肝動(dòng)脈化療栓塞治療老年肝癌伴肝硬化患者療效及血清相關(guān)因子變化*

以肝動(dòng)脈栓塞為代表的非手術(shù)療法是治療肝癌合并肝硬化的主要治療方法。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE)是早期肝癌栓塞療法，也稱為單純栓塞。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是單純栓塞術(shù)的發(fā)展，也是當(dāng)前非手術(shù)治療的首選方式，多用于基礎(chǔ)肝功能較差、多發(fā)性彌漫性肝癌等原因造成的不適合手術(shù)切除治療的肝癌

。miRNA是一類內(nèi)源性非編碼小RNA，在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程多呈現(xiàn)出異常表達(dá)，肝癌患者血清中miR-483-5p呈現(xiàn)高表達(dá)，可作為腫瘤標(biāo)志物

。細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)是免疫球蛋白超家族中的單鏈跨膜球蛋白，研究表明，ICAM-1在肝癌中表達(dá)增高，并且可能與肝細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)

。白細(xì)胞介素31(IL-31)參與人體免疫過程，在腫瘤患者血清中呈現(xiàn)高表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的侵襲能力相關(guān)

。本研究擬比較TACE與單純肝動(dòng)脈栓塞治療肝癌并肝硬化的療效及對(duì)血清miR-483-5p、sICAM-1、IL-31因子的影響，以期為肝癌的早期診斷和治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院于2015年6月至2017年6月收治的肝癌伴肝硬化晚期患者128例，根據(jù)手術(shù)方法分為兩組。TACE組64例，男35例，女29例；年齡63～75歲，平均(63.43±5.23)歲；肝功能A級(jí)15例，B級(jí)28例，C級(jí)21例；單純栓塞組64例，男33例，女31例；年齡62～75歲，平均(62.12±5.82)歲；肝功能A級(jí)16例，B級(jí)29例，C級(jí)19例?；颊呔煜ぱ芯?jī)?nèi)容并簽署知情同意書，兩組患者的基礎(chǔ)資料性別、年齡、肝功能分級(jí)、腫瘤大小等方面均無較大差異(

>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均接受CT或MRI或細(xì)胞穿刺病理學(xué)確診為原發(fā)性肝癌合并肝硬化，均符合我國(guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)；②年齡60～75歲，不適宜進(jìn)行手術(shù)治療者；③BCLC肝癌分期為B和C期， 肝硬化的Child-Pugh分級(jí)為A-C級(jí)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、肺、腎功疾?。虎诮邮芰似渌肿影邢蛩幬?、放射治療等抗癌治療。

1.3 治療方法 ①采取臨床常規(guī)單純介入TACE治療，采取局部麻醉，對(duì)患者進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺插管，行DSA造影明確腫瘤供血?jiǎng)用}，進(jìn)入肝固有動(dòng)脈或肝左、右動(dòng)脈行化療栓塞，確定導(dǎo)管位置正確后則可注入順鉑以及表阿霉素，順鉑40～80 mg，表阿霉素30～50 mg。注入40%碘化油10～20 ml，透視后注入聚乙烯醇顆粒以及明膠海綿。②單純栓塞組，栓塞操作方法同TACE，用藥采用僅采用碘化油作為栓塞劑，透視后注入聚乙烯醇顆粒以及明膠海綿。

防喘振控制技術(shù)在齊魯石化某生產(chǎn)裝置上運(yùn)行有效，曾在2018年因離心機(jī)出口壓力過高成功卸載，避免了一次喘振故障。本文既可以作為生產(chǎn)裝置員工深化培訓(xùn)的資料，也可以為其他同類型號(hào)的離心機(jī)制定防喘振控制技術(shù)方案提供借鑒。

1.4.1 ELISA檢測(cè)血清sICAM-1、IL-31蛋白表達(dá) 采集患者術(shù)前1 d及術(shù)后1、3個(gè)月清晨空腹血液3～5 ml，室溫靜置30 min，4℃條件下2 500 r/min離心10 min,將血清置于-80℃保持待測(cè)，避免反復(fù)凍融。采用ELISA法檢測(cè)血清中sICAM-1、IL-31蛋白的表達(dá)，ELISA試劑盒購(gòu)自上海生物科技有限公司。

有無局部現(xiàn)澆的墩柱在節(jié)段底部與承臺(tái)之間的相對(duì)滑移上也有很大差異，如圖10所示，圖10(a)為無耗能鋼筋的2個(gè)墩柱，圖10(b)為有耗能鋼筋的2個(gè)墩柱.從圖10中可以看出，局部有現(xiàn)澆混凝土的墩柱在節(jié)段墩柱底部的相對(duì)滑移較大，說明墩柱節(jié)段通過局部現(xiàn)澆的連接方式會(huì)使墩柱各個(gè)節(jié)段有很好的整體性，在實(shí)際施工中只需對(duì)墩柱底部進(jìn)行細(xì)部處理即可.

