基于數(shù)據(jù)挖掘及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討中藥治療肥胖的用藥規(guī)律及作用機(jī)制*

調(diào)查研究顯示，我國(guó)兒童肥胖率為4.2%，成人超重肥胖率超50%

。肥胖不僅影響人的體形，給人帶來(lái)心理上的壓力，也嚴(yán)重影響了身體健康，甚至影響預(yù)期壽命

。中醫(yī)藥治療肥胖作用溫和持久、毒副作用小。本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法探索中藥治療肥胖的量效規(guī)律，并運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，探討核心藥物的作用機(jī)制，以對(duì)臨床應(yīng)用、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及檢索方式 檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)。文獻(xiàn)年限從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)到2020年12月31日。按照各數(shù)據(jù)庫(kù)的高級(jí)檢索方式，以“方”or“湯”or“丸”or“散”or“飲”or“丹”or“經(jīng)驗(yàn)”and“肥胖”作為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①采用了中藥內(nèi)服治療肥胖病的臨床研究以及專家經(jīng)驗(yàn)介紹等文獻(xiàn)；②所納入文獻(xiàn)必須有明確的方劑組成及藥物劑量；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，取其中資料記錄最全面詳細(xì)的一篇。

“啊，是的?！绷缭谖疑砗笳f(shuō)道，“那榆樹是我小時(shí)候記憶深刻的一棵樹。那兩條狗一條是咬過(guò)我的大狗，給我留下不少陰影；另一條則是我以前養(yǎng)過(guò)的狗，后來(lái)不知道哪里去了，可能被人抓著吃了吧。那個(gè)小道其實(shí)是我上小學(xué)的路，特別不好走……”

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議論文集和碩博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)綜述、個(gè)案報(bào)道、Meta分析等類型的文獻(xiàn)； ②分子、細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等文獻(xiàn)；③只采用單味中藥或中成藥治療的文獻(xiàn)；④資料不完整且方劑組成不明確，無(wú)藥物劑量的文獻(xiàn)。

1.4 中藥名稱規(guī)范化處理 參照《中藥學(xué)》第五版(凌一揆主編，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社)及《中華人民共和國(guó)藥典(2020 版)》，將文獻(xiàn)中涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化、統(tǒng)一化。如將丹皮、牡丹皮統(tǒng)一規(guī)范為牡丹皮；仙靈脾、淫羊藿統(tǒng)一規(guī)范為淫羊藿。

2.6.3 交互基因的聚類分析 利用Cytoscape軟件采用MCODE插件對(duì)上述303個(gè)交互基因進(jìn)行聚類分析后，獲得76個(gè)基因(占總交互基因數(shù)的25.08%)，4 244個(gè)連接線，平均節(jié)點(diǎn)度為56.59。同時(shí)MCC法提取相關(guān)性最強(qiáng)的前15個(gè)基因?yàn)镾TAT3、ALB、CASP3、ACTB、VEGFA、IL6、TNF、PTGS2、MMP9、HIF1A、CTNNB1、FOS、IL1B、MYC(圖6)。

1.5 數(shù)據(jù)錄入及分析 采用雙人核對(duì)法進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。將藥物名稱及劑量進(jìn)行規(guī)范化處理后，利用Excel進(jìn)行藥物頻次及高頻藥物用量統(tǒng)計(jì)分析。利用SPSS Statistics 24.0、SPSS Modeler 18.1.7、Cytoscape 3.8.2對(duì)處理好的數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，并篩選出核心藥物。

1.9 GO功能富集分析及KEGG富集分析 將交互基因錄入DAVID 6.8在線數(shù)據(jù)庫(kù)(https://david.ncifcrf.gov/)中進(jìn)行分子生物學(xué)功能(MF)、生物學(xué)過(guò)程(BP)和細(xì)胞學(xué)組分(CC)以及KEGG通路分析，選擇標(biāo)準(zhǔn)為

<0.05，COUNT≥5。并采用R語(yǔ)言繪制氣泡圖展示。

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 從網(wǎng)絡(luò)圖中可直觀看到，茯苓、白術(shù)、甘草、澤瀉、山楂的節(jié)點(diǎn)及連線最為明顯，其次為半夏、陳皮、荷葉、丹參、黃芪、薏苡仁等(圖3)。

1.7 肥胖相關(guān)基因篩選 以“Obesity”為關(guān)鍵詞，分別于DisGeNet(https://www.disgenet.org/)、GeneCards(https://www.genecards.org/)、OMIM(https://omim.org/)、Unitprot(https://www.uniprot.org/)和Therapeutic Target Database(TTD,http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/)進(jìn)行檢索。所有數(shù)據(jù)庫(kù)篩選靶向基因進(jìn)行整合后去除重復(fù)靶點(diǎn)，獲得肥胖相關(guān)基因。

