真實(shí)世界二葉式主動(dòng)脈瓣重度狹窄患者應(yīng)用Venus-A 瓣膜行經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的多中心經(jīng)驗(yàn)

王墨揚(yáng)，周政，陶凌，羅建方，董念國，張海波，方臻飛，姜楠，王焱，吳延慶，姜正明，安健，陳韻岱，蘇晞，楊毅寧，劉繼紅，郭延松，彭小平，郭然，陳良龍，于波，何奔，陸方林，吳永健

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）作為治療主動(dòng)脈瓣重度狹窄的新方法已被多項(xiàng)研究證實(shí)了其有效性及安全性[1-3]。隨著臨床適應(yīng)證不斷拓寬[4-5]，TAVR 已經(jīng)成為越來越多主動(dòng)脈瓣重度狹窄患者的第一治療選擇。隨著外科低?；卣瓜喟榈牡妄g化進(jìn)程，未來二葉式主動(dòng)脈瓣（二葉瓣）狹窄患者的TAVR 治療需求激增，二葉瓣TAVR 成為目前本領(lǐng)域急需攻克的技術(shù)難點(diǎn)。雖然我國第一代自膨脹式瓣膜的臨床研究初步體現(xiàn)了二葉瓣TAVR 可行性，但仍缺乏大規(guī)模真實(shí)世界數(shù)據(jù)的力證[6-8]。作為我國第一個(gè)自主研發(fā)瓣膜，Venus-A 瓣膜（杭州啟明）在上市后快速積累了二葉瓣TAVR 的寶貴實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)。本文擬通過對(duì)全國多中心真實(shí)世界二葉瓣TAVR 病例進(jìn)行分析，描述我國現(xiàn)階段二葉瓣TAVR 的現(xiàn)狀，并進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究為回顧性研究，連續(xù)入選2017 年4 月到2020 年3 月在國內(nèi)22 個(gè)中心采用Venus-A 瓣膜行TAVR 的癥狀性先天性二葉瓣重度狹窄患者共199 例。入選患者均明確診斷主動(dòng)脈瓣重度狹窄且存在其所導(dǎo)致的臨床癥狀，診斷標(biāo)準(zhǔn)與以往研究相同[6]。所有患者均經(jīng)各中心內(nèi)、外科綜合討論具有主動(dòng)脈瓣置換指征及TAVR 手術(shù)條件。入選患者均為先天二葉瓣解剖形態(tài)，形態(tài)分析由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院核心實(shí)驗(yàn)室根據(jù)主動(dòng)脈根部多層螺旋CT（MSCT）應(yīng)用3 mensio 10.1 版本（Pie Medical，荷蘭）軟件進(jìn)行分析確定，排除人工瓣置換術(shù)后衰敗、三葉式主動(dòng)脈瓣（三葉瓣）及后天功能性二葉瓣狹窄患者。本研究已通過主要研究單位中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020-1268）并于各分中心通過倫理審批。

臨床資料收集：收集基線臨床及影像資料，包括患者性別、年齡、心臟功能、合并癥情況、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、主動(dòng)脈根部及全主動(dòng)脈CT 檢查結(jié)果，根據(jù)CT 核心實(shí)驗(yàn)室判斷將二葉瓣狹窄患者按Sievers分型分為0 型二葉瓣組及1 型二葉瓣組（圖1）[9]。本研究患者無2 型二葉瓣狹窄病例。

圖1 0 型和1 型二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者主動(dòng)脈根部CT 檢查結(jié)果