1.4 觀察指標(biāo)

2.2 兩組患者療效情況 見表3。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥 兩組患者均有不同程度肝功能損害，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)治療后肝功能恢復(fù)至術(shù)前水平，行栓塞化療術(shù)部分患者出現(xiàn)嘔吐癥狀，研究中無出血、膽道損傷、針道轉(zhuǎn)移等重度并發(fā)癥。

3.控制吃飯速度，養(yǎng)成細(xì)嚼慢咽的習(xí)慣。吃飯?zhí)欤澄锶菀讛z入過剩，不良結(jié)果是一方面給腸胃造成負(fù)擔(dān)，另一方面會(huì)導(dǎo)致體型肥胖。嚴(yán)重的話，還可能會(huì)對(duì)健康造成損害，影響正常生活。

1.2.4 制作核糖體模型 將核糖體模板粘貼在軟磁貼上，剪下核糖體模型，并把葫蘆狀裁成空心，恰好容納6個(gè)堿基。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 全部病例根據(jù)復(fù)查結(jié)果作綜合評(píng)價(jià)。顯效：腫瘤縮小50%以上，AFP恢復(fù)正常；有效：腫瘤縮小25%以上，不足50%，AFP下降；隱定：腫塊大小和病情無進(jìn)展，維持1個(gè)月以上；無效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。腹水吸收好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)，完全吸收：腹水消失；明顯吸收：腹水吸收50%，維持1個(gè)月以上。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清miR-483-5p、sICAM-1、IL-31表達(dá)情況 見表2。術(shù)前兩組患者血清miR-483-5p、sICAM-1、IL-31表達(dá)比較無明顯差異(

>0.05)，術(shù)后1和3個(gè)月時(shí)各組較術(shù)前比較均表達(dá)降低，且TACE組低于單純栓塞組(

<0.05)。

1.4.2 qRT-PCR檢測(cè)血清miR-s83-5p表達(dá) 采用Trizol試劑(羅氏公司)參照說明書提取總RNA。采用qRT-PCR檢測(cè)血清miR-s83-5p表達(dá)，引物及探針購(gòu)自Invitrogen，按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄生成cDNA。反應(yīng)在96孔板進(jìn)行，每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔，實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次，儀器采用CFX96Touch熒光定量PCR反應(yīng)系統(tǒng)(BIO-RAD公司)。U6為內(nèi)參，建立20 μl反應(yīng)體系，2 μl×10ExTaqBuffer，0.4 μl dNTP混合物(10 μmol/L)，0.4 μl探針，2 μl LcDNA模板，0.1 μl ExTaqDNA聚合酶，4 μl甜菜堿，0.4 μl引物。PCR反應(yīng)條件為95℃反應(yīng)3 min,進(jìn)入循環(huán)95℃ 12 s，62℃ 40 s，40個(gè)循環(huán)。

2.3 相關(guān)性分析 治療后血清miR-483-5p、sICAM-1、IL-31表達(dá)與不同肝硬化分級(jí)，和肝癌分期患者治療有效率、轉(zhuǎn)氨酶的Pearson相關(guān)性分析顯示，三種因子與不同肝癌分期和肝硬化分期對(duì)應(yīng)的治療有效率之間呈負(fù)相關(guān)，與轉(zhuǎn)氨酶之間呈正相關(guān)關(guān)系，見表4。

1.4.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后1、3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝功能、AFP及腹部增強(qiáng)CT或MRI，隨后每隔6個(gè)月返院復(fù)查或電話隨訪，共隨訪3～36個(gè)月。

從農(nóng)村走出來的我，能體會(huì)到農(nóng)村教育資源的相對(duì)貧乏，城市教育資源的優(yōu)越及豐富，這也是我關(guān)注教育的一個(gè)原因。

2.5 生存曲線 TACE組患者生存時(shí)間中位數(shù)為420 d，平均(436.02±85.34)d，單純栓塞組患者生存時(shí)間中位數(shù)為280 d，平均(326.84±70.24)d，TACE組患者生存時(shí)間高于單純栓塞組(

<0.05)，見圖1。TACE組患者術(shù)后生存率高于單純栓塞組(

<0.05)，見表5。

3 討論

肝硬化是慢性炎癥性和纖維化性肝病的晚期，是發(fā)展肝細(xì)胞癌的一個(gè)明顯的危險(xiǎn)因素，是肝癌的主要組織學(xué)類型，年肝癌發(fā)病率高達(dá)8%，完全切除HCC腫瘤并不能阻止殘留的肝硬化肝再發(fā)肝癌(手術(shù)切除后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為70%)，導(dǎo)致其成為無法治愈的晚期疾病，因此有學(xué)者認(rèn)為肝硬化是探索癌癥化學(xué)預(yù)防生物標(biāo)志物和治療的合理靶點(diǎn)。由于肝癌切除率較低，肝癌患者中僅有20%～25%適合手術(shù)切除

