經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)與外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)在中低危重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者中療效的Meta 分析

方震，紀(jì)軍，張晶，何勝虎

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）是20 年前開(kāi)始興起的治療重度主動(dòng)脈瓣狹窄的有效方法，其安全性好且創(chuàng)傷小，逐漸成為目前臨床上一線治療方法[1]。但TAVR 還面臨著能否進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)證、解決生物瓣的耐久性、如何進(jìn)一步減少并發(fā)癥等問(wèn)題的挑戰(zhàn)[2-3]。我國(guó)TAVR 技術(shù)起步較慢，自2010 年葛均波院士團(tuán)隊(duì)完成首例，最近5 年手術(shù)量呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)[4-5]，個(gè)別中心甚至嘗試局麻下行極簡(jiǎn)式TAVR[6]，這使得TAVR 未來(lái)必將應(yīng)用更為廣泛。目前公布的關(guān)于TAVR 的大規(guī)模臨床研究都在國(guó)外，國(guó)內(nèi)尚缺乏高質(zhì)量的研究。從PARTNER 2 研究及SURTAVI 研究數(shù)據(jù)來(lái)看，對(duì)于外科手術(shù)高危的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，由于TAVR 后不良心血管事件的發(fā)生率與外科瓣膜置換手術(shù)（SAVR）相比無(wú)顯著差異，故得到歐美瓣膜病管理指南的推薦[7-8]。近年來(lái)新的研究結(jié)果逐漸拓展了TAVR 的手術(shù)適應(yīng)證，如PARTNER 3 研究的主要對(duì)象是外科低危的癥狀性重度主動(dòng)脈狹窄患者，而Evolut Low Risk 研究的主要對(duì)象是外科手術(shù)30 d 內(nèi)死亡率較低的低危重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，這兩項(xiàng)研究結(jié)果提示TAVR 組術(shù)后復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率不高于甚至低于SAVR 組，這也導(dǎo)致歐美指南許可了在外科手術(shù)低?；颊咧惺褂肧APIEN 3 及Evolut R 兩種人工瓣膜行TAVR[9-10]。Hofer 等[11]對(duì)4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta 分析表明，在外科低危重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者中，TAVR與SAVR 在多個(gè)結(jié)局的比較上具備優(yōu)勢(shì)，但該研究并未納入外科中危的患者，故對(duì)于包括外科中危在內(nèi)的非高危重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，TAVR 能否替代SAVR 還存在爭(zhēng)議。目前PARTNER 3 研究已更新了2 年隨訪結(jié)果。本研究擬通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)最新研究進(jìn)行Meta 分析，納入更大樣本量，評(píng)估TAVR 較SAVR 在減少術(shù)后主要終點(diǎn)事件及長(zhǎng)期手術(shù)并發(fā)癥方面有無(wú)優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：超聲心動(dòng)圖符合重度主動(dòng)脈瓣狹窄的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（STS）評(píng)分或歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)（EuroSCORE）評(píng)分為中危或低?；颊撸唬?）研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究或觀察性隊(duì)列研究；（3）干預(yù)措施：TAVR 及SAVR；（4）終點(diǎn)事件或結(jié)局：包含全因死亡、心血管死亡、致殘性腦卒中、再住院等臨床事件。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、Meta 分析、述評(píng)、學(xué)位論文、學(xué)術(shù)會(huì)議摘要、病例報(bào)道；（2）缺少對(duì)照，單純的觀察性研究；（3）隨訪時(shí)間＜1 年；（4）樣本量小于100 例；（5）各種原因引起的試驗(yàn)中止；（6）非英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選