1.8 核心藥物與肥胖交互基因分析 采用R語(yǔ)言，對(duì)核心藥物與肥胖交互基因進(jìn)行Venn圖展示。同時(shí)，將交互基因錄入String 11.0數(shù)據(jù)庫(kù)(https://string-db.org)獲得蛋白—蛋白互相作用(PPI)數(shù)據(jù)。利用Cytoscape 3.8.2軟件構(gòu)建“藥物-化合物-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖，經(jīng)MCODE插件(網(wǎng)絡(luò)評(píng)分及聚類分析條件：默認(rèn))對(duì)交互基因進(jìn)行聚類分析，并采用CytoHubba插件以MCC法選取核心基因。

正在桂林的聶紺弩就是其中之一，讀了沈從文的文章后，他寫了《從沈從文筆下看魯迅》(注：刊1940年12月1日的《野草》月刊)。沈從文對(duì)魯迅及其雜文的看法，聶紺弩是非常反對(duì)的。但他的反駁方式很魯迅化，不是自己條分縷析逐一議論評(píng)述，而是非常有針對(duì)性地選用魯迅文章的段落，以魯迅之矛予以反擊，呈現(xiàn)出他特有的俏皮風(fēng)格。

2 結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)13 601篇，通過(guò)Endnote軟件及人工篩選相結(jié)合的方式，按照排除納入標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出可納入研究的文獻(xiàn)92篇。

2.2 藥物頻次及藥物用量分析 154味藥物總頻次為946次，平均使用頻次為6次(946/154≈6)，將使用頻次>6次的藥物作為高頻藥物，得出高頻藥物共36味，并統(tǒng)計(jì)每味高頻藥物的用量，見(jiàn)表1(僅顯示前十味藥)。

莫言創(chuàng)作以其獨(dú)特的風(fēng)格在新時(shí)期文學(xué)史上占有重要地位，無(wú)論在內(nèi)容方面還是形式方面，莫言小說(shuō)創(chuàng)作都進(jìn)行了大膽的探索和創(chuàng)新。一直以來(lái)，不少學(xué)者認(rèn)為莫言作品具有狂歡化的敘事特點(diǎn)。從狂歡化理論的形成及其特質(zhì)來(lái)看，莫言小說(shuō)的狂歡化敘事并不是對(duì)狂歡化理論的簡(jiǎn)單模仿，而是體現(xiàn)了高密東北鄉(xiāng)民間社會(huì)和民間文化的獨(dú)特魅力。與歐洲狂歡文化的淵源不同，莫言小說(shuō)的狂歡化敘事沒(méi)有狂歡節(jié)慶儀式的喜慶氣氛和廣場(chǎng)效應(yīng)，而更多地表現(xiàn)了民間底層社會(huì)的人生苦難和悲情訴說(shuō)。

2.4 聚類分析 對(duì)36味高頻藥物進(jìn)行聚類分析顯示，聚類1(茯苓、甘草、白術(shù)、半夏、陳皮、薏苡仁、黨參、枳實(shí)、山藥、厚樸、大棗、桂枝、生姜、砂仁、木香)；聚類2(山楂、澤瀉、荷葉、決明子、丹參、蒼術(shù)、何首烏、虎杖、蒲黃、黃精)；聚類3(黃芪、赤芍、枸杞)；聚類4(大黃、當(dāng)歸、柴胡、川芎、紅花、黃芩)；聚類5(黃連、佩蘭)(圖2)。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 從關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖顯示，茯苓、白術(shù)、澤瀉、甘草、山楂關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)(圖1)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，關(guān)聯(lián)度較高的4組組合分別為：白術(shù)→茯苓；丹參→山楂；白術(shù)和甘草→茯苓；白術(shù)和澤瀉→茯苓(表2)。

目前，操作模式優(yōu)化相關(guān)概念在很多學(xué)科中被廣泛提出并應(yīng)用。桂衛(wèi)華等[1]在銅閃速熔煉領(lǐng)域定義了操作模式優(yōu)化的相關(guān)概念，提出了一種操作模式優(yōu)化的方法。復(fù)雜工業(yè)過(guò)程的數(shù)據(jù)主要包括：輸入條件、狀態(tài)參數(shù)、操作參數(shù)以及工藝指標(biāo)[3- 4]，對(duì)于紙漿洗滌過(guò)程，數(shù)據(jù)可描述如下。

1.6 核心藥物化合物及相關(guān)基因篩選 運(yùn)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和分析平臺(tái)(TCMSP)

以口服生物利用度(OB)≥20%，類藥性(DL)≥0.1作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)核心藥物的化合物進(jìn)行篩選