治療與隨訪：所有患者均在全身麻醉或局部麻醉＋鎮(zhèn)靜下由心臟手術(shù)團(tuán)隊(duì)行TAVR，采用經(jīng)股動(dòng)脈或其他路徑進(jìn)行介入治療，置換前酌情進(jìn)行主動(dòng)脈瓣球囊擴(kuò)張，隨后根據(jù)術(shù)前CT 評(píng)估結(jié)果選擇人工瓣膜型號(hào)并置換Venus-A 瓣膜。本研究參考瓣膜學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟共識(shí)-2（VARC-2）中對(duì)于器械成功的定義記錄術(shù)中情況，主要終點(diǎn)為30 d 全因死亡及致殘性腦卒中；術(shù)中次要終點(diǎn)指標(biāo)包括：術(shù)中死亡、轉(zhuǎn)急診外科開胸手術(shù)、置換第二枚人工瓣膜（瓣中瓣）、瓣膜脫位、冠狀動(dòng)脈阻塞、瓣環(huán)破裂、術(shù)后殘留狹窄[術(shù)后超聲心動(dòng)圖平均跨瓣壓差＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且峰值流速＞3 m/s]、置換即刻中量及以上瓣周反流[10]。30 d 隨訪次要終點(diǎn)指標(biāo)主要為延遲冠狀動(dòng)脈阻塞、瓣環(huán)破裂、主要出血事件、新發(fā)永久起搏器植入、NYHA 心功能分級(jí)以及30 d 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖結(jié)果。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS 20.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量和分類變量分別以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差和百分比表示。1型二葉瓣組和0型二葉瓣組之間的比較，分類變量使用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)，連續(xù)變量使用獨(dú)立t檢驗(yàn)；術(shù)前、術(shù)后變量之間比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)。所有P值均基于雙邊檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基線資料（表1）

表1 患者臨床基線資料（）

表1 患者臨床基線資料（）

注：二葉瓣：二葉式主動(dòng)脈瓣。1 mmHg=0.133 kPa

入選全國22 個(gè)中心共計(jì)199 例患者，平均年齡（71.77±8.13）歲，男性113例（56.8%），其中74例（37.2%）合并冠心病，120例（60.3%）合并高血壓，82例（41.2%）合并糖尿病，54例（27.1%）合并心房顫動(dòng)，4例（2.0%）有永久起搏器植入史，術(shù)前NYHA 心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者151例（75.9%）。術(shù)前超聲心動(dòng)圖提示主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差為（64.0±22.8）mmHg，峰值流速為（4.8±0.8）m/s，左心室射血分?jǐn)?shù)為（50.1±14.9）%。CT 顯示所有患者均為先天性二葉瓣畸形，1 型二葉瓣組78例（39.1%），0 型二葉瓣組121例（60.8%），主動(dòng)脈瓣根部鈣化體積為（721.4±586.9）mm3。0 型二葉瓣組患者較1 型二葉瓣組年齡更?。≒＜0.05），且瓣環(huán)周長(zhǎng)徑線更?。≒＜0.05），余血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及解剖徑線、瓣葉鈣化程度等兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 患者TAVR 手術(shù)資料及手術(shù)即刻效果評(píng)價(jià)（表2）

表2 患者TAVR 手術(shù)資料及手術(shù)即刻效果評(píng)價(jià)[例(%),]

表2 患者TAVR 手術(shù)資料及手術(shù)即刻效果評(píng)價(jià)[例(%),]

注：TAVR：經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)；二葉瓣：二葉式主動(dòng)脈瓣

199 例患者中，174例（87.4%）采用經(jīng)股動(dòng)脈路徑，18例（9.0%）采用經(jīng)頸動(dòng)脈路徑，4例（2.0%）采用經(jīng)鎖骨下路徑，3例（1.5%）采用經(jīng)升主動(dòng)脈路徑。192例（96.4%）患者進(jìn)行了球囊預(yù)擴(kuò)張，所有患者均至少置換1 枚Venus-A 瓣膜，置換瓣膜周長(zhǎng)比瓣環(huán)周長(zhǎng)超尺寸比例為（4.1±1.2）%。術(shù)中無死亡病例，無冠狀動(dòng)脈阻塞，瓣環(huán)破裂1 例(0.5%)患者轉(zhuǎn)急診外科開胸手術(shù)，7 例(3.5%)患者出現(xiàn)瓣膜向升主動(dòng)脈或流出道方向明顯移位，24例（12.1%）患者進(jìn)行了第二枚瓣膜（瓣中瓣）置換。釋放后即刻超聲心動(dòng)圖可見4例（2.0%）患者出現(xiàn)中量及以上瓣周反流，6例（3.0%）患者仍有殘余狹窄（主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差＞20 mmHg，且峰值流速＞3 m/s）。

2.3 患者術(shù)后30 d 隨訪結(jié)果（表3）

表3 患者術(shù)后30 d 隨訪結(jié)果[例(%),]