本研究遵守Meta 分析的標(biāo)準(zhǔn)研究規(guī)范，從PubMed、Embase、Cochrane 圖書(shū)館上通過(guò)關(guān)鍵詞“transcatheter aortic valve replacement”、“transcatheter aortic valve implantation”、“l(fā)ow risk”、“intermediate risk”檢索最近10 年的文獻(xiàn)，通過(guò)檢索標(biāo)題、摘要、全文逐步排除。檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)大樣本的臨床研究。同時(shí)閱讀納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)部分。兩位作者獨(dú)立檢索文章，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)由第三位作者評(píng)估是否納入。納入研究的主要復(fù)合終點(diǎn)事件包括全因死亡、致殘性腦卒中等。其他如心血管死亡、因心臟瓣膜病再住院、心肌梗死、需永久起搏器植入、需再次介入治療均單獨(dú)分析。同時(shí)根據(jù)瓣膜類型（自膨脹式或球囊擴(kuò)張式）的不同進(jìn)行亞組分析，分析異質(zhì)性來(lái)源。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Revman 5.3 分析軟件。所有事件的具體數(shù)據(jù)均直接來(lái)源于原始文獻(xiàn)，部分?jǐn)?shù)據(jù)通過(guò)原文中百分比換算。RR 及95%CI 用來(lái)評(píng)估TAVR相對(duì)SAVR 發(fā)生某事件的風(fēng)險(xiǎn)。I2檢驗(yàn)用來(lái)評(píng)估不同研究之間的異質(zhì)性，I2＜25%被認(rèn)為異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型分析；25%≤I2≤50%被認(rèn)為中等異質(zhì)性，I2＞50%被認(rèn)為異質(zhì)性較大，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,并用敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性來(lái)源。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

通過(guò)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，共納入臨床研究58 項(xiàng)，經(jīng)過(guò)篩選最后納入6 項(xiàng)研究進(jìn)行分析，其中包括5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和1 項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究（圖1），研究樣本絕大多數(shù)來(lái)源于歐美人群（表1）。6 項(xiàng)研究總共納入6 891 例中低危重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，其中TAVR 組3 490 例，SAVR 組3 401 例。其中NOTION、SURTAVI、Evolut Low Risk、SURTAVRCAS 四項(xiàng)研究中使用自膨脹式瓣膜[10，12-14]，而PARTNER 2、PARTNER 3 兩項(xiàng)研究中使用球囊擴(kuò)張式瓣膜[15-16]。STACCATO 研究因過(guò)多臨床不良事件而提前終止[17]，故未納入。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本信息

2.2 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上復(fù)合終點(diǎn)事件比較（圖2）

圖2 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上復(fù)合終點(diǎn)事件比較

6 項(xiàng)研究中，TAVR 組與SAVR 組隨訪1 年及以上復(fù)合終點(diǎn)事件（全因死亡及致殘性腦卒中）的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20.7% vs.20.5%，RR=0.82，95%CI：0.63～1.08，P=0.16）。結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（I2=80%），但亞組分析結(jié)果顯示，無(wú)論使用自膨脹式還是球囊擴(kuò)張式生物瓣膜，TAVR 組與SAVR組在復(fù)合終點(diǎn)事件方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（自膨脹式：10.6% vs.11.9%，RR=0.75，95%CI：0.52～1.08，P=0.12；球囊擴(kuò)張式：34.0% vs.31.6%，RR=0.91，95%CI：0.52～1.60，P=0.74）。敏感性分析提示，當(dāng)去除Yakubov 等[14]的觀察性研究后，在使用自膨脹式人工瓣膜亞組中異質(zhì)性縮小（I2=21%），且研究指標(biāo)穩(wěn)定，不改變結(jié)果的趨勢(shì)（RR=0.89，95%CI：0.70～1.14，P=0.36）。

2.3 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上死亡及再住院情況的比較（表2）

6項(xiàng)研究中，TAVR組與SAVR 組相比，術(shù)后≥1 年全因死亡率（16.6% vs.15.6%，RR=0.95，95%CI：0.75～1.20，P=0.67）、心血管死亡率（9.9% vs.10.2%，RR=0.83，95%CI：0.62～1.12，P=0.23）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示無(wú)論用自膨脹式還是球囊擴(kuò)張式生物瓣膜，兩組的全因死亡率與心血管死亡率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