。正常肝臟的血供25%來自于肝動(dòng)脈，75%來自于門靜脈，肝癌的血供主要來源于肝動(dòng)脈，TACE阻斷了肝動(dòng)脈的血流，造成腫瘤缺血壞死。TACE結(jié)合了化療與肝動(dòng)脈栓塞術(shù)效果，理論上能取得更好的治療效果

。本研究中兩組患者術(shù)后治療后3個(gè)月，TACE組總有效率高于單純栓塞組，提示兩種治療方法均能有效抑制腫瘤發(fā)展，且TACE效果優(yōu)于單純栓塞治療。

miRNAs在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)表達(dá)，在腫瘤形成過程中參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡。研究顯示miRNA能夠在血清、尿液等多種體液中穩(wěn)定存在，是腫瘤靶向治療研究的重要方向

，研究顯示肝癌患者中miR-483-5p表達(dá)明顯高于健康人群，具有充當(dāng)腫瘤標(biāo)志物的潛在價(jià)值，miR-483-5p在結(jié)腸癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)

，也有研究顯示miR-483-5p在卵巢癌組織中也呈現(xiàn)高表達(dá)

。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示肝癌細(xì)胞中高表達(dá)miR-483-5p具有促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲能力

。本研究中，兩組患者術(shù)后miR-483-5p均較術(shù)前明顯下降，這與以往研究結(jié)果具有一致性，提示miR-483-5p可能在肝癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，但具體機(jī)制尚不清楚。ICAM-1是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間黏著的粘附因子，在介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)的同時(shí)，也在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。ICAM-1可介導(dǎo)腫瘤與機(jī)制的粘附，具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)ICAM-1的癌細(xì)胞可與浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞緊密結(jié)合，可能導(dǎo)致細(xì)胞間黏附作用作用降低，進(jìn)而隨淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移

。本研究中，兩組患者術(shù)后ICAM-1表達(dá)均較術(shù)前降低，推測(cè)是由于治療后腫瘤細(xì)胞被大量殺傷引起分泌的ICAM-1降低，且TACE組殺傷作用明顯，因而表現(xiàn)為術(shù)后一定時(shí)期血清ICAM-1含量低于單純栓塞組。IL-31屬于IL-6家族，主要由CD4

Th2細(xì)胞產(chǎn)生，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和功能調(diào)節(jié)，IL-31可由炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，在炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)表達(dá)增高

。相關(guān)研究提示IL-31與癌癥發(fā)展關(guān)系密切，IL-31通過PI3K/Akt通路介導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的發(fā)生，在子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌組織等中呈現(xiàn)高表達(dá)

。本研究中IL-31治療后均降低，TACE組低于單純栓塞組，推測(cè)是由于化學(xué)栓塞組治療效果更好能有效的降低炎癥反應(yīng)。相關(guān)性分析顯示miR-483-5p、sICAM-1、IL-31與不同分級(jí)患者對(duì)應(yīng)的治療有效率成負(fù)相關(guān)，提示三種因子對(duì)治療效果起到反向調(diào)節(jié)的作用。三者因子與轉(zhuǎn)氨酶成正相關(guān)，提示三種因子可能和轉(zhuǎn)氨酶對(duì)肝癌的預(yù)測(cè)和治療具有一致性，可能是潛在的標(biāo)記物。

TACE治療使不能進(jìn)行手術(shù)治療的患者生存獲益，一方面阻斷了腫瘤的血液供應(yīng)，另一方面化療藥物的導(dǎo)入在腫瘤區(qū)域內(nèi)形成高濃度藥物環(huán)境，能夠?qū)崿F(xiàn)有效的癌細(xì)胞殺傷作用，縮小腫瘤體積

。也有學(xué)者對(duì)6例原發(fā)性肝癌患者采用化療栓塞治療的研究顯示患者術(shù)后6月生存率可達(dá)100%，治療效果及安全性良好，已經(jīng)成為中晚期肝癌的重要治療方法

。本研究中，TACE組生存時(shí)間和生存率高于單純栓塞組，與以往研究結(jié)果具有一致性。TACE術(shù)后不良反應(yīng)有發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等，經(jīng)相應(yīng)處理一般可很快緩解，且無急性肝功能衰竭嚴(yán)重的并發(fā)癥現(xiàn)象。本研究中兩組老年患者治療后并發(fā)癥不是特別明顯，僅少數(shù)患者出現(xiàn)輕度并發(fā)癥。提示兩種治療方法均有較好效果，且TACE效果更好。

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