從下丘腦—垂體—腎上腺軸角度探討中醫(yī)“腦—腎—髓”理論指導下卒中后失語神經機制

黃佳欽 謝巍 曹云 張丹莉 雷筱菁 周雨帆 張梓寒 常靜玲

卒中后失語作為一種嚴重的獲得性語言功能障礙，是腦卒中后主要的功能障礙之一，研究顯示至少1/3的腦卒中患者會出現(xiàn)失語癥狀[1]。同時，由于語言溝通能力的缺失，卒中后失語常導致患者面臨情緒管理、社會關系處理和日常生活能力等多方面問題[2-3]，并增加中風病患者的護理成本[4]。中醫(yī)藥得益于長期臨床實踐形成的傳統(tǒng)理論，在改善卒中后失語患者的語言功能方面具有優(yōu)勢，因此，傳統(tǒng)理論作為中醫(yī)藥診治疾病的基礎，完備的理論體系更是其發(fā)揮臨床療效的前提，然如何結合現(xiàn)代醫(yī)學闡釋中醫(yī)藥理論內涵，客觀體現(xiàn)中醫(yī)經典理論的科學性仍是目前亟待解決的關鍵問題。“腦—腎—髓”理論作為中醫(yī)傳統(tǒng)經典理論之一，在卒中后失語的辨證施治中發(fā)揮著重要作用。但如何結合現(xiàn)代醫(yī)學探索中醫(yī)“腦—腎—髓”中“腎”“髓”“神”的理論內涵，仍鮮有報道。因此，本文在系統(tǒng)梳理卒中后失語“腦—腎—髓”理論基礎上，圍繞神經內分泌學，以卒中后失語患者的HPA軸與神經可塑性為核心，在理論層面深度挖掘了卒中后失語“腦—腎—髓”的現(xiàn)代內涵，以期為具有傳統(tǒng)理論特色、臨床確有療效的中醫(yī)治法獲得更全面、更客觀的療效證據奠定理論基礎，最終從中西醫(yī)結合角度為卒中后失語的臨床治療與評價提供參考。

1 卒中后失語“腦—腎—髓”理論以“形”與“神”為核心

“形神合一”理論作為中醫(yī)學重要的學術思想之一，高度概括了人體生命活動與形態(tài)基礎之間的關系，強調機體在正常生理活動狀態(tài)下，“形”與“神”緊密聯(lián)系，互不分割。卒中后失語作為卒中后的主要功能障礙之一，古籍中用“風懿”“癔痱”“喑痱”“風喑”“舌喑”“言語謇澀”等術語進行描述，然未予系統(tǒng)論述。在生理上，腦為髓海，是語言產生的物質基礎，故腦及腦髓屬“形”的范疇，語言為人體大腦皮層高級功能體現(xiàn)，屬“神”的范疇，腦髓充沛是語言功能正常發(fā)揮的基礎[5]。腎與腦之間的關系也主要體現(xiàn)在“形”(結構)與“神”(功能)兩方面。在結構上，《難經·二十八難》與《靈樞·經脈》從經絡聯(lián)系上提示了“腎通于腦”的結構基礎。同時，《黃帝內經》又從精、髓的關系角度闡釋了“腎通于腦”的物質基礎，指出腎藏先天之精，并主骨生髓，腦為髓海，腦之功能發(fā)揮有賴于腎精生髓以充腦。在功能上，《素問·靈蘭秘典論篇》記載“腎者,作強之官,伎巧出焉”，與腦之思維、精神相關，此外，腎藏精，精舍志，進一步提示人體精神活動與腎精充養(yǎng)于腦有關[6]。在病理上，卒中后失語的病位在腦、腎，其病性以腎虛為本，風、痰、火、瘀為標，病機為諸邪相合，毒邪內生，腦竅閉阻，腦髓敗壞，神失所養(yǎng)，從而發(fā)為本病。因此，卒中后失語的發(fā)病以“形”“神”概之，圍繞腎精、腦髓、語言三者的關系，可概括為腎精虧虛、腦竅閉阻、腦髓敗壞等“形”損日久，導致“神”的失調，繼而語言功能出現(xiàn)障礙，亦即“無形則神無以生”“形謝則神滅”的具體體現(xiàn)。

