400例初治結(jié)核患者抗結(jié)核藥物致肝損傷分布特征及相關(guān)影響因素

我國是結(jié)核病負(fù)擔(dān)大國之一，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)道顯示，我國結(jié)核病發(fā)病人數(shù)占世界總發(fā)病人數(shù)的10%～15%，且其發(fā)病人數(shù)還呈現(xiàn)逐年上升趨勢

。當(dāng)前，由異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等組成的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是大部分初治結(jié)核患者的首選手段，既往的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，這些藥物雖然能夠取得良好的療效，但同時(shí)也會給患者身體造成一定損傷

。其中，由抗結(jié)核藥物所致的肝損傷(ATDILI)是臨床最為常見的一種不良反應(yīng)，其直接后果可造成患者用藥依從性下降或用藥中斷，影響治療效果，導(dǎo)致治療失敗或產(chǎn)生耐藥結(jié)核分枝桿菌，甚至威脅患者生命安全

。臨床研究表明，一些環(huán)境、病理及生理因素等可能會造成抗結(jié)核藥物在人體內(nèi)的吸收、分布及代謝發(fā)生異常，使得肝毒性代謝產(chǎn)物增多而產(chǎn)生ATDILI

。因此，及時(shí)了解這些患者中ATDILI的臨床特征及其危險(xiǎn)因素，對于改善結(jié)核病患者預(yù)后具有重要的臨床意義。本研究回顧性分析了400例ATDILI的臨床特征分布及其危險(xiǎn)因素，以期為ATDILI的防治提供指導(dǎo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

解讀、分析一直以來都是語文課堂教學(xué)的難點(diǎn)，因?yàn)榻處熞胱寣W(xué)生真正理解文本中所表達(dá)的、所傳遞的中心思想，要想改變目前的死記硬背，除了要引導(dǎo)學(xué)生去解讀之外，還要鍛煉和提高學(xué)生的解讀能力，使學(xué)生在主動解讀中樹立起積極的閱讀意識。那么，學(xué)生在解讀的過程中應(yīng)該從哪些地方入手呢？學(xué)生應(yīng)該對文本解讀些什么呢？在筆者看來，一線教師要給學(xué)生自主解讀文本“背景”“字詞”“情感”等方面的機(jī)會，要讓學(xué)生在自主解讀中形成能力，進(jìn)而逐步提升基本的語文素養(yǎng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集西安市胸科醫(yī)院2017年6月至2020年1月間收治的門診隨訪初治結(jié)核患者臨床資料。最終納入3 120例初治結(jié)核患者，其中，400例(12.82%)患者發(fā)生ATDILI，2 720例(81.18%)患者未發(fā)生ATDILI。400例ATDILI患者中，男260例，女140例；乙型肝炎史35例，丙型肝炎史18例，脂肪性肝病史31例；服藥開始到發(fā)生肝損害的時(shí)間為2～6周，平均(3.24±0.86)周。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺結(jié)核基層診療指南》對于肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)

，3次及以上痰涂片抗酸染色陽性，2次及以上痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性；年齡18歲以上；均為標(biāo)準(zhǔn)化初始結(jié)核治療方案(由異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺組成)；HIV陰性；治療前肝功能正常；患者病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物敏感試驗(yàn)提示初始耐藥；開始未采用標(biāo)準(zhǔn)化方案治療者；治療前肝功能不全者。

錢茂偉是從傳記的學(xué)科成分來區(qū)分傳記史學(xué)的定義，這種定義也不無道理，從廣義上將傳記文學(xué)是從先秦史傳中剝離出來的，文史不分家是我國傳統(tǒng)學(xué)術(shù)的傳統(tǒng)，錢之定義厘定了傳記文學(xué)與傳記史學(xué)的界限。李雪松在其碩士學(xué)位論文《論當(dāng)前傳記史學(xué)的發(fā)展趨勢》里也談到“對于傳記史學(xué)的理論性概念在學(xué)術(shù)界一直沒有定論，本文所指的傳記史學(xué)是以歷史上的歷史人物或歷史行為個(gè)體為主要研究對象的一門歷史學(xué)的邊緣學(xué)科，側(cè)重于人的歷史行為”[7]。他對傳記史學(xué)的定義一個(gè)顯著特征就是將傳記史學(xué)作為歷史學(xué)的邊緣學(xué)科，指出了傳記史學(xué)的研究對象，但他的定義也沒有完全講清傳記史學(xué)主題、功用、實(shí)踐等。

1.4 研究方法 詳細(xì)記錄患者臨床資料相關(guān)影響，包括性別、年齡、結(jié)核病類型、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、既往肝病史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、高血壓、飲酒、吸煙等。根據(jù)ATDILI肝損傷分型及損傷程度分級標(biāo)準(zhǔn)，記錄患者ATDILI肝損傷分型及損傷程度分級情況。