在再住院情況方面，共對(duì)5 項(xiàng)研究6 615 例患者進(jìn)行了分析,其中TAVR組（n=3 348）例與SAVR組（n=3 267）相比，術(shù)后1 年及以上的再住院率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.9% vs.12.3%，RR=0.94，95%CI：0.65～1.36，P=0.73）。亞組分析結(jié)果顯示無(wú)論使用自膨脹式還是球囊擴(kuò)張式生物瓣膜，TAVR 組和SAVR組在再住院方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），但異質(zhì)性仍較大。敏感性分析提示，在去除Popma等[10]的研究后，異質(zhì)性縮小，且不改變結(jié)果的趨勢(shì)（RR=1.27，95%CI：0.94～1.72，P=0.12）。

2.4 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上致殘性腦卒中及新發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生情況的比較（表2）

表2 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上各項(xiàng)不良結(jié)局的效應(yīng)分析及亞組分析

6 項(xiàng)研究中，TAVR 組與SAVR 組相比，術(shù)后1 年及以上的致殘性腦卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（3.5% vs.4.3%，RR=0.65，95%CI：0.41～1.04，P=0.07）。亞組分析結(jié)果顯示，使用自膨脹式生物瓣膜，TAVR 組較SAVR 組致殘性腦卒中發(fā)生率更低（1.8% vs.3.5%，RR=0.51，95%CI：0.34～0.76，P＜0.01）；使用球囊擴(kuò)張式生物瓣膜，TAVR 組與SAVR 組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.8% vs.5.4%，RR=1.09,95%CI：0.82～1.47，P=0.55）。

對(duì)5 項(xiàng)研究5 941 例患者進(jìn)行的分析顯示，TAVR組（n=2 994）與SAVR組（n=2 947）相比，術(shù)后1 年及以上的新發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生率較低（13.3%vs.37.4%，RR=0.39，95%CI：0.30～0.50，P＜0.01）。亞組分析顯示無(wú)論使用自膨脹式還是球囊擴(kuò)張式生物瓣膜，TAVR 組術(shù)后1 年及以上新發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生率均低于SAVR組（自膨脹式：12.9% vs.42.4%，RR=0.32，95%CI：0.26～0.39，P＜0.01；球囊擴(kuò)張式:13.9% vs.28.5%，RR=0.49，95%CI：0.41～0.59，P＜0.01）。當(dāng)去除Yakubov 等[14]的觀察性研究后，在使用自膨脹式人工瓣膜亞組中異質(zhì)性縮?。↖2=43%），且不改變結(jié)果的趨勢(shì)（RR=0.30，95%CI：0.25～0.36，P＜0.01）。

2.5 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上再次手術(shù)率及需永久起搏器植入情況的比較（表2）

在再手術(shù)方面，共對(duì)其中4 項(xiàng)研究5 665 例患者進(jìn)行了分析。TAVR組（n=2 852 ）與SAVR組（n=2 813 ）相比，術(shù)后1 年及以上的再次手術(shù)率較高（1.8% vs.0.6%，RR=2.97，95%CI：1.72～5.12，P＜0.01）。亞組分析顯示無(wú)論使用自膨脹式還是球囊擴(kuò)張式生物瓣膜，TAVR 組的術(shù)后1 年及以上再手術(shù)率均高于SAVR組（自膨脹式：1.7% vs.0.6%，RR=2.67，95%CI：1.35～5.30，P＜0.01；球囊擴(kuò)張式：2.1% vs.0.6%，RR=3.53，95%CI：1.43～8.72，P＜0.01）。

在永久起搏器植入方面，對(duì)其中5 項(xiàng)研究5 941 例患者進(jìn)行了分析,其中TAVR組（n=2 994）與SAVR組（n=2 947）相比，術(shù)后1 年及以上需行永久起搏器植入率高于SAVR組（20.1% vs.8.2%，RR=2.94，95%CI：1.63～5.29，P＜0.01）。亞組分析顯示使用自膨脹式生物瓣膜，TAVR 組的術(shù)后1年及以上需要行永久起搏器植入率均高于SAVR組（23.4% vs.6.7%，RR=3.53，95%CI：2.34～5.33，P＜0.01）；使用球囊擴(kuò)張式生物瓣膜，TAVR 組和SAVR 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（13.6% vs.11.1%，RR=1.23，95%CI：0.98～1.56，P=0.08）。