2 卒中后失語大腦結構與功能的可塑性賦予了“髓”與“神”新的理論內涵

卒中后失語患者的功能恢復影響因素多而復雜，其中包括年齡、教育程度、Barthel指數評分和卒中亞型等[7]，但其病理機制多與腦卒中后左側大腦半球病灶周圍和(或)右側大腦半球進行語言處理任務時的神經可塑性受到限制相關[8]。神經元再生以及突觸的可塑性改變是神經可塑性主要的兩種方式，而突觸可塑性又包括結構和功能兩方面[9]。此外，腦源性神經營養(yǎng)因子在包括神經可塑性在內的一系列神經發(fā)育和神經保護功能中是必需的，其表達的正常與否和神經可塑性密切相關[10]。系統(tǒng)綜述研究亦發(fā)現(xiàn)腦源性神經營養(yǎng)因子基因多態(tài)性與卒中后患者的語言預后有關[11]。因此，卒中后失語患者語言康復過程可能與腦源性神經營養(yǎng)因子介導的神經可塑性機制有關。

由上可知，神經可塑性作為卒中后失語語言功能修復的重要機制，包含神經元再生、突觸結構與功能恢復兩方面，與中醫(yī)學的“髓”與“神”具有異曲同工之妙，腦髓作為神主導生命活動的物質基礎，腦髓有余，方能腦神得養(yǎng)，神明則形安，腦神充沛則形體得以靈活駕馭。神經可塑性機制中神經元與突觸結構屬人體形態(tài)基礎，與中醫(yī)“髓”“形”的內涵相符，而突觸功能屬生命活動體現(xiàn)，則與“神”的內涵相符。神經元再生與突觸結構的修復是語言等神經認知功能正常發(fā)揮的載體與前提，而突觸功能的恢復作為神經功能的重要表現(xiàn)，與卒中后語言功能康復效果密切相關[12]，這與中醫(yī)學“形神合一”中注重結構與功能、物質與活動、形體與精神相統(tǒng)一的傳統(tǒng)理念一致，進一步闡明了中醫(yī)學“形為神之宅，神為形之主”的“形”“神”互相依存的關系。隨著神經影像學的日益發(fā)展，多種先進腦成像技術得以應用于卒中后失語語言功能評價，如集高分辨率三維T1加權MRI(high resolution three-dimension T1-weighted structure MRI, 3D-T1)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)、彌散張量成像技術(diffusion tensor imaging, DTI)于一體的多模態(tài)MRI技術與事件相關電位(event-related potential, ERP)技術等，實現(xiàn)了卒中后失語大腦結構與功能的精準定量、定位分析，為卒中后失語神經可塑性機制的“髓”(結構)與“神”(功能)評價提供客觀評價證據。因此，以評價反觀治療，在卒中后失語患者的康復過程中更應關注“形神同調”的重要性，注重神經元再生、突觸結構修復與突觸功能恢復的結合統(tǒng)一，為形成具有中醫(yī)特色的現(xiàn)代卒中后失語康復方法提供新的思路，并圍繞結構與功能兩方面觀察卒中后失語患者神經可塑性的激活，探索卒中后失語康復的“形神”機制。綜上，以“髓”“神”為總綱，整合現(xiàn)代科學評價技術，基于中醫(yī)“形神合一”經典理論進一步闡釋卒中后失語患者語言康復的神經可塑性機制，具有一定的臨床與科研價值，豐富了卒中后失語傳統(tǒng)理論的現(xiàn)代內涵，并為臨床治療卒中后失語提供理論指導。

3 HPA軸功能的紊亂可能是卒中后失語“腎虛為本”的病理基礎

腦卒中作為一種機體損傷，將引起機體產生應激反應，激活HPA軸，從而促進皮質醇的分泌增加[13]，然而長期高水平的皮質醇則具有神經毒性，并影響疾病預后[14-15]。此外，HPA軸的異常激活及激素的水平與腦卒中病灶部位、病灶大小[16]及病情預后[17]均存在相關性。同時，語言與壓力、情緒之間的關系逐漸被重視[18-19]，而HPA軸作為生理應激系統(tǒng)，亦逐步應用于成人失語癥應激水平檢測的研究當中[20]。Laures-Gore J等[21]也證實了失語癥患者存在皮質醇覺醒反應的異常及HPA軸功能的紊亂。糖皮質激素受體在海馬體與前額葉皮質中廣泛分布，兩種結構在語言功能中均具有重要地位[22-23]，這些研究發(fā)現(xiàn)也進一步證實了糖皮質激素能夠影響語言系統(tǒng)。因此，在應激反應與情緒壓力的共同作用下，卒中后失語患者HPA軸功能將發(fā)生變化，并與疾病進展密切相關，故分析卒中后失語患者HPA軸激素分泌水平有望成為疾病評估與預后評價的重要參考指標。