1.3 ATDILI診斷及分型標(biāo)準(zhǔn) 對于有發(fā)熱、皮疹、瘙癢、黃疸等初始癥狀以及有肝內(nèi)淤膽或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床征象等患者進(jìn)行檢查。ATDILI診斷參照國際藥物性肝損傷的診斷共識并結(jié)合我國專家共識進(jìn)行

。ATDILI分型標(biāo)準(zhǔn)：①肝細(xì)胞損傷，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>2×正常值上限(ULN)或總膽紅素(TBil)>2×ULN；②淤膽型肝損傷，血清堿性磷酸酶(ALP)≥2×ULN或ALT/ALP≤2×ULN；③混合型肝損傷，存在超敏反應(yīng)，ALT/ALP在(2～5)×ULN之間。ATDILI損傷程度分級：①輕度，ALT和(或)ALP增高，但TBil<42.5 μmol/L且凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)<1.5；②中度，ALT和(或)ALP增高，且TBil≥42.5 μmol/L，INR≥1.5；③中重度，ALT、ALP、TBil或INR增高，且需住院治療；④重度，ALT和(或)ALP增高，TBil≥42.5 μmol/L，伴下列情況之一：腹腔積液，肝功能衰竭或肝性腦病；由藥物導(dǎo)致的其他器官功能衰竭。

1.6 保肝措施及抗結(jié)核方案調(diào)整 患者在抗結(jié)核治療過程中未進(jìn)行保肝治療，對其在抗結(jié)核治療過程所致的肝損傷采用以下措施進(jìn)行保肝治療：輕度肝損傷給予黃疸茵陳顆+甘草酸二銨膠囊治療；中度及重度肝損傷給予復(fù)方甘草酸苷+還原型谷胱甘肽治療；伴有乙型肝炎病毒復(fù)制者同時(shí)給予恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療?？菇Y(jié)核治療采用標(biāo)準(zhǔn)一線方案(異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)，對于輕度肝腎傷患者在維持原方案抗結(jié)核治療的同時(shí)給予保肝治療，進(jìn)一步觀察；對于中度及重度肝損傷的患者，給予保肝治療的同時(shí)，適當(dāng)調(diào)整和應(yīng)用肝損傷較小的抗結(jié)核藥物，用利福噴丁代替利福平，左氧氟沙星代替吡嗪酰胺。

1.5 觀察指標(biāo) 分析400例初治結(jié)核患者ATDILI分型及損傷程度情況，分析影響初治結(jié)核患者發(fā)生 ATDILI的單因素和獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

小班化教學(xué)給實(shí)踐活動提供了極大的便利，教師要在實(shí)踐活動中關(guān)注學(xué)困生，通過實(shí)踐活動磨煉學(xué)困生的意志，陶冶學(xué)困生的情操，為學(xué)困生的成長提供廣闊的天地。很多學(xué)困生雖然學(xué)習(xí)成績不佳，但是他們的實(shí)踐能力較強(qiáng)，在實(shí)踐活動中十分活躍。教師應(yīng)縮短與學(xué)困生的心理距離，鼓勵他們積極參與實(shí)踐活動，在潛移默化中向?qū)W生滲透學(xué)習(xí)思想和道德品質(zhì)等。聯(lián)系生活實(shí)際，講述學(xué)科知識在實(shí)際生活中的應(yīng)用，為學(xué)困生創(chuàng)設(shè)與教學(xué)資料有關(guān)的情境，引發(fā)他們的好奇與思考。同時(shí)，分層活動是幫助學(xué)困生體驗(yàn)成功的有效方法，可開展分層學(xué)科競賽，達(dá)到人人都有發(fā)展的目的。

2.1 400例初治結(jié)核患者ATDILI的分布情況 3 120例初治結(jié)核患者中，400例(12.82%)發(fā)生ATDILI，2 720例(81.18%)未發(fā)生ATDILI。400例ATDILI損傷類型：以肝細(xì)胞損傷為主，共236例，占59.00%；淤膽型肝損傷102例，占25.50%；混合型肝損傷62例，占15.50%。ATDILI損傷程度分級：以輕度損傷為主，共308例，占77.00%；另外，中度損傷66例，占16.50%；中重度及以上損傷26例，占6.50%。見圖1。

2 結(jié)果

自由度的計(jì)算方法：觀測值總數(shù)為72，包括3個(gè)儀器站，每個(gè)儀器站上觀測3個(gè)目標(biāo)，每個(gè)目標(biāo)測4個(gè)度盤位置，x軸及y軸方向，即3×3×4×2=72；未知數(shù)為21個(gè)，包括三角形的3條邊，3個(gè)測量三角形的重心（包括x軸及y軸方向），12個(gè)旋轉(zhuǎn)角。

2.2 影響初治結(jié)核患者發(fā)生 ATDILI的單因素分析 經(jīng)單因素分析顯示：年齡、Alb、既往肝病史、合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嗜酒與初治結(jié)核患者發(fā)生 ATDILI有關(guān)， 為影響ATDILI的單因素(

