長(zhǎng)期抗病毒治療對(duì)Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)乙型肝炎肝硬化失代償期患者生存率的影響*

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，也是當(dāng)前世界范圍內(nèi)造成慢性肝病的最常見(jiàn)原因

。我國(guó)屬于HBV高流行地區(qū)，若得不到有效治療，5年內(nèi)6%～20%的HBV患者轉(zhuǎn)為肝硬化，而后進(jìn)一步發(fā)展為失代償期乙型肝炎肝硬化甚至肝癌

。失代償期型乙型肝炎肝硬化會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥，病死率高，據(jù)相關(guān)資料顯示，未經(jīng)治療的代償期乙型肝炎肝硬化5年病死率約為14%，而失代償期則上升至84%

。針對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者一般采取抗病毒治療及保肝治療，以最大限度消除HBV，防止病情進(jìn)一步惡化，降低病死率及肝癌發(fā)病率

。然而，對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者實(shí)施持續(xù)抗病毒治療雖然能短期獲益，但對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后及產(chǎn)生的影響并不明確。本研究旨在分析長(zhǎng)期抗病毒治療對(duì)不同Child-Pugh分級(jí)的乙型肝炎肝硬化失代償期患者生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2016年1月秦皇島市第三醫(yī)院收治的223例乙型肝炎肝硬化失代償期患者作為研究對(duì)象，其中9例退出，11例失聯(lián)，3例因停藥予以剔除，剩余200例患者根據(jù)Child-Pugh分級(jí)分為B級(jí)組(100例)和C級(jí)組(100例)。B級(jí)組男61例，女39例，年齡25～69歲，平均(45.77±2.51)歲。C級(jí)組男58例，女42例，年齡24～68歲，平均(45.69±2.47)歲。兩組患者的性別、年齡等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(

>0.05)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

Environmental Protection Measures Against Noise and Dust Caused by Road Construction……………YAO Wen’gang, WEI Chen, LI Xiaodong(4·78)

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合編訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

，包括血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性，乙型肝炎e抗體(HBeAb)或乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽(yáng)性；HBV DNA定量檢測(cè)≥1 000拷貝/ml；處于失代償期肝硬化且Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、C級(jí)，即患者已出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥；②接受抗病毒治療時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并丙型肝炎、丁型肝炎、艾滋病、巨細(xì)胞病毒感染；②存在嚴(yán)重心肺功能障礙；③合并酒精性肝病、自身免疫性疾病、藥物性肝病或遺傳代謝性肝病導(dǎo)致的肝硬化或腫瘤。

柵格數(shù)據(jù)處理庫(kù)（Geospatial Data Abstraction Library，GDAL）是一個(gè)在X／MIT許可協(xié)議下的開(kāi)源柵格空間數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換庫(kù)。它利用抽象數(shù)據(jù)模型來(lái)表達(dá)所支持的各種文件格式。它還有一系列命令工具來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和處理。

②輸水建筑物。a.放水涵管（隧洞）結(jié)構(gòu)完整，保持放水暢通。啟閉機(jī)房結(jié)構(gòu)安全，室內(nèi)整潔。b.定期對(duì)閘門(mén)及啟閉設(shè)備進(jìn)行保養(yǎng)維護(hù)，運(yùn)行正常。c.溢洪道通暢，無(wú)人為設(shè)障和沖刷壩腳現(xiàn)象。

2.4 兩組患者生存率情況 B級(jí)組患者的5年累積生存率為71.28%，顯著高于C組的55.64%，兩組5年累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ

=5.764，

=0.016)，兩組患者生存曲線見(jiàn)圖1。

1.3 研究方法 所有患者均給予抗病毒治療及護(hù)肝治療，包括替比夫定(北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20070028)600 mg/d；恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20052237)5 mg/d；拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)H20113025)100 mg/d；阿德福韋酯(天津葛蘭素史克有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20050651)10 mg/d口服。若患者出現(xiàn)替比夫定或拉米夫定耐藥，則加用阿德福韋酯10 mg/d或換用恩替卡韋1.0 mg/d?？共《局委煹耐瑫r(shí)給予患者還原型谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20050667)口服400 mg/次，3次/d，脂溶性維生素及輸注白蛋白、新鮮冰凍血漿，口服利尿劑，若出現(xiàn)腹水感染則給予抗生素等對(duì)癥治療。