中醫(yī)學理論認為腎精虧虛，腦髓生化乏源，導致髓減神消，是卒中后失語的發(fā)病根本。腎精作為腦髓生化的主要來源，一則年老久病而腎精虧虛，精損無以生髓，二則風、痰、火、瘀邪氣的產生亦與腎精虧虛相關[24]，諸邪相合，蘊結成毒，敗壞腦髓。由此可見，腎虛在卒中后失語的發(fā)病中起到了關鍵性的作用?，F(xiàn)代有學者認為HPA軸功能變化與中醫(yī)學中的腎臟生理、病理關系密切[25]。動物實驗發(fā)現(xiàn)腎虛證大鼠存在著HPA軸的功能異常[26]，而腎之功能正常發(fā)揮有賴于腎中陰陽調和，進一步的研究亦表明腎陽虛大鼠存在著HPA軸功能的低下[27]，與之相反，腎陰虛則常與其功能亢進相關[28]。因此，中醫(yī)學腎臟陰陽失調與HPA軸的功能異常相對應，為今后從客觀角度證明中醫(yī)腎中陰陽關系提供研究思路。許多研究亦證實了補腎藥物對腎虛證動物模型的HPA軸具有干預作用[29-30]。其中唐璐等[31]證明了地黃飲子可通過改善腦卒中大鼠HPA軸功能發(fā)揮腦血管保護作用。上述研究進一步通過以藥測證方式揭示了HPA軸紊亂與腎虛證存在著相關性。由此提示，卒中后失語患者HPA軸功能的紊亂可能為其腎虛本質?；谝陨侠碚撎剿?，筆者認為在卒中后失語中，腎精虧虛與HPA軸功能紊亂相對應，而髓海不足、腦神失養(yǎng)則可能與疾病神經可塑性機制相關聯(lián)，進而猜測卒中后失語患者語言功能的損傷、恢復可能與HPA軸介導的神經可塑性機制之間存在密切的聯(lián)系。

4 HPA調控的神經可塑性機制可作為卒中后失語腎精不足，髓減神消的現(xiàn)代醫(yī)學內涵

既往研究發(fā)現(xiàn)HPA軸作為腦卒中后神經內分泌系統(tǒng)的主要應激表現(xiàn)，該通路激活引起的糖皮質激素分泌可直接或間接影響腦源性神經營養(yǎng)因子[32]，包括腦源性神經營養(yǎng)因子的翻譯、加工、轉運及分泌等過程[33]。在由小鼠海馬細胞建立的神經元樣細胞中，糖皮質激素與糖皮質激素受體結合后可調控腦源性神經營養(yǎng)因子基因序列以達到抑制腦源性神經營養(yǎng)因子mRNA表達的作用[34]。同時，體外研究發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質激素釋放激素也能夠使海馬神經元中依賴于促腎上腺皮質素釋放激素受體1的環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白磷酸化增加[35]，進而影響腦源性神經營養(yǎng)因子的生成及神經突觸功能[36]。因此，HPA軸可能通過腦源性神經營養(yǎng)因子調控腦卒中后的神經可塑性，其關鍵作用體現(xiàn)在過度分泌的糖皮質激素下調腦源性神經營養(yǎng)因子的表達，從而對神經發(fā)生產生負面影響。

注：腎虛精虧，腦髓敗壞，元神失養(yǎng)為卒中后失語關鍵病機。卒中后失語患者HPA軸功能紊亂為腎虛的病理基礎，而其神經可塑性機制可從結構與功能詮釋中醫(yī)的“髓”與“神”。HPA軸功能的紊亂通過與糖皮質激素受體結合、環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白磷酸化等過程影響腦源性神經營養(yǎng)因子的生成、轉運和分泌，進而導致神經可塑性下降，此發(fā)病機制可能是卒中后失語關鍵病機的現(xiàn)代內涵。