表3 患者術(shù)后30 d 隨訪結(jié)果[例(%),]

注：二葉瓣：二葉式主動(dòng)脈瓣。1 mmHg=0.133 kPa

199 例患者無失訪，1例（0.5%）死亡，1例（0.5%）患者出現(xiàn)致殘性腦卒中。無患者出現(xiàn)延遲冠狀動(dòng)脈阻塞及瓣環(huán)破裂，4例（2.0%）患者發(fā)生主要出血事件（均為術(shù)后股動(dòng)脈出血），NYHA 心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者減少至18例（9.0%）。術(shù)后30 d 內(nèi)共19例（9.5%）患者因緩慢性心律失常新植入永久起搏器，其中1 型二葉瓣組明顯多于0 型二葉瓣組（19.2% vs.3.3%，P=0.023）。30 d 隨訪超聲心動(dòng)圖提示，主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差為（15.6±8.4）mmHg，峰值流速為（2.4±0.5）m/s，左心室射血分?jǐn)?shù)為（56.9±10.0）%，均較術(shù)前明顯改善（P均＜0.05）；5例（2.5%）患者存在中量及以上瓣周反流，均為0 型二葉瓣組，發(fā)生比例明顯高于1 型二葉瓣組（4.1% vs.0%，P=0.034），1例（0.5%）患者仍有殘余狹窄。

3 討論

二葉瓣在整體人群中發(fā)病率為1%～2%，患者出現(xiàn)瓣膜狹窄導(dǎo)致的臨床癥狀平均比三葉瓣患者早十年，多在40～50 歲出現(xiàn)[11-13]?；谄浒耆~形態(tài)復(fù)雜、結(jié)構(gòu)對(duì)稱性差且常合并嚴(yán)重瓣膜增生鈣化、升主動(dòng)脈擴(kuò)張等解剖難點(diǎn)，二葉瓣TAVR 較三葉瓣更易出現(xiàn)嚴(yán)重瓣周反流、瓣膜膨脹不全、瓣膜移位及根部破裂等并發(fā)癥。因此，在西方國家早期探索中，二葉瓣常被列為TAVR 臨床研究的排除標(biāo)準(zhǔn)，臨床經(jīng)驗(yàn)相對(duì)匱乏[1-2,14-15]。隨著TAVR 向外科低危人群的拓展帶來的低齡化趨勢(shì)，目前全球TAVR 患者中二葉瓣比例較前明顯升高，成為全球性待解決的難題。近年來西方國家對(duì)二葉瓣TAVR 的探索取得一定進(jìn)展，但更多的是來源于器械的迭代升級(jí)，如可回收功能及外包裙邊等技術(shù)所帶來的療效改善[16-18]。而我國通過近十年研究發(fā)現(xiàn)，目前中國TAVR 患者具有二葉瓣占比高（約占TAVR 患者總量40%）且瓣葉鈣化增生嚴(yán)重的特點(diǎn)，同時(shí)所應(yīng)用器械仍以國產(chǎn)不可回收自膨脹式瓣膜為主。雖然臨床注冊(cè)研究初步證實(shí)了第一代自膨脹式瓣膜用于二葉瓣TAVR 的可行性[6-8]，但本研究是我國多中心注冊(cè)研究，其結(jié)果代表了我國專家對(duì)于二葉瓣TAVR 的深度理解與其在真實(shí)世界中的應(yīng)用水平。