2.1 兩組患者肝功能及凝血指標(biāo)治療前后情況 詳見(jiàn)表2。

2 結(jié)果

2.3 兩組患者HBV DNA定量及Child-Pugh評(píng)分治療前后情況 見(jiàn)表3。

基礎(chǔ)性地理國(guó)情監(jiān)測(cè)與以往基礎(chǔ)測(cè)繪項(xiàng)目不同，不僅對(duì)要素的性質(zhì)、位置進(jìn)行地理空間定位，還要盡可能將農(nóng)、林、交通、環(huán)保等相關(guān)行業(yè)所關(guān)注的信息融匯在要素屬性?xún)?nèi)，向政府部門(mén)、社會(huì)、公眾等提供科學(xué)、權(quán)威、準(zhǔn)確的地理國(guó)情信息服務(wù)。例如，表1中關(guān)于收費(fèi)停車(chē)場(chǎng)的采集，要求在城市地區(qū)范圍內(nèi)收集相關(guān)資料，不僅要對(duì)停車(chē)場(chǎng)的位置進(jìn)行準(zhǔn)確定位，還要對(duì)停車(chē)場(chǎng)的名稱(chēng)、車(chē)位數(shù)、層數(shù)和類(lèi)型等情況進(jìn)行調(diào)查，以滿足公眾查詢(xún)需要。

1.4 觀察指標(biāo)及隨訪 檢測(cè)指標(biāo)：肝功能及凝血指標(biāo)，包括Alb、ALT、TBil、AST、CHE、PT；肝纖維化指標(biāo)包括HA、PCⅢ、C-Ⅳ以及病毒；HBV DNA定量；觀察指標(biāo)：Child-Pugh評(píng)分、兩組生存率情況。上述指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼庫(kù)爾特AU5800)及其配套檢測(cè)試劑檢測(cè)肝功能，采用放射免疫法檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)，采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)HBV DNA載量。

2.1 兩組患者肝纖維化指標(biāo)治療前后情況 見(jiàn)表1。

所有患者進(jìn)行門(mén)診及電話隨訪，隨訪5年，隨訪期間若發(fā)生肝移植、肝癌及死亡等任一事件，即代表隨訪結(jié)束。

3 討論

我國(guó)是乙型肝炎重災(zāi)區(qū)，針對(duì)乙型肝炎患者若不采取干預(yù)措施會(huì)逐漸發(fā)展為肝硬化，肝炎肝硬化進(jìn)展的重要決定因素是HBV持續(xù)復(fù)制及肝臟炎性壞死，而乙型肝炎肝硬化患者一旦進(jìn)入失代償期，病情會(huì)迅速發(fā)展，HBV在體內(nèi)長(zhǎng)期存在并復(fù)制，對(duì)肝功能造成進(jìn)行性損害，最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌或肝衰竭

。針對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者的最常見(jiàn)手段是抗病毒治療，其目的是抑制病毒復(fù)制，緩解肝細(xì)胞炎癥壞死，改善肝功能，減緩肝硬化進(jìn)展速度，延緩或減少肝移植需求。有研究證實(shí)，對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者給予抗病毒治療，能夠抑制病程，改善預(yù)后

。目前，絕大部分國(guó)家針對(duì)乙型肝炎的指南均指出，只要失代償期乙型肝炎肝硬化患者血清內(nèi)能測(cè)得HBV DNA存在，均需進(jìn)行抗病毒治療

。然而，抗病毒治療對(duì)不同Child-Pugh 分級(jí)的失代償期乙型肝炎肝硬化患者遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生何種影響的研究并不多見(jiàn)。對(duì)此，本研究選擇了Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)失代償期乙型肝炎肝硬化患者各100例進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪。

ALT主要存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，通常情況下在血清中的活性很低，但當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)，ALT會(huì)被大量釋放，使得血清中活性提高，其提高幅度與肝細(xì)胞病變范圍及程度關(guān)系密切