以上神經內分泌學機制與中醫(yī)學卒中后失語“腦—腎—髓”理論具有高度相關性。腎虛相關的HPA軸功能異常具有介導腦源性神經營養(yǎng)因子調控神經可塑性的作用，而神經可塑性包含中醫(yī)“髓”與“神”兩方面。因此，在病理上，腎精虧虛，腦髓不足，腦神失養(yǎng)的病機理論充分詮釋了卒中后失語發(fā)生過程中腎精—腦髓—腦神之間的關系，而HPA軸功能紊亂導致神經可塑性下降的機制亦從神經內分泌學機制闡釋了疾病關鍵病機過程。同時，在治療上，糾正HPA軸功能紊亂以激活神經可塑性恢復的療效機制，體現(xiàn)了卒中后失語補腎以填精，益髓以醒神的中醫(yī)治則內涵。綜合上述理論與實驗研究，筆者認為以HPA軸調控的神經可塑性機制闡述“腦—腎—髓”理論指導下的卒中后失語關鍵病機及治法具有一定的科學理論依據，并賦予了卒中后失語中醫(yī)“腦—腎—髓”理論現(xiàn)代生物學內涵，為今后探索中醫(yī)理論的科學證據奠定理論基礎。

5 基于HPA軸—神經可塑性機制的卒中后失語“腦—腎—髓”理論臨床應用前景

卒中發(fā)生早期腎精虧虛，腦髓生化無源，抑或是毒邪內生，毒損腦髓，最終均導致腦竅閉阻，神失所養(yǎng)而致病，故醒神開竅，佐以扶正是臨床早期治療卒中后失語的治療法則。至恢復期，腦髓空虛，神明受損，而病邪仍在，此期雖有正邪相爭之局面，但正氣虧虛為本，仍當以“益髓醒神”為主。又腦髓之充養(yǎng)以腎中先天之精為基礎，故治療上亦應不忘補腎益精，方能起到補先天以資后天的作用。

針刺在卒中后失語的臨床治療上具有一定的潛力，已有研究發(fā)現(xiàn)針刺對神經突觸可塑性具有調節(jié)作用，是研究針刺作用機制的切入點之一[37]。同時，研究發(fā)現(xiàn)針灸治療亦可通過調整HPA軸功能以改善抑郁模型大鼠情緒低落、快感缺失等行為[38]，為針刺調“神”提供了客觀證據。而以針刺調理腦、腎進而治療腦病的機制則以經絡學說為基礎，首先強調膀胱經、督脈與腦在經絡結構上密切聯(lián)系，生理、病理上又相互影響。故以補腎、益髓、醒神為原則的針刺方案可能是提高針灸治療腦病效應的有效途徑。

課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，于“腦—腎—髓”理論指導下的“益髓醒神”針刺方案可顯著改善卒中后失語患者的語言功能[39]，該法以醒神為綱，益髓為本，開竅為要，最終達到補養(yǎng)腎精、調暢氣血、養(yǎng)神明志的效果。同時，本團隊進一步結合功能磁共振技術，從結構與功能兩方面探索了“益髓醒神”針刺方案干預卒中后失語的腦網絡機制，結果發(fā)現(xiàn)該方案結構上刺激雙側白質纖維束修復，而功能上則增強左側語言相關腦網絡間的功能連接[40]，為該方案調節(jié)卒中后失語的神經可塑性機制提供客觀影像學證據。因此，基于臨床確有療效的“益髓醒神”針刺方案，進一步集成神經影像學、分子生物學等現(xiàn)代技術，更客觀、全面地探索針刺治療卒中后失語的干預機制，為中醫(yī)針刺療效的科學性提供依據，具有重要的臨床與科研意義。

6 小結

綜上所述，“形神合一”理論指導下的卒中后失語“腦—腎—髓”理論從生理、病理全面論述了卒中后失語的發(fā)生與發(fā)展，其發(fā)病以腎虛為本，風、痰、火、瘀邪氣為標，腦竅閉阻，腦髓敗壞，腦神失養(yǎng)為病機要點。針對卒中后失語關鍵病機，本課題組前期已形成成熟、規(guī)范的“益髓醒神”針刺方案，并初步探索發(fā)現(xiàn)了該方案具有提高卒中后失語神經可塑性的作用。然而如何基于“腦—腎—髓”理論，整合神經影像學、分子生物學等多項技術，更全面揭示“益髓醒神”針刺方案干預卒中后失語HPA軸調控下的神經可塑性機制，有待進一步探索。本文通過探討HPA軸功能調控與神經可塑性機制激活的相關性，從現(xiàn)代醫(yī)學角度闡釋了卒中后失語“腦—腎—髓”理論中“腎”“髓”“神”三個關鍵點及其關系的科學內涵，為臨床探索卒中后失語的發(fā)病機制與療效機制提供新的思路，亦為未來該領域的研究提供理論基礎與支撐。