血清維生素D水平與小兒先天性甲狀腺功能減低癥相關(guān)性研究

潘 菲，程 銳，張祥生

0 引 言

先天性甲狀腺功能減退癥(congenital hypothyroidism CH)是新生兒內(nèi)分泌系統(tǒng)中常見的疾病，臨床又稱為“呆小癥”，通常引起新生兒智力低下和身材矮小，其發(fā)病的原因是甲狀腺激素合成障礙或受體功能缺陷[1]。CH患兒常表現(xiàn)為智力落后、頭大頸短、生長發(fā)育遲緩及基礎(chǔ)代謝率低下等癥狀，如不在早期及時(shí)診治會造成身體發(fā)育不可逆的損害，一般認(rèn)為此時(shí)間為2歲以后，極大加重患兒、家庭及社會負(fù)擔(dān)。有研究表明CH目前在全球范圍內(nèi)發(fā)病率均升高趨勢，尤其在我國每年以6.66%增長率上升，已成為影響小兒健康的重要疾病[2]。CH確切病因和發(fā)病機(jī)制迄今仍未闡明，通常認(rèn)為其發(fā)病受多種因素影響，包括母親和胎兒等因素，其中母親因素包括高齡、文化程度偏低、化學(xué)毒物暴露史、農(nóng)村地區(qū)及甲狀腺疾病家族史等，而胎兒因素則包括低出生體重、巨大兒、早產(chǎn)兒及窒息缺氧史等。維生素D是一類新免疫調(diào)控激素，可以通過維持機(jī)體鈣磷代謝平衡來調(diào)節(jié)機(jī)體骨與礦物質(zhì)鹽代謝，有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞內(nèi)有維生素D受體(VDR)，VDR的水平在正常甲狀腺組織與不同分化程度的甲狀腺癌組織中存在一定的差異，分化好的甲狀腺癌組織中VDR水平明顯高于正常甲狀腺組織[3]。不僅如此VDR也參與機(jī)體免疫應(yīng)答及多種信號通路調(diào)控[4-5]，參與多種甲狀腺疾病發(fā)病進(jìn)程，包括Graves病、甲狀腺結(jié)節(jié)及橋本甲狀腺炎等，甚至可作為甲狀腺疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-8]。目前，臨床關(guān)于維生素D表達(dá)水平與新生兒CH發(fā)病相關(guān)性報(bào)道尚少，是否維生素D缺乏也是其發(fā)病的影響因素，本研究旨在為臨床CH防治提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析蕪湖市婦幼保健院2014年1月到2020年12月間確診為CH且日齡小于28 d的120例患兒(甲減組)的臨床資料，所有患兒均符合第四版《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》中擬定的CH診斷標(biāo)準(zhǔn)(TSH增高，F(xiàn)T4降低)[8]。同時(shí)排除合并有內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病等其他出生缺陷、失訪、配合度差或死亡患兒。按照1∶2原則選取同期出生日期不超過30 d、性別相同并排除其他疾病的240例健康新生兒作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法分別抽取所有新生兒外周空腹靜脈血5.0 mL，離心半徑8 cm，3000 r/min離心機(jī)分離10 min，提取出血清后保存于-80 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清25羥基維生素D3[25(OH)D3]水平，試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司，同時(shí)選用Fluoroskan Ascent FL型化學(xué)發(fā)光分析儀(美國Thermo Scientific公司)，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平，所有步驟均嚴(yán)格參考操作說明書進(jìn)行。

