中年女性腦卒中的危險(xiǎn)因素分析及診斷模型的建立與驗(yàn)證

徐 鋮，史 俊，陳 科

0 引 言

腦卒中是一種急性腦血管疾病，包括出血性卒中和缺血性卒中，其中缺血性卒中的發(fā)病率高于出血性卒中，占所有患者的60%以上。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，腦卒中每年約造成全球六百萬人死亡，是僅次于缺血性心臟病的第二大健康殺手[1]。卒中的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的特點(diǎn)。早診斷、早治療對提高患者生存率、改善患者的預(yù)后具有重要意義。目前腦卒中的診斷主要依賴影像學(xué)手段，但各級醫(yī)療條件限制及影像學(xué)變化較病情滯后在一定程度上影響了卒中的診療[2]。探索簡單、有效的方法協(xié)助早期診斷及治療具有一定的臨床價(jià)值。

與男性相比，中年女性卒中的發(fā)病率上升與年齡的相關(guān)性更強(qiáng)。有研究表明：絕經(jīng)后女性腦卒中的發(fā)病率明顯上升并顯著高于男性，可能與雌激素保護(hù)作用的喪失有關(guān)[3]。45歲前行子宮切除術(shù)的女性，患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4]。除激素因素外，血脂異常被認(rèn)為是腦卒中發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。他汀類藥物能夠降低動(dòng)脈粥樣硬化或其他高?；颊叩哪X卒中風(fēng)險(xiǎn)。氧化型低密度脂蛋白水平(oxLDL)升高可獨(dú)立預(yù)測輕度卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者的復(fù)發(fā)性卒中[5]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道血清脂蛋白a(Lpa)水平升高不僅是腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素，同時(shí)與部分亞型患者的認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[6]。本研究重點(diǎn)分析激素與血脂變化，結(jié)合美國婦女健康研究(the Study of Women′s Health Across the Nation, SWAN)公共數(shù)據(jù)庫和本院的數(shù)據(jù)對中年女性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索，建立中年女性腦卒中的診斷模型并加以驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和研究對象本研究包括探索性分析和驗(yàn)證性分析兩個(gè)部分，對女性患者腦卒中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估分析。在探索性分析部分，回顧性收集SWAN數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)資料，該數(shù)據(jù)庫的樣本納入7個(gè)醫(yī)學(xué)中心的42～52歲女性參與者。納入標(biāo)準(zhǔn)主要包括：①子宮完整，卵巢至少保存一側(cè)；②前3個(gè)月內(nèi)無性激素使用史；③目前不處于孕期或哺乳期。排除臨床資料不全者，最終納入1855例。根據(jù)問卷調(diào)查結(jié)果，將有腦卒中病史的研究對象納入卒中組(n=37)，其他研究對象納入對照組(n=1818)。在驗(yàn)證性分析部分，回顧性分析2019-2020年在我院就診的女性腦卒中患者74例及87例非卒中人群對照女性的臨床資料，年齡42～48歲，中位數(shù)為46歲。納入標(biāo)準(zhǔn)與探索性分析部分一致，對第一部分發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測與臨床資料收集各研究中心收集的血液標(biāo)本均為空腹12 h后采取，抽血后離心取血清。采用免疫透射比濁法、過氧化酶法等檢測血脂水平、激素水平等。在探索性分析部分，主要收集的指標(biāo)包括年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、脫氫表雄酮、雌二醇(E2)、性激素結(jié)合球蛋白、睪酮、促甲狀腺激素、纖維蛋白原、脂蛋白a(LPa)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、載脂蛋白A1(Apo A1)、載脂蛋白B(ApoB)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)。以上資料均來自于SWAN數(shù)據(jù)庫。驗(yàn)證性分析階段，收集患者的臨床資料主要為探索性分析部分得到的卒中相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 25.0軟件和R語言(4.1.0)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(n)和百分比(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析與腦卒中獨(dú)立相關(guān)的變量，并建立多參數(shù)模型。通過受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)下面積(area under curve，AUC)評價(jià)各指標(biāo)及診斷模型對腦卒中的診斷價(jià)值，根據(jù)約登指數(shù)確定最佳截?cái)嘀?cut-off value)并計(jì)算敏感性、特異性等指標(biāo)。所有P值均為雙側(cè)，P≤0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基于SWAN數(shù)據(jù)庫資料的中年女性腦卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素分析在探索性分析階段，通過對數(shù)據(jù)庫提取的女性卒中患者與對照人群的臨床資料比較發(fā)現(xiàn)，卒中組BMI、PAI-1、t-PA、ApoB和CRP的水平高于對照組(P<0.05)，而雌二醇的水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。進(jìn)一步采用多因素logistic回歸分析上述指標(biāo)與卒中發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果提示BMI、雌二醇、ApoB和CRP與中年女性的卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表1 卒中組和對照組臨床資料的比較分析

a:體重指數(shù);b:雌二醇;c:載脂蛋白B;d:C-反應(yīng)蛋白;e:EBELC模型圖1 單個(gè)指標(biāo)和BELC模型診斷腦卒中的ROC曲線