本研究中患者基線主動(dòng)脈瓣狹窄程度重，術(shù)前左心室功能較Venus-A 上市前研究入組患者更差，且NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)以上占比高，提示我國真實(shí)二葉瓣患者實(shí)際病情較嚴(yán)格入組患者更為復(fù)雜嚴(yán)重[6]。本研究中患者均在術(shù)前進(jìn)行了高質(zhì)量的心電門控CT 掃描，基于CT 三維圖像分析明確入組患者均為兩個(gè)交界區(qū)的二葉瓣，同時(shí)根據(jù)是否帶脊分為0 型二葉瓣組及1 型二葉瓣組，解剖形態(tài)較之前采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖篩查的臨床研究更為精確可靠。在手術(shù)過程中，96.4%的患者進(jìn)行了球囊預(yù)擴(kuò)張，同時(shí)瓣膜較瓣環(huán)水平超尺寸比例僅為4.1%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于自膨脹式瓣膜15%～20%的推薦超尺寸比例。這充分提示，我國術(shù)者對(duì)于二葉瓣鈣化增生重的特點(diǎn)更積極地采用預(yù)擴(kuò)方式進(jìn)行處理，有效地增加器械通過性及保證器械膨脹程度，同時(shí)通過球囊擴(kuò)張可校正術(shù)前影像學(xué)評(píng)估選擇的人工瓣膜型號(hào)，多采用減型號(hào)（downsize）的置換策略。本研究患者術(shù)中即刻及近期效果滿意，與Venus-A 上市前研究二葉瓣組數(shù)據(jù)相比，術(shù)中死亡率（0% vs.2.3%）、冠狀動(dòng)脈閉塞（0% vs.4.5%）、瓣中瓣（12.1% vs.20.5%）、永久起搏器植入比例（9.5% vs.20.5%）均有明顯改善[6]。與經(jīng)典美敦力系列自膨脹式瓣膜相比，本研究30 d主要安全終點(diǎn)結(jié)果（全因死亡率0.5%，致殘性腦卒中0.5%）優(yōu)于Yoon 等采用162 例第一代不可回收CoreValve 瓣膜在二葉瓣TAVR 得到的結(jié)果（30 d 全因死亡率3.6%，腦卒中發(fā)生率1.8%），與第二代可回收Evolut 及Evolut PRO 自膨脹式瓣膜行二葉瓣TAVR 結(jié)果相當(dāng)（30 d 全因死亡率0.7%，致殘性腦卒中0.7%）[16,19]。這提示我國專家在經(jīng)過對(duì)二葉瓣瓣上空間的深度理解和學(xué)習(xí)后對(duì)于使用第一代不可回收自膨脹式瓣膜在解剖結(jié)構(gòu)預(yù)判、器械型號(hào)選擇、手術(shù)策略及操作方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，甚至達(dá)到了可媲美可回收瓣膜的臨床效果，進(jìn)一步證實(shí)了二葉瓣TAVR 的可行性[20-22]。

本研究TAVR 術(shù)后新植入永久起搏器比例，1型二葉瓣組明顯高于0 型二葉瓣組，這種現(xiàn)象符合帶脊二葉瓣瓣上結(jié)構(gòu)情況較0 型二葉瓣更為復(fù)雜的特點(diǎn)，其瓣上空間開放程度容易受到瓣葉鈣化分布以及脊的位置影響，從而增加了置換過深的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致起搏器植入比例增高[22-23]。在中量以上瓣周反流方面，從既往經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為1 型二葉瓣置換過深患者多因錯(cuò)過人工瓣膜密封部分出現(xiàn)嚴(yán)重瓣周反流，但可通過瓣中瓣進(jìn)行補(bǔ)救。而本研究患者中0 型二葉瓣比例高，主要原因考慮與其瓣膜開放程度更多取決瓣口短徑，而長(zhǎng)徑兩側(cè)呈“魚嘴”樣的縫隙造成的人工瓣膜貼合困難相關(guān)（圖1），而且這種情況導(dǎo)致瓣周反流采用后擴(kuò)或瓣中瓣改善效果均非常有限。

本研究雖然為多中心單研究，但樣本量仍偏小，且相對(duì)隨訪時(shí)間短，只能反映術(shù)后的即刻效果和短期結(jié)果，對(duì)于遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。本研究結(jié)果提示，我國真實(shí)世界中采用第一代自膨脹式瓣膜行二葉瓣TAVR 短期整體效果滿意，具有良好的安全性及有效性。我國術(shù)者在中國TAVR 第一個(gè)十年所積累的二葉瓣TAVR 寶貴經(jīng)驗(yàn)和中國特色的方法值得推廣并指導(dǎo)未來器械研發(fā)與術(shù)式發(fā)展[24-25]。

參與研究中心（按照首字拼音排序）：大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建省立醫(yī)院，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院，廣東省人民醫(yī)院，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，山西省心血管病醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，天津市胸科醫(yī)院，武漢亞心總醫(yī)院，廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中國人民解放軍總醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突