1.2.2 資料收集采用我科統(tǒng)一制訂問卷調(diào)查量表，統(tǒng)一制訂研究操作手冊，嚴(yán)格遵循操作規(guī)范，質(zhì)控人員全程監(jiān)督，由專門培訓(xùn)調(diào)查人員收集并整理新生兒的臨床資料，包括新生兒基本情況：性別、出生季節(jié)、胎齡、出生體重、Apgar評分等；母親孕期情況：包括孕期合并疾病(如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠合并甲狀腺功能異常等)、受孕方式、分娩方式、是否多胎、產(chǎn)次、孕期是否服用藥物、飲酒、吸煙及家族史等。問卷前后均設(shè)置邏輯審查問題，以控制問卷調(diào)查結(jié)果回憶性偏倚，同時(shí)問卷調(diào)查前告知接受調(diào)查人員，保證其個(gè)人信息保密和此次研究重要性，以提高問卷調(diào)查結(jié)果準(zhǔn)確性和可信度，數(shù)據(jù)入錄采用雙軌錄入。

1.3 觀察指標(biāo)①比較2組新生兒的25(OH)D3、TSH、FT3及FT4等指標(biāo)水平；②比較新生兒的基本情況，以及新生兒母親孕期情況；③Pearson相關(guān)分析血清25(OH)D3水平與血清TSH水平相關(guān)性；④單因素和多因素Logistic回歸分析新生兒基本情況和母親孕期相關(guān)情況與CH發(fā)病相關(guān)性。血清25(OH)D3小于30 nmol/L，就認(rèn)為是維生素D缺乏的狀態(tài)，當(dāng)水平在30～49 nmol/L，就認(rèn)為是維生素D不足的狀態(tài)，當(dāng)大于等于50 nmol/L，可以認(rèn)為維生素D水平是足夠的、TSH的正常參考值在0.3～5.0 mU/L、FT3的正常參考值在2.0～6.6 pmol/L、FT4的正常參考值在10.3～31.0 pmol/L。

2 結(jié) 果

2.1 血清25(OH)D3、TSH、FT3及FT4水平比較甲減組患兒的血清25(OH)D3、FT3及FT4水平均明顯低于對照組(P<0.01)，血清TSH水平明顯高于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 入組新生兒血清25(OH)D3、TSH、FT3及FT4水平比較

2.2 新生兒的基本情況單因素及多因素分析單因素分析顯示胎齡、出生體重及Apgar評分均是CH發(fā)病的影響因素(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析顯示，胎齡、出生體重及Apgar評分均是CH發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

2.3 新生兒母親孕期情況單因素及多因素分析單因素分析顯示，受孕方式、分娩方式、產(chǎn)次、孕期服藥史、甲狀腺疾病家族史及妊娠期合并癥均是CH發(fā)病的影響因素(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析顯示，人工授精、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)次≥3次、孕期服藥史、家族史及妊娠期合并糖尿病、高血壓及甲狀腺功能異常均是CH發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

2.4 血清25(OH)D3與TSH、FT3及FT4水平相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析顯示，血清25(OH)D3水平與TSH呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)(P<0.01)，血清25(OH)D3與FT3和FT4呈現(xiàn)明顯正相關(guān)(P<0.05)，見表4。

表2 入組新生兒的基本情況單因素及多因素分析

表3 入組新生兒母親孕期情況單因素及多因素分析[n(%)]

表4 血清25(OH)D3與TSH、FT3及FT4水平相關(guān)性分析

3 討 論

新生兒CH發(fā)病率目前在全球范圍內(nèi)均呈現(xiàn)上升趨勢，已成為危害我國兒童身心健康的重要疾病，因此，明確CH發(fā)病病因和危險(xiǎn)因素對CH早期防治具有重要意義。羅春偉等[9]研究指出，母親因素在CH發(fā)病中起著重要作用，其中母親生育年齡大、居住農(nóng)村、孕期射線、甲醛及服藥史以及學(xué)歷低等原因，均可增加新生兒CH易感性。此外胎兒自身因素如出生體重、孕周等因素也可影響CH發(fā)病[10]。本研究結(jié)果顯示，人工授精、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)次≥3次、孕期服藥史、家族史及妊娠期合并糖尿病、高血壓及甲狀腺功能異常均是CH發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而胎齡、出生體重及Apgar評分等胎兒因素也可影響CH發(fā)病，提示CH發(fā)病受多種危險(xiǎn)因素影響，臨床應(yīng)針對CH高危因素進(jìn)行早期防治處理。

