小劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性

李壽喜 陳志裕 徐水青

缺血性腦卒中是由于腦部血液循環(huán)障礙導(dǎo)致的 腦血管疾病，急性期常給予溶栓、改善循環(huán)、恢復(fù)血供等治療。由于該病短期內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床指南推薦急性期進(jìn)行抗血小板治療，以降低血管性事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。阿司匹林是臨床應(yīng)用較為廣泛的抗血小板藥物，主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶、減少血栓素A2的產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮作用，是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦用于心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防的首選藥物[2-3]。但是有臨床研究表明，阿司匹林在缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中的作用是有限的，只能在一定程度上降低二次卒中風(fēng)險(xiǎn)，且長(zhǎng)期使用會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)[4]。替格瑞洛是近年來(lái)的一種新型非前體抗血小板藥物，不需要肝臟代謝激活即可發(fā)揮療效，從而避免藥效延遲和個(gè)體差異，具有良好的抗血小板作用[5-6]，目前已逐步用于缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防。相關(guān)研究表明，亞洲人對(duì)替格瑞洛的生物利用度較高，小劑量給藥即可顯著降低冠心病患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。但是目前暫無(wú)小劑量替格瑞洛能否降低急性缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率的相關(guān)報(bào)道。因此，本研究對(duì)小劑量與常規(guī)劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林在缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中的療效及安全性進(jìn)行比較，以期為臨床診治提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2019年1月至2020年12月衢州市中醫(yī)醫(yī)院收治的169例急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象，其中男87例，女82例；年齡47~80（63.15±12.73）歲；出現(xiàn)卒中癥狀的24 h內(nèi)接受阿司匹林聯(lián)合小劑量替格瑞洛治療84例，聯(lián)合常規(guī)劑量替格瑞洛治療85例。小劑量組與常規(guī)劑量組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、卒中類(lèi)型、基礎(chǔ)疾病等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)MRI、頭顱CT檢查證實(shí)為急性缺血性腦卒中，且排除腦出血；（2）出現(xiàn)卒中癥狀的24 h內(nèi)接受抗血小板治療；（3）首發(fā)患者，或繼發(fā)患者無(wú)明顯后遺癥；（4）既往未接受過(guò)抗血小板治療；（5）凝血功能正常；（6）肝腎功能正常；（7）吞咽功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并冠心病、心肌梗死等需要立即服用抗血小板藥物或抗凝藥物的心血管疾病；（2）最近6個(gè)月計(jì)劃行血管內(nèi)溶栓、機(jī)械取栓或支架介入等血管內(nèi)治療；（3）既往有心源性卒中病史；（4）最近1個(gè)月接受過(guò)非甾體類(lèi)抗炎藥治療；（5）伴有消化性潰瘍出血；（6）同時(shí)服用細(xì)胞色素P4503A4酶抑制劑者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者或家屬知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 所有患者入院后予以改善循環(huán)、腦保護(hù)、水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療，同時(shí)積極治療基礎(chǔ)疾病。在此基礎(chǔ)上，兩組患者在出現(xiàn)卒中癥狀的24 h內(nèi)接受雙聯(lián)抗血小板治療，其中常規(guī)劑量組予以阿司匹林腸溶片（規(guī)格：100 mg/片，批號(hào)：J20171021，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg/次、1次/d+替格瑞洛片（規(guī)格：90 mg/片，批號(hào)：H20120486，阿斯利康制藥有限公司）90 mg/次、1次/d口服治療，小劑量組予以阿司匹林腸溶片100 mg/次、1次/d+替格瑞洛片（規(guī)格：60 mg/片，批號(hào)：H20171037，阿斯利康制藥有限公司）60 mg/次、1次/d口服治療。兩組患者均連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）血小板抑制率：包括花生四烯酸（arachidonic acid，AA）抑制率、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）抑制率。治療前及治療7 d后使用血小板聚集分析儀檢測(cè)AA抑制率、ADP抑制率，其中ADP＜30%、AA＜50%提示存在阿司匹林、替格瑞洛抵抗。（2）出血及缺血風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)：包括血小板反應(yīng)指數(shù)（platelet reactivity index，PRI）、血小板-纖維蛋白凝塊強(qiáng)度（ADP-induced plateletfibrin clot strength，MAADP）。治療7 d后檢測(cè)PRI、MAADP，其中PRI＜16%、MAADP＜31 mm提示出血風(fēng)險(xiǎn)高，而PRI＞50%、MAADP＞47 mm提示缺血風(fēng)險(xiǎn)高。（3）出血事件：記錄患者用藥期間發(fā)生的出血事件，包括黏膜出血、皮下出血、腦出血、消化道出血等。（4）主要終點(diǎn)事件：記錄患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況，包括腦卒中復(fù)發(fā)（短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中、出血性腦卒中）、主要不良心血管事件（心力衰竭、心肌梗死、嚴(yán)重心律失常）、全因死亡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療7 d后血小板抑制率、PRI及MAADP比較 兩組患者治療7 d后ADP抑制率、AA抑制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者PRI、MAADP均達(dá)治療區(qū)間，但小劑量組均明顯低于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療7 d后血小板抑制率、PRI及MAADP比較