，同時(shí)獲取每個(gè)化合物的作用靶點(diǎn)，并經(jīng)UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.uniprot.Org/) 進(jìn)行Gene Symbol標(biāo)準(zhǔn)化命名。

2.6 核心藥物的作用機(jī)制分析

2.6.1 核心藥物化合物、作用靶點(diǎn)及疾病靶點(diǎn) 根據(jù)頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)綜合分析的結(jié)果，選擇茯苓、白術(shù)、甘草、澤瀉、半夏、山楂、陳皮、丹參、薏苡仁作為核心藥物。核心藥物與肥胖的交互基因共303個(gè)(圖4)。

“打?！毕膰?guó)忠見(jiàn)部隊(duì)的行動(dòng)已經(jīng)日軍被發(fā)現(xiàn)了，立即向戰(zhàn)士們發(fā)出了戰(zhàn)斗的命令。隨著他的命令聲，“呯”的一聲槍響，跟在夏國(guó)忠身邊的神槍手瞄準(zhǔn)那盞探照燈開了槍，隨著槍聲響起，燈光一下滅了，眼前頓時(shí)漆黑一片。

2.6.2 藥物-化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 經(jīng)PPI分析顯示共有303個(gè)基因、6 679個(gè)連接線，平均節(jié)點(diǎn)度為44.1，平均局部聚類系數(shù)：0.567，PPI富集

值<0.01。藥物-化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖中，展示了核心藥物相關(guān)的化合物，及其與肥胖的交互基因(圖5)。

1.2.3 數(shù)理統(tǒng)計(jì)法 為了獲得更多信息，先用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和轉(zhuǎn)換，如：根據(jù)班級(jí)編號(hào)換算為學(xué)院代碼、根據(jù)出生日期換算為2017年12月時(shí)的年齡、根據(jù)家庭地址換算為各省份代碼、根據(jù)學(xué)生1000m或800m成績(jī)（包含分秒數(shù)值）轉(zhuǎn)換為秒數(shù)計(jì)算等。然后再用Spss軟件進(jìn)行分析，探尋各變量間的相關(guān)性大小及是否顯著。男女生在身體形態(tài)、身體機(jī)能、身體素質(zhì)差別較大，測(cè)試指標(biāo)也有所不同，因此本研究分別對(duì)男女生進(jìn)行分析。具體方法是在控制年級(jí)、生源地2個(gè)變量下，進(jìn)行男女生體質(zhì)測(cè)試各指標(biāo)間的偏相關(guān)分析方法。

2.1 性味歸經(jīng)分析 所涉及方劑共99首，中藥154味，性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示藥性以溫(40.90%)為主，藥味以甘(36.46%)、苦(31.95%)為主，歸經(jīng)以脾經(jīng)(23.66%)為主。

諾亞方舟是傳說(shuō)，如果按傳說(shuō)來(lái)看的話，各種不合理的敘述就成為在允許范圍之內(nèi)的事了，但是如果有人執(zhí)意要把它看作是真實(shí)的歷史就會(huì)遇到許多問(wèn)題，一方面，就要找到它的遺?。弘m然有人好像在土耳其境內(nèi)找到了諾亞方舟的遺骸，又說(shuō)在俄羅斯境內(nèi)的冰川中找到遺骸，但是，圖片所展示的遺骸無(wú)法令人信服。另一方面，文中所敘述的一切條件都要按照可行的條件來(lái)要求，那么它的歷史的真實(shí)性就值得懷疑了。不過(guò)，諾亞方舟作為一個(gè)“擬歷史敘述”，二千年來(lái)不斷被復(fù)述，還是給人類留下了一些可用的概念。

2.6.4 GO功能富集與KEGG通路富集分析 核心藥物與肥胖的301交互基因(其中ATP5F1B、ACP3未進(jìn)入分析)的GO富集結(jié)果顯示：CC結(jié)果共85個(gè)，主要細(xì)胞組分為細(xì)胞外空間、質(zhì)膜、胞漿等；MF結(jié)果共131個(gè)，主要分子功能為酶結(jié)合、藥物結(jié)合、相同蛋白結(jié)合等；BP結(jié)果共647個(gè)，主要生物學(xué)過(guò)程為參與對(duì)藥物的應(yīng)答、細(xì)胞增殖的正調(diào)控、對(duì)缺氧的應(yīng)答等(圖7A-C)。KEGG通路富集結(jié)果顯示：KEGG通路結(jié)果共140個(gè)，主要涉及通路為TNF信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路等，其中與脂質(zhì)代謝直接相關(guān)的是脂肪細(xì)胞因子信號(hào)通路(Adipocytokine signaling pathway)(圖7D)。