維生素D屬于類固醇化合物，不僅是人體必需的一種脂溶性維生素，也是一種重要的激素前體[11]。隨著人們對維生素D認(rèn)識的不斷加深，目前發(fā)現(xiàn)除維持鈣磷平衡和骨骼健康外，維生素D還可以在各種非骨骼疾病中發(fā)揮作用，可影響多種細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等過程，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，是一種新的免疫調(diào)節(jié)激素。而甲狀腺疾病發(fā)病往往有免疫因素的參與，隨著甲狀腺濾泡中維生素D受體(VDR)的發(fā)現(xiàn)，使得維生素D對甲狀腺的免疫調(diào)節(jié)作用漸為人知[12]。目前維生素D缺乏與甲狀腺疾病相關(guān)性已成為研究熱點(diǎn)之一，劉杉等[13]在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎大鼠的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，給予25(OH)D3(5 μg/kg隔日腹腔注射)進(jìn)行藥物干預(yù)，結(jié)果顯示無論是致敏前給藥還是致敏后給藥，均能減少血清甲狀腺自身抗體水平，并且能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子失衡，使甲狀腺組織免受嚴(yán)重破壞。鄭專等[14]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者中血清25(OH)D3水平明顯低于正常對照組，與25(OH)D3正常組比較，25(OH)D3缺乏組患者體內(nèi)FT4水平明顯降低，TSH明顯增高，且維生素D水平與原發(fā)性甲狀腺功能減退疾嚴(yán)重程度有關(guān)。Sheikh等[15]研究表明維生素D亦可通過免疫調(diào)節(jié)作用間接作用于甲狀腺。人類多種免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞以及樹突細(xì)胞(DC)上均有VDR的表達(dá)。25(OH)D3直接作用于CD4+T細(xì)胞，通過抑制輔助性T細(xì)胞1、輔助性T細(xì)胞17(Th1、Th17)的增殖，使白細(xì)胞介素-2(IL-2)、γ干擾素(IFN-γ)以及白細(xì)胞介素-17(IL-17)等促炎因子分泌減少，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)產(chǎn)生，增強(qiáng)Treg的活性，避免炎性因子對甲狀腺組織的破壞[16]。目前新生兒血清25(OH)D3水平與CH的相關(guān)性鮮少報(bào)道，有研究顯示孕母25(OH)D3水平與新生兒25(OH)D3水平正相關(guān)，孕母維生素D水平可預(yù)測新生兒是否維生素D缺乏[17]。探討新生兒25(OH)D3水平與CH的相關(guān)性對于CH的預(yù)防，以及為孕期提供健康指導(dǎo)有重要意義[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的血清25(OH)D3、FT3及FT4水平均明顯低于對照組，血清TSH水平明顯高于對照組，而Pearson相關(guān)分析顯示，水平與TSH呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)，與FT3和FT4呈現(xiàn)明顯正相關(guān)，提示新生兒CH血清25(OH)D3水平明顯降低，且與甲狀腺功能低下呈現(xiàn)明確相關(guān)性，可作為預(yù)測CH發(fā)病的重要評估指標(biāo)。

綜上所述，CH患兒血清25(OH)D3水平明顯降低，同時(shí)與TSH呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，此外人工授精、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)次≥3次、孕期服藥史、家族史及妊娠期合并糖尿病、高血壓、甲狀腺功能異常以及胎齡、出生體重及Apgar評分也是影響CH發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。而臨床上是否可以通過孕母補(bǔ)充維生素D降低CH的發(fā)生率或CH患兒通過補(bǔ)充維生素D輔助原發(fā)病的治療改善甲狀腺功能,仍需進(jìn)一步證實(shí)。