<0.05)，而性別、肺外結(jié)核、Hb、糖尿病、高血壓及吸煙等與初治結(jié)核患者發(fā)生 ATDILI無關(guān)(

>0.05)，見表1。

2.3 影響初治結(jié)核患者發(fā)生ATDILI的多因素分析結(jié)果 經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示：年齡≥60歲(

=0.011)、Alb<25 g/L(

=0.025)、既往肝病史(

=0.003)、合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(

=0.004)、嗜酒(

=0.017)為影響初治結(jié)核患者發(fā)生ATDILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2、3。

3 討論

目前，由異煙肼、利福平、乙胺丁醇以及吡嗪酰胺等組成的抗結(jié)核方案是臨床治療初始結(jié)核病的首選手段，但由于各種藥物的長期使用會對結(jié)核病患者造成不同程度的肝毒性，尤其是聯(lián)合用藥造成肝損傷的發(fā)生率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一藥物的應(yīng)用

。孫勤等

報(bào)道顯示，938例初始結(jié)核患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后共有121例發(fā)生ATDILI，發(fā)生率為12.9%。朱薇珊等

分析了721例初始結(jié)核患者接受聯(lián)合化療后ATDILI的發(fā)生率為13.7%(99/721)。本研究3 120例初始結(jié)核患者中，共400例發(fā)生ATDILI，發(fā)生率為12.82%。同上述相關(guān)報(bào)道結(jié)果相近。表明目前初治結(jié)核患者接受藥物化療后發(fā)生ATDILI不良反應(yīng)的情況仍比較常見，因此需引起臨床高度重視。本研究結(jié)果顯示，400例ATDILI患者中，肝損傷類型主要分為3類，主要以肝細(xì)胞損傷為主，共236例，占59.00%；另外，淤膽型肝損傷102例(25.50%)，混合型肝損傷62例(15.50%)。肝損傷程度分級以輕度肝損傷為主，共308例，占77.00%；另外，中度肝損傷66例(16.50%)，中重度及以上肝損傷26例(6.50%)。本研究結(jié)提示，ATDILI損傷類型以肝細(xì)胞損傷為主，肝損傷程度以輕度肝損傷為主。與郭永濤

相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致。

據(jù)美國胸科協(xié)會總結(jié)報(bào)道顯示，全球ATDILI的總發(fā)病率為5%～33%

。造成如此巨大差距的原因與多種因素有關(guān)，包括住院人口基數(shù)、病情程度、結(jié)核化療方案、患者合并癥、遺傳因素、免疫因素以及各種不同的ATDILI診斷標(biāo)準(zhǔn)等均可能影響ATDILI發(fā)生

。由于老年患者身體機(jī)能下降，接受藥物化療后肝細(xì)胞代謝能力不足，極易形成藥物及毒素堆積而誘發(fā)肝損傷，為造成ATDILI的危險(xiǎn)因素之一。此外，乙型病毒性肝炎及其他肝病史可增加初始結(jié)核患者ATDILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

。本研究結(jié)果顯示，年齡≥60歲及存在既往肝病史為初治結(jié)核病患者ATDILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對于初治結(jié)核患者抗結(jié)核治療前應(yīng)詳細(xì)了解病史，建議在調(diào)節(jié)允許的情況下進(jìn)行乙型病毒性肝炎篩查。另有研究表明，營養(yǎng)不良可能是導(dǎo)致ATDILI的重要因素，較低的體質(zhì)量指數(shù)、血漿中Alb濃度低下均可增加ATDILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

。本研究結(jié)果顯示，Alb濃度低下(<25 g/L)的初治結(jié)核患者發(fā)生ATDILI的幾率顯著高于Alb濃度(≥25 g/L)患者，經(jīng)多因素分析結(jié)果顯示Alb(<25 g/L)為影響ATDILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同楊學(xué)敏等

相關(guān)報(bào)道一致。本研究結(jié)果顯示，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡為ATDILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者免疫力往往較為低下，因此為結(jié)核病易感患者。有研究發(fā)現(xiàn)，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的結(jié)核患者接受抗結(jié)核藥物化療后ATDILI發(fā)生率是非系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的3.34倍

。一方面是由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者全身炎癥引起肝臟病理改變，另一方面是由于患者長期服用激素、免疫抑制劑等具有肝毒性的藥物，再加上抗結(jié)核藥物的應(yīng)用，加重了肝臟負(fù)擔(dān)，從而易造成ATDILI發(fā)生

。此外，本研究顯示，嗜酒也是造成ATDILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因?yàn)殚L期引進(jìn)會損傷肝臟組織，再加上抗結(jié)核藥物的毒性，進(jìn)一步加重肝臟負(fù)擔(dān)，造成ATDILI。

綜上所述，初治結(jié)核患者ATDILI損傷類型以肝細(xì)胞損傷為主，肝損傷程度以輕度為主。年齡≥60歲、Alb<25 g/L、既往肝病史、合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嗜酒為初治結(jié)核患者ATDILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床在對初治結(jié)核患者進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)應(yīng)充分了解患者的危險(xiǎn)因素及肝損傷特點(diǎn)，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，降低ATDILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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