表2 卒中相關(guān)變量的多因素logistic回歸分析

2.2 中年女性腦卒中多參數(shù)診斷模型的建立與診斷價(jià)值分析為提高診斷效能，采用多因素回歸法建立基于BMI、雌二醇(E2)、ApoB和CRP四個(gè)指標(biāo)的卒中診斷模型，將其定義為BELC模型，計(jì)算公式為BELC=0.095×BMI-0.011×E2+0.017×ApoB+0.096×CRP-7.833。單因素Logistic回歸模型分析顯示，卒中組患者的BELC模型得分為-3.17(95%CI：-4.23～-2.06)，對照組的BELC模型得分為-4.43(95%CI：-5.05～-3.68)，2組間模型得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。通過受試者操作特征曲線(ROC)分析，BELC模型對應(yīng)的ROC曲線下面積(AUC)為0.734(95%CI：0.635～0.832)，敏感性為72.2%，特異性為77.8%。而BMI、雌二醇、ApoB及CRP單個(gè)指標(biāo)對應(yīng)的AUC均低于0.7，小于BELC模型(P<0.05)，提示BELC模型的診斷效力明顯優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)。見圖1。

2.3 BELC模型對中年女性腦卒中診斷價(jià)值的驗(yàn)證性分析在回顧性收集的用于驗(yàn)證性分析的研究對象中，卒中組(n=74)與對照組(n=87)在BMI、雌二醇、ApoB、CRP水平及BELC模型得分的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。卒中患者的BELC模型得分顯著高于對照組(P<0.001)，見圖2a；BELC模型在驗(yàn)證性分析數(shù)據(jù)集對應(yīng)的AUC為0.710(95%CI為0.630～0.791)，表明在驗(yàn)證數(shù)據(jù)中，該模型依然具有較高的診斷效力，見圖2b。

表3 驗(yàn)證數(shù)據(jù)中卒中組和對照組相關(guān)臨床指標(biāo)的比較分析

a:模型得分比較;b:診斷效力圖2 驗(yàn)證數(shù)據(jù)中BELC模型評價(jià)

3 討 論

腦卒中是全球致殘和死亡的主要原因之一，近年來我國卒中的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，帶來沉重的社會負(fù)擔(dān)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)BMI、雌二醇、ApoB和CRP水平與中年女性腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)。BMI是常用的描述身體脂肪積累狀態(tài)的指標(biāo)，綜合考慮身高和體重兩項(xiàng)因素，在評價(jià)機(jī)體因超重而面臨高血壓、糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)時(shí)較單純測量體重更加準(zhǔn)確。大量研究認(rèn)為超重和肥胖等營養(yǎng)代謝異常是腦卒中的危險(xiǎn)因素[8]。

血管的粥樣硬化、狹窄是卒中發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。脂代謝異常不僅參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，也促進(jìn)了易損斑塊的形成，因此，血脂及脂蛋白相關(guān)檢測指標(biāo)異常對腦卒中的診斷及預(yù)后判斷具有重要價(jià)值[9]。在一項(xiàng)隨訪5年多、納入8500名40歲以上中國人的前瞻性隊(duì)列研究中，血脂水平的異常是成年人卒中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。ApoB是低密度脂蛋白(LDL)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，約90%～95%的ApoB存在于LDL中，且其檢測不受進(jìn)食因素的影響。近年來ApoB與心腦血管疾病的關(guān)系越來越受到重視，除診斷價(jià)值外，也將其列為動(dòng)脈粥樣硬化的潛在干預(yù)靶點(diǎn)[11]。除ApoB外，ApoB與ApoA1的比值(ApoB/ApoA1)升高也與心血管不良事件的發(fā)生密切相關(guān)[12]。作為肝產(chǎn)生的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，CRP可刺激多種細(xì)胞因子分泌，損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)斑塊形成。CRP水平的升高可能加重炎癥損傷程度，從而促進(jìn)卒中的發(fā)生[13]。

雌二醇是最重要的雌激素，除與生殖發(fā)育有關(guān)外，雌激素在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中也具有重要作用。同時(shí)，雌激素還有維持血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗血小板聚集及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等功能，與心腦血管疾病密切相關(guān)[14]。女性絕經(jīng)后雌激素水平特別是雌二醇水平迅速下降，且絕經(jīng)后女性的代謝異常的發(fā)生也與雌激素水平的下降直接相關(guān)，因此，雌激素保護(hù)作用的缺乏與代謝異?？赡芄餐龠M(jìn)了圍絕經(jīng)期女性腦卒中的發(fā)生[15]。而在絕經(jīng)后女性卒中患者中常存在嚴(yán)重的激素失調(diào)、脂代謝異常及炎性反應(yīng)[16]。此外，絕經(jīng)后女性雌二醇的降低幅度也與卒中的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。在雌激素替代治療相關(guān)研究中，盡管在動(dòng)物模型上雌激素對缺血性損傷具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但部分臨床研究得出相反的結(jié)論，這可能與激素替代治療的類型、劑量和時(shí)間窗有關(guān)，還需進(jìn)一步深入研究[18]。

綜上，BMI、雌二醇、ApoB和CRP水平與中年女性腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，綜合以上指標(biāo)構(gòu)建的多參數(shù)模型能夠有效診斷腦卒中的發(fā)生，對臨床醫(yī)師的診療提供一定的幫助。同時(shí)，對圍絕經(jīng)期女性卒中的預(yù)防與治療，需要從體質(zhì)指數(shù)、激素、代謝、炎癥等多方面開展，以降低卒中的發(fā)生率，改善患者的預(yù)后。