3 討論

肥胖的病因主要與飲食不節(jié)、少動(dòng)、先天稟賦、年老體衰、痰濕有關(guān)，其病機(jī)主要為氣虛生痰、氣滯血瘀、脾失健運(yùn)、腎氣虧虛、肝失疏瀉。本研究通過(guò)對(duì)治療肥胖病的中藥頻次的分析發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用頻次較高的藥物主要為茯苓、山楂、甘草、澤瀉、白術(shù)、半夏、陳皮、荷葉、決明子、丹參、黃芪、大黃、薏苡仁等，關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，茯苓、白術(shù)、澤瀉、甘草、山楂關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，支持度較高的藥物組合為白術(shù)→茯苓；丹參→山楂；白術(shù)和甘草→茯苓；白術(shù)和澤瀉→茯苓，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)果顯示茯苓、白術(shù)、甘草、澤瀉、山楂在中藥治療肥胖病中占據(jù)核心地位，而半夏、陳皮、荷葉、丹參、黃芪、薏苡仁等亦起著重要作用。這些結(jié)果均提示健脾利濕、清熱化痰是中藥治療肥胖病的重要治療原則。脾胃虛弱，運(yùn)化失調(diào)，痰濕內(nèi)生導(dǎo)致肥胖，痰濕在體內(nèi)積蓄，可生內(nèi)熱，這與現(xiàn)代醫(yī)家魏華教授提出的肥胖當(dāng)以脾虛痰濕立論是一致的

。王琦教授亦認(rèn)為肥胖發(fā)病最終還有濁聚生瘀的血瘀之象

，高頻藥物中丹參活血化瘀，山楂消食化積、活血化瘀，兩藥配伍，活血化瘀之效更著。

對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，聚類1藥物為香砂養(yǎng)胃湯加減，健脾暖胃，行氣袪痰。聚類2藥物中山楂、丹參、虎杖、蒲黃活血化瘀，山楂、澤瀉、荷葉、決明子祛有形之邪，何首烏益精血、黃精可補(bǔ)中益氣。聚類3藥物為黃芪、赤芍、枸杞，三藥組合，大補(bǔ)元?dú)?，活血化瘀。?shí)驗(yàn)研究證實(shí)，此三味藥中的活性化學(xué)成分均有降糖降脂及減肥的作用

。聚類4藥物為大柴胡湯和四物湯加減，大柴胡湯疏肝解郁、通腑泄熱、調(diào)暢氣機(jī)；四物湯補(bǔ)血活血。臨床研究證實(shí)大柴胡湯治療肥胖有明確的效果

。而四物湯可治療腹型肥胖

。聚類5藥物為黃連、佩蘭，此2味藥是常用的中藥藥對(duì)。佩蘭醒脾開胃化濕,黃連清熱燥濕,兩藥相伍,清熱化濁之功倍增。實(shí)驗(yàn)研究表明黃連的有效成分可調(diào)節(jié)糖脂代謝，具有減肥的功效

。佩蘭可有效改善糖脂代謝，改善肥胖癥狀

。

用量分析顯示，常用藥物的用量范圍較大，其中茯苓、白術(shù)、澤瀉、甘草最常用劑量分別為15 g、15 g、10 g、6 g。在臨床中，應(yīng)該基于量-效-毒的關(guān)系，在保證用藥安全及無(wú)毒副作用的基礎(chǔ)上，探究單一藥物或組方在治療肥胖中某一證型中的最佳劑量，并與BMI建立量效關(guān)系，以達(dá)到精準(zhǔn)治療目的。

根據(jù)頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)綜合分析的結(jié)果，選擇茯苓、白術(shù)、甘草、澤瀉、半夏、山楂、陳皮、丹參、薏苡仁作為核心藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，結(jié)果顯示核心藥物治療肥胖涉及多靶點(diǎn)，如STAT3

、ALB、CASP3等，通過(guò)多條通路發(fā)揮作用，其中與脂質(zhì)代謝直接相關(guān)的為脂肪細(xì)胞因子信號(hào)通路(Adipocytokine signaling pathway)。研究表明，脂肪因子如瘦素，可調(diào)節(jié)外周組織中的葡萄糖代謝和脂質(zhì)代謝，保持能量穩(wěn)態(tài)。脂聯(lián)素通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活性，維持能量穩(wěn)態(tài)。鋅α2糖蛋白ZAG可通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪生成和脂肪分解改變體重

。

綜上所述，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)中醫(yī)治療肥胖的組方用藥規(guī)律及其作用機(jī)制進(jìn)行了多角度的探討，為中藥治療肥胖提供了用藥參考，同時(shí)為進(jìn)一步探討作用機(jī)制提供了數(shù)據(jù)支撐。

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