。Alb主要反應(yīng)肝臟的蛋白合成能力，隨著肝硬化病程的發(fā)展，肝功能受損加劇，失代償期乙型肝炎肝硬化患者合成功能顯著下降，合成蛋白量下降

。肝臟是凝血因子合成的重要場(chǎng)所，肝功能受損會(huì)直接反應(yīng)在PT時(shí)間的延長(zhǎng)上

。本研究對(duì)兩組肝功能指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，隨訪結(jié)束時(shí)，兩組的Alb、ALT、TBil、AST、CHE及PT等肝功能指標(biāo)與凝血指標(biāo)水平均較治療前獲得較大的改善，說(shuō)明經(jīng)過(guò)治療，所有患者的肝細(xì)胞炎性壞死情況減輕，肝功能及凝血功能均獲得顯著改善。這可能是由于抗病毒藥物可抑制病毒的持續(xù)復(fù)制，作用于逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中能夠替代天然底物合成于HBV DNA負(fù)鏈，中止分子的繼續(xù)合成、延伸，從而緩解炎性狀態(tài)，改善上述指標(biāo)水平。不過(guò)，值得注意的是兩組患者TBil、AST及CHE等指標(biāo)水平仍然差異顯著，說(shuō)明雖然給予了相同的抗病毒治療，一定程度上緩解了失代償期乙型肝炎肝硬化患者因病毒造成的傷害，但不同分級(jí)患者的HBV DNA載量不同，治療效果可能會(huì)存在差距。

PPP投資型項(xiàng)目面臨金融風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)、運(yùn)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)。為實(shí)現(xiàn)對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)的有效防控，建立完善的管理和風(fēng)險(xiǎn)控制體系是必要的。然而，盡管采取有效措施，加強(qiáng)PPP投資型項(xiàng)目管理具有重要作用。但在實(shí)際工作中，部分管理人員責(zé)任心不強(qiáng)，沒(méi)有嚴(yán)格落實(shí)管理措施，影響PPP投資型項(xiàng)目管理效果提升，存在的問(wèn)題表現(xiàn)在以下方面。

本研究進(jìn)一步對(duì)比了兩組患者的肝纖維化指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪結(jié)束時(shí)，兩組的HA、PCⅢ、C-Ⅳ等指標(biāo)水平均較治療前顯著改善，但兩組患者間各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)水平仍然差異顯著。HA是一種糖胺多糖，是結(jié)締組織的重要成分，由肝星狀細(xì)胞構(gòu)成，當(dāng)肝功能受損時(shí)，肝內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞合成HA的表達(dá)量提高，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，分解HA減少，血清HA檢出量提高

。PCⅢ是由肝星狀細(xì)胞合成，可以評(píng)估Ⅲ膠原的代謝情況，肝病患者肝纖維化早期其PCⅢ水平即開(kāi)始提高

。C-Ⅳ含量的增高能夠反應(yīng)肝基底膜的更新情況

。本研究結(jié)果證實(shí)抗病毒治療Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)失代償期乙型肝炎肝硬化患者均起到積極作用，能夠延緩肝纖維化進(jìn)程。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的HBV DNA定量及Child-Pugh評(píng)分均較治療前顯著改善，說(shuō)明長(zhǎng)期抗病毒治療能夠使Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)患者獲益，減少血清HBV DNA含量及Child-Pugh評(píng)分，對(duì)于改善患者預(yù)后有著重要意義。

最終，本研究對(duì)兩組患者的生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，顯示B級(jí)組患者的5年累積生存率顯著高于C組，其5年累積生存率分別為71.28%、55.64%。李海軍等

對(duì)不同Child-Pugh 分級(jí)的患者進(jìn)行生存率統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh B級(jí)5年生存率為73.05%， C級(jí)為56.62%，本研究與其結(jié)果較為接近。Luo等

調(diào)查研究顯示乙型肝炎肝硬化患者的5年生存率為55%～84%，同樣與本研究結(jié)果較為吻合。

綜上所述，針對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者采用長(zhǎng)期抗病毒治療能夠緩解其肝臟病變損傷進(jìn)程，對(duì)于提高患者遠(yuǎn)期生存率具有關(guān)鍵意義。

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