2.6 TAVR 組和SAVR 組隨訪1 年及以上心肌梗死發(fā)生情況比較（表2）

在術(shù)后心肌梗死方面，對(duì)其中5 項(xiàng)研究5 941例患者進(jìn)行了分析,其中TAVR組（n=2 994）與SAVR組（n=2 947）相比，術(shù)后1 年及以上心肌梗死發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4.3% vs.3.4%，RR=1.27，95%CI：0.99～1.63，P=0.06）。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間異質(zhì)性?。↖2=0%）。亞組分析顯示，無(wú)論使用自膨脹式還是球囊擴(kuò)張式生物瓣膜，TAVR 組和SAVR 組在術(shù)后1 年及以上心肌梗死發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（自膨脹式：2.3% vs.2.0%，RR=1.12，95%CI：0.73～1.70，P=0.61；球囊擴(kuò)張式：8.3% vs.6.1%，RR=1.37，95%CI：1.00～1.88，P=0.05）。

3 討論

近年來(lái)無(wú)論歐美瓣膜病管理指南還是我國(guó)專家共識(shí)都將TAVR 的適應(yīng)證逐漸拓寬，強(qiáng)調(diào)根據(jù)患者年齡、預(yù)期壽命、自身解剖特點(diǎn)、人工瓣膜耐久性等方面進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估而不是以外科風(fēng)險(xiǎn)作為選擇TAVR或SAVR 的絕對(duì)依據(jù)[5,18-19]。在我國(guó)愿意接受外科手術(shù)的患者比例偏低，且大多數(shù)患者懼怕外科手術(shù)創(chuàng)傷，內(nèi)科介入治療必將會(huì)有更廣泛的應(yīng)用前景，但考慮到目前國(guó)內(nèi)手術(shù)數(shù)量有限，還缺乏大規(guī)模中國(guó)人群的臨床研究，目前僅有回顧性研究[20]，今后會(huì)有更多的證據(jù)來(lái)支持TAVR 在中低風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用。

