(7.90%)CRP>20 mg/L的患兒未使用抗生素而均獲痊愈出院，沒(méi)有發(fā)生因抗生素延遲使用而導(dǎo)致細(xì)菌感染加重，更沒(méi)有死亡的情況發(fā)生，但臨床上對(duì)此類患兒仍一定要嚴(yán)密觀察并仔細(xì)分析病情，若病情演變過(guò)程中出現(xiàn)可能的嚴(yán)重細(xì)菌感染征象時(shí)，則應(yīng)及時(shí)果斷應(yīng)用抗生素，這樣才能既做到最大程度避免抗生素的濫用，又確保嚴(yán)重細(xì)菌感染的患兒得以及時(shí)治療。