2.2 兩組患者用藥期間出血事件發(fā)生率比較 小劑量組、常規(guī)劑量組患者用藥期間出血事件總發(fā)生率分別為8.33%（7/84）、3.53%（3/85），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者用藥期間出血事件發(fā)生率比較（例）

2.3 兩組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較 小劑量組、常規(guī)劑量組患者主要終點(diǎn)事件總發(fā)生率分別為8.33%（7/84）、7.06%（6/85），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較（例）

3 討論

腦卒中是我國(guó)成年人致死、致殘的首要病因，其中缺血性腦卒中占所有腦卒中的80%，且超過(guò)50%的患者遺留不同程度的肢體障礙，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[8]。該病復(fù)發(fā)率很高，尤其是首次發(fā)病90 d內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高[9]。研究表明，血小板活化和聚集是血栓性疾病的啟動(dòng)因子，也是缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)因素，而抗血小板治療是缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的重要環(huán)節(jié)，可以顯著降低血管性事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[10]。阿司匹林是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的首選抗血小板藥物，主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶、減少血栓素A2的產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮抗血小板聚集作用，療效確切，可以顯著預(yù)防血栓形成，目前廣泛用于心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防。然而，阿司匹林僅能在一定程度上降低血管性事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，其在缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中仍存在一定的局限性，因此仍需要尋找更加安全有效的治療方式。

P2Y12受體抑制劑也是一種抗血小板藥物，它通過(guò)選擇性抑制ADP與血小板受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，代表藥物為氯吡格雷。研究表明，氯吡格雷在預(yù)防腦卒中缺血性事件方面優(yōu)于阿司匹林，且出血風(fēng)險(xiǎn)更低[11]。替格瑞洛是近年來(lái)的一種新型P2Y12受體抑制劑，與氯吡格雷不同的是，它屬于非前體藥物，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝即可發(fā)揮作用，從而避免藥效延遲和個(gè)體差異[12]，目前逐步用于缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防。國(guó)內(nèi)外指南推薦替格瑞洛用于心腦血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)劑量為90 mg，但近期有研究認(rèn)為亞洲人對(duì)替格瑞洛的生物利用度更高，對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、急性冠脈綜合征等缺血性心臟病患者中，60 mg劑量的療效與90 mg劑量相當(dāng)[13-14]。然而，小劑量替格瑞洛是否可用于急性缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防目前尚未可知。因此，本研究比較了小劑量與常規(guī)劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林在缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中的療效及安全性，結(jié)果顯示兩組患者ADP抑制率、AA抑制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示小劑量替格瑞洛的抗血小板效果與常規(guī)劑量相當(dāng)。這在主要終點(diǎn)事件上也再次證實(shí)，兩組患者主要終點(diǎn)事件（包括腦卒中復(fù)發(fā)、主要不良心血管事件、全因死亡等）總發(fā)生率比較差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明小劑量替格瑞洛在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面與常規(guī)劑量相當(dāng)，但也可能與用藥時(shí)間和隨訪周期短導(dǎo)致抗血小板作用尚未完全體現(xiàn)出來(lái)有關(guān)。在用藥期間出血事件發(fā)生率方面，兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩者安全性相當(dāng)。

綜上所述，小劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性與常規(guī)劑量相當(dāng)，能抑制血小板、降低出血風(fēng)險(xiǎn)和卒中復(fù)發(fā)率。