無創(chuàng)性指標(biāo)對慢性乙型肝炎嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值*

慢性乙型肝炎(CHB)是我國的常見病，隨著病情進(jìn)展會造成肝功能失代償，導(dǎo)致肝纖維化，進(jìn)而誘發(fā)肝硬化，嚴(yán)重者可進(jìn)展成肝癌

。早期準(zhǔn)確的肝纖維化組織分級是明確CHB患者最佳治療方案和改善疾病預(yù)后的關(guān)鍵因素

。肝穿刺活檢是評估肝組織病變嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但經(jīng)皮肝穿刺活檢是有創(chuàng)操作，可能出現(xiàn)疼痛、氣胸等不適，嚴(yán)重者可出現(xiàn)臟器穿孔、嚴(yán)重出血甚至死亡

。還有可能因操作人員經(jīng)驗(yàn)有限而導(dǎo)致肝組織活檢結(jié)果與實(shí)際病情不符等缺點(diǎn)。為此，需要尋找一些無創(chuàng)性的指標(biāo)，用于替代肝穿刺活檢，既可以用來檢測肝病的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)臨床診療，又能降低對患者的傷害。本研究通過探討無創(chuàng)性指標(biāo)預(yù)測慢性乙型肝炎患者肝組織學(xué)改變程度的價(jià)值，有助于臨床工作更好長期判斷慢性乙型肝炎患者的病情進(jìn)展及預(yù)后。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取我院2016年4月至2020年7月846例行肝穿刺活檢的CHB患者的臨床資料。其中男474例，女372例，年齡18～70歲，平均(42.35±10.27)歲。其中乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性500例，陰性346例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

關(guān)于供給方特征——審計(jì)單位是否是“四大”，是影響審計(jì)服務(wù)需求的重要特征，即能提供更好地審計(jì)服務(wù)機(jī)構(gòu)，其需求量也大。國際“四大”通常被認(rèn)為是規(guī)模大、聲譽(yù)好的審計(jì)機(jī)構(gòu)。被“四大”審計(jì)的上市公司，其財(cái)務(wù)報(bào)表的真實(shí)性和可靠性會受到更高的信賴。因此，其需求較大，收費(fèi)較高?！八拇蟆睋碛懈鼉?yōu)質(zhì)的人才、更完善的制度和更豐富的經(jīng)驗(yàn)，所以更有能力應(yīng)付風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)企業(yè)內(nèi)控存在缺陷時，審計(jì)定價(jià)可能不會有明顯變化。由此，提出假設(shè)三：H3：相對于“四大”，“非四大”的審計(jì)定價(jià)與企業(yè)內(nèi)控缺陷之間的正相關(guān)關(guān)系更顯著。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》

中CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲，男女不限；③均接受經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)檢查者；④均無失代償性肝?。虎菘膳浜媳狙芯浚橥?。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲型/丙型等其他類型病毒性肝炎、藥物性肝病、脂肪肝以及自身免疫性肝病等；②嚴(yán)重內(nèi)分泌代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病者；③肝穿刺活檢禁忌者；④6個月內(nèi)接受過抗病毒、甾體激素類藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物等治療者；⑤惡性腫瘤者。

1.3 研究方法 所有研究對象入院后記錄其年齡、性別等基本資料。采集所有研究對象外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用BS-850全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測肝穿刺活檢4周內(nèi)的紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽固醇(TC)、甲胎蛋白(AFP)、乙型肝炎標(biāo)志物定量及HBV DNA定量。比較不同肝組織病理分級及分期患者血清APRI、FIB-4、Forns、APGA、RPR水平。

2.1 不同肝組織病理分級患者無創(chuàng)性指標(biāo)評分情況 見表1。

2.2 不同肝組織病理分期患者無創(chuàng)性指標(biāo)評分情況 見表2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，多組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，組間計(jì)量資料比較采用

檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，

<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

1.4 肝組織活檢判定 肝組織病理學(xué)分級包括：G0、G1、G2、G3、G4，分期包括：S0、S1、S2、S3、S4；其中病理學(xué)分級G0～G1：非顯著炎癥，G2：顯著炎癥，G3：嚴(yán)重炎癥，G4：進(jìn)展期炎癥

；病理學(xué)分期S0～S1：非顯著纖維化，S2：顯著纖維化，S3：嚴(yán)重纖維化，S4：進(jìn)展期纖維化

。

當(dāng)前，能源變革已成為國際共識。以歐、美為代表的發(fā)達(dá)國家已經(jīng)開始推動電力工業(yè)向著低碳、智能的方向發(fā)展，以便培育新的國內(nèi)經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)，進(jìn)而搶占新能源、電動汽車、儲能技術(shù)、物聯(lián)網(wǎng)等新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展的戰(zhàn)略制高點(diǎn)[1]。為順應(yīng)國際形勢，保障國家能源安全，習(xí)近平總書記提出了“四個革命、一個合作”的戰(zhàn)略。加快能源供給、消費(fèi)和技術(shù)革命，實(shí)現(xiàn)能源供應(yīng)的高效、安全、環(huán)保和節(jié)能，亟需構(gòu)建清潔、低碳的新一代能源體系。智能電網(wǎng)作為新一代能源體系的核心平臺，肩負(fù)著推動電力系統(tǒng)向綠色、節(jié)能、低碳、智能方向跨越式發(fā)展的重大歷史使命。

被解釋變量：選取企業(yè)的總稅負(fù)率作為衡量企業(yè)總稅負(fù)的指標(biāo)，選取銷售利潤率(又稱為凈利潤率)作為衡量企業(yè)盈利能力的指標(biāo)。