從本研究分析的各項(xiàng)臨床事件和術(shù)后并發(fā)癥來(lái)看，在術(shù)后1 年以上死亡率和心血管死亡這一硬終點(diǎn)上，TAVR 在外科中低風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用效果基本與SAVR 相當(dāng)。此外，選擇TAVR 替代SAVR 在外科中低風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用，不會(huì)增加致殘性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，甚至使用自膨脹式的TAVR 瓣膜可以降低致殘性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。而且TAVR 后心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也低于SAVR 組，也是降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的主要因素。TAVR 后腦卒中的主要可能是術(shù)后瓣膜上沉積的鈣化物質(zhì)脫落導(dǎo)致腦栓塞所致[5]，臨床術(shù)后MRI 數(shù)據(jù)顯示高達(dá)80%～90% TAVR 后患者都有缺血性腦損傷[21]，但癥狀性腦損傷比例較低，且輕微的腦損傷一般危害不大。術(shù)后早期可能會(huì)導(dǎo)致5.4%～26.5%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[22]，但術(shù)后3～6 個(gè)月后部分患者認(rèn)知功能障礙會(huì)有所緩解[23-25]，而本研究中1 年以后發(fā)生嚴(yán)重致殘性腦卒中的比例為3.4%，故總體上TAVR 術(shù)后腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)還是能被接受的。TAVR 相關(guān)腦卒中的危險(xiǎn)因素除患者自身因素以外主要受到手術(shù)操作因素影響，具體體現(xiàn)在球囊預(yù)擴(kuò)張、瓣膜輸送、快速起搏、瓣膜回收這些手術(shù)過(guò)程[26]。故術(shù)者的熟練程度也關(guān)系到TAVR 相關(guān)腦卒中的發(fā)生。另外腦卒中高?；颊呖梢赃x用腦保護(hù)裝置來(lái)進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)。TAVR 后出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯甚至需要植入永久起搏器是常見(jiàn)的并發(fā)癥[5]，盡管目前瓣膜產(chǎn)品已經(jīng)更新?lián)Q代，但最新一代的瓣膜結(jié)構(gòu)及材料的改良依然未降低傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)[27]。在本研究中，接受TAVR 治療的患者1 年以后需要植入永久起搏器的比例達(dá)到20.7%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于接受SAVR 的患者（8.2%）。這主要與主動(dòng)脈瓣與傳導(dǎo)系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)毗鄰有關(guān)，His 束穿行與室間隔膜部，緊鄰主動(dòng)脈瓣，左束支鄰近于右冠瓣和無(wú)冠瓣之間的三角區(qū)域更易受到影響。患者自身的危險(xiǎn)因素包括合并有右束支傳導(dǎo)阻滯、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后、糖尿病等，而手術(shù)操作過(guò)程的機(jī)械損傷造成局部炎癥水腫及瓣膜型號(hào)過(guò)大、釋放過(guò)深也是導(dǎo)致術(shù)后傳導(dǎo)阻滯的重要原因[28-29]。TAVR 術(shù)后發(fā)生傳導(dǎo)阻滯的數(shù)據(jù)主要源于國(guó)外人群及進(jìn)口瓣膜，目前還缺乏基于國(guó)產(chǎn)瓣膜和中國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)，希望國(guó)內(nèi)類似的研究也能盡快開(kāi)展。不管怎樣，TAVR 術(shù)后傳導(dǎo)阻滯甚至需要植入永久起搏器是阻礙其在外科中低危患者中廣泛應(yīng)用的重要障礙，其發(fā)生機(jī)制和對(duì)策還需進(jìn)一步探索。TAVR 術(shù)后需要再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)高于SAVR 術(shù)后，主要與人工瓣膜出現(xiàn)衰敗導(dǎo)致嚴(yán)重再狹窄或者反流有關(guān)。不過(guò)TAVR 術(shù)后再次手術(shù)可選擇行瓣中瓣手術(shù)，而SAVR 術(shù)后出現(xiàn)二次手術(shù)則多由于感染性心內(nèi)膜炎往往需要開(kāi)胸，死亡率高[15]。且本研究顯示，TAVR 術(shù)后二次手術(shù)總體發(fā)生的比例很低（1.8%），故不會(huì)對(duì)TAVR 在中低?；颊咧械膽?yīng)用產(chǎn)生太多負(fù)面作用。

本研究存在一定的局限性：納入研究并非都是隨機(jī)對(duì)照研究，各研究的復(fù)合終點(diǎn)事件不完全一致，納入研究來(lái)源于國(guó)外，尚缺乏基于中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，納入研究中使用早期瓣膜產(chǎn)品，不能完全反映臨床中的真實(shí)情況。隨著人工瓣膜工藝及術(shù)者操作技術(shù)的提升，期待今后的臨床研究提供更有利的證據(jù)。

本項(xiàng)Meta 分析證實(shí)，TAVR 在外科中低危重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者中的遠(yuǎn)期治療效果與SAVR 相當(dāng)，不會(huì)增加患者的全因死亡、心血管死亡、再住院、心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且可以減少術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生，在減少致殘性腦卒中方面自膨脹式TAVR瓣膜更具優(yōu)勢(shì)。TAVR 術(shù)后二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)雖高于SAVR，但總體發(fā)生率低且二次介入手術(shù)安全性高，但TAVR 術(shù)后傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的永久起搏器植入風(fēng)險(xiǎn)較高，是影響TAVR 未來(lái)在中低危重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者應(yīng)用的主要因素，亟需改進(jìn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突