選取2016年6月～2018年1月在我院實(shí)施經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)（PCI）的急性心肌梗死（AMI）患者96例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字法將其均分為觀察組與對照組，各48例。其中，觀察組男31例，女15例，年齡51～78歲，平均年齡（62.75±2.37）歲，發(fā)病至PCI平均時間（0.65±0.14）h；對照組男29例，女17例，年齡52～79歲，平均年齡（63.08±2.52）歲，發(fā)病至PCI平均時間（0.63±0.16）h?；颊呒凹覍倬橥猓瑑山M患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 5種無創(chuàng)性指標(biāo)與肝組織病理分級和分期之間的相關(guān)性見表3。

2.4 5種無創(chuàng)指標(biāo)預(yù)測肝顯著纖維化的ROC曲線分析 指標(biāo)RPR預(yù)測肝顯著纖維化的曲線下面積為0.864(

=0.749～0.927)，敏感度和特異度分別為77.21%和82.5%；指標(biāo)APGA預(yù)測肝顯著纖維化的曲線下面積為0.895(

=0.826～0.978)，敏感度和特異度分別為80.80%和85.50%，各指標(biāo)聯(lián)合診斷曲線下面積為0.931， 見圖1。

3 討論

CHB流行于世界各地，全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒(HBV)，其中2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65萬人因HBV感染誘發(fā)肝衰竭而死亡

。我國HBV感染者約9 300萬人，其中CHB患者大約占21%，HBV攜帶率及CHB患病率均較高，而CHB發(fā)展到肝硬化階段臨床上起病隱匿，病程發(fā)展緩慢，常不易察

。早期準(zhǔn)確的肝纖維化組織分級及病理分期是確定CHB患者最優(yōu)治療方案和決定疾病預(yù)后的關(guān)鍵因素。雖經(jīng)皮肝穿刺活檢在評估肝組織病變程度上具有很高的準(zhǔn)確性，因其為有創(chuàng)操作，雖具有較好的安全性，仍約有2%的患者會出現(xiàn)不適或嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡

。因此，在CHB患者長期隨訪過程中進(jìn)行反復(fù)多次肝穿刺往往難以真正施行，無論醫(yī)師還是患者可能都不愿意接受這種有創(chuàng)操作帶來的風(fēng)險(xiǎn)。隨著血清標(biāo)志物研究的不斷深入，研究者近年來致力于血清學(xué)指標(biāo)來評價(jià)肝炎嚴(yán)重程度的研究，而獲取容易、操作簡單、臨床可控性強(qiáng)的無創(chuàng)肝纖維化模型成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

本研究中綜合以往國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果

，分析了APRI、FIB-4、Forns、APGA、RPR5種無創(chuàng)肝纖維化模型預(yù)測顯著肝纖維化的價(jià)值。經(jīng)采用G0～G4分級及S0～S4分期來評估將CHB患者的肝組織病理分級及分期情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5種無創(chuàng)性指標(biāo)針對不同肝組織病理分級及分期進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，APRI、FIB-4、Forns、APGA、RPR水平隨著肝組織病理分級及分期的加重逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

<0.05)。相關(guān)性分析提示，APRI、FIB-4、Forns、APGA、RPR與肝組織病理分級和分期之間呈正相關(guān)。表明上述各指標(biāo)可用于明顯肝纖維化程度的預(yù)測。同時，本研究進(jìn)一步探討了5種無創(chuàng)性指標(biāo)預(yù)測肝纖維化的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RPR、APGA對于肝顯著纖維化有很好的預(yù)測價(jià)值，AUV分別為0.864、0.895，明顯高于APRI、FIB-4、Forns。分析原因可能是由于：RPR選用了RDW而非酶類指標(biāo)AST、ALT等，酶類標(biāo)志物是肝細(xì)胞損傷及凋亡的重要指標(biāo)，其水平上升可見于所有肝臟疾病患病人群中；RDW水平上升一般發(fā)生于肝纖維化階段的肝臟貧血紅細(xì)胞壽命減短時，且隨著肝纖維化病程的不斷進(jìn)展RDW水平持續(xù)上升。報(bào)道顯示

，RDW是肝細(xì)胞損害的有效預(yù)測因子，其水平每升高1%，發(fā)生纖維化的危險(xiǎn)性就提升12.1%。Zhu等

研究顯示，CHB肝纖維化患者RPR值明顯升高，與本研究結(jié)果相似。而APGA模型聯(lián)合了AST、PLT、GGT、AFP等血液學(xué)指標(biāo)，評估肝纖維化的AUC為0.895，高于其他模型的AUC值，表明APGA在CHB病人肝炎嚴(yán)重程度預(yù)測中具有較好的價(jià)值，這與唐龍等

報(bào)道的結(jié)果一致。相對危險(xiǎn)度分析顯示，RPR值、APGA值逐漸增加，CHB肝纖維化病理分級及分期的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。RPR值、APGA值升高與CHB患者肝纖維化病程進(jìn)展相平行。

綜上所述，RPR、APGA對CHB肝纖維化程度具有較好的預(yù)測價(jià)值，值得臨床推廣和應(yīng)用，為提高預(yù)測的準(zhǔn)確性，可同時聯(lián)合應(yīng)用其他無創(chuàng)指標(biāo)共同評價(jià)。本課題研究有助于臨床工作更好長期監(jiān)測CHB患者的病情進(jìn)展，判斷患者預(yù)后，制定最佳治療方案，避免肝穿刺造成損害，減輕患者及其家庭、社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有重要的研究價(jià)值和臨床應(yīng)用前景。但由于本研究為單中心研究，代表整體存在一定的偏差。后期研究可考慮采用多中心優(yōu)化各指標(biāo)，進(jìn)一步評價(jià)肝纖維化上的診斷效能。

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