早期中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞與血小板比值對發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者病情及預(yù)后判斷的價(jià)值分析

肖文艷，胡娟娟，華天鳳，鄭 瑤，張 洋，李 惠，張 金，楊 旻

0 引 言

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是由新型布尼亞病毒(novel bunyavirus，NBV)感染引起的一組以發(fā)熱、血小板減少為臨床表現(xiàn)的綜合征[1]。蜱蟲叮咬是其感染的主要途徑，以疾病急、病情重為主要臨床特征[2]。其臨床癥狀表現(xiàn)多樣，常見癥狀有高熱、腹瀉、血小板減少、白細(xì)胞減少，重癥患者常因出現(xiàn)多器官功能衰竭而死亡，死亡率高達(dá)12%～30%[3-4]。SFTS 的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了，影響該病的預(yù)后的因素目前仍然不清楚。近年來，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)以及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞與血小板比值(neutrophils to lymphocytes and platelets ratio,N/LP)是基于外周血細(xì)胞亞群衍生出的一些新型的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，反映了機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)與免疫狀態(tài)之間此消彼長的相對關(guān)系[5-7]。目前已有大量研究證實(shí)PLR、NLR與N/LP與新冠病毒、膿毒癥、重癥肺炎等疾病進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)[8-12]，但尚無PLR、NLR與N/LP在發(fā)熱伴血小板減少綜合征疾病發(fā)生發(fā)展中的作用的研究報(bào)道。本研究擬通過收集SFTS患者外周血中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、鐵蛋白等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，計(jì)算NLR、PLR及N/LP，分析探索PLR、NLR及N/LP與SFTS疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性，以協(xié)助臨床醫(yī)師初步評估患者病情發(fā)展及預(yù)后，并盡早擬定下一步治療措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2020年5月至 2021年6月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院治療的SFTS成人患者38例的臨床資料。參考中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010 版)》[13]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，38例均符合SFTS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者臨床癥狀嚴(yán)重程度及預(yù)后，將患者分為輕癥組(23例)、重型組(15例)。重癥型病例定義為患者在疾病過程中出現(xiàn)中毒性腦病、呼吸衰竭、消化道大出血、休克致意識障礙等征象的患者。

1.2 研究方法收集患者流行病學(xué)病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診療過程及轉(zhuǎn)歸資料，進(jìn)行分析。包括相關(guān)臨床資料：性別、年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、鐵蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、血鈣(Ca)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、有無合并中毒性腦病、休克、肺部感染等，為了排除患者輸血治療對實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的影響，均收集患者入院后第一次采血且為輸血治療前(或急性期)的外周血結(jié)果，并計(jì)算血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(platelettolymphocyte ratio,PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)以及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞與血小板比值(neutrophils to lymphocytes and platelets,N/LP)等。其中中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞與血小板比值(N/LP)的計(jì)算公式為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×100/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板計(jì)數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 SFTS輕癥組與重癥組一般資料比較輕癥組與重癥組在性別、糖尿病、高血壓病、慢性腎臟病病史、出血傾向及休克比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重癥組較輕癥組比患者的年齡大、熱程長、入住ICU風(fēng)險(xiǎn)高(P<0.05)。在臨床癥狀方面，重癥組患者較癥型組易出現(xiàn)肝損傷、急性胰腺炎(P<0.05)，并且特別容易出現(xiàn)中毒性腦病、心肌損傷以及肺部感染(P<0.01)。見表1。

2.2 SFTS輕癥組與重癥組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較輕癥組與重癥組在血紅蛋白(HGB)、白細(xì)胞(WBC)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、肌酐(Scr)、淀粉酶(AMY)、脂肪酶(LPS)、血鈣(Ca2+)、血糖(Glu)、凝血酶原時(shí)間(PT)等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重癥組較輕型組在血小板計(jì)數(shù)(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、鐵蛋白(Ferritin)、肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白(Myo)、D-二聚體(D-Dimer)等指標(biāo)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)等指標(biāo)的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3 SFTS輕癥組與重癥組免疫與炎癥指標(biāo)比較輕癥組與重癥組在NK細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、Treg細(xì)胞計(jì)數(shù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，并且PLR與NLP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而2組在CRP、PCT及N/LP差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 SFTS輕癥組與重癥組臨床一般資料比較

表2 SFTS輕癥組與重癥組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[M(Q1，Q3)]

表3 SFTS輕癥組與重癥組免疫與炎癥指標(biāo)比較[M(Q1，Q3)]

2.4 N/LP的ROC曲線分析并比較其對病情及預(yù)后的價(jià)值N/LP預(yù)測患者病情嚴(yán)重程度的曲線下面積(AUC)較大，為0.745，最佳臨界值為5.57，其敏感度為 78.3%，特異度為 73.3%。當(dāng)N/LP>5.57時(shí)，可判別為重癥SFTS患者，而當(dāng)N/LP≤5.57時(shí)，可判別為輕癥SFTS患者(P<0.05)。而且當(dāng)N/LP>5.57時(shí)，重癥患者的存活率顯著下降(P<0.01)。見圖1，表4。

圖1 N/LP預(yù)測SFTS患者病情程度的ROC曲線分析

表4 N/LP的最佳臨界值對判別SFTS患者病情及預(yù)后的價(jià)值[n(%)]

3 討 論

SFTS的早期臨床診斷主要依據(jù)于患者的流行病學(xué)史、臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢測SFTS病毒(SFTSV)核酸等。流行病學(xué)史包括發(fā)病前2周被蜱蟲叮咬史、流行季節(jié)在丘陵等地帶工作、生活或旅行史[14]。SFTSV感染可導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴進(jìn)而損傷機(jī)體多個(gè)重要器官[15]，有研究認(rèn)為SFTS患者如病程中出現(xiàn)橫紋肌溶解、神經(jīng)中毒癥狀(尤其是意識障礙、抽搐)等并發(fā)癥時(shí)，常提示患者病情嚴(yán)重。重癥患者可迅速進(jìn)入多器官功能衰竭期，最終可因呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、心力衰竭等多器官衰竭而死亡[2-4]。2010年SFTS的防治指南主要基于臨床表現(xiàn)分為輕癥與重癥[13]，目前缺乏其他公認(rèn)的輕癥、重癥特征性分類標(biāo)準(zhǔn)和評估指標(biāo)。

PLR及NLR是近年來提出的新興血液學(xué)炎癥指標(biāo)。近期基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)則開發(fā)了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞和血小板比值(N/LP)來評估患者的炎癥狀態(tài)，因此PLR、NLR及N/LP能在一定程度上反映機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，更與機(jī)體的免疫應(yīng)答密切相關(guān)，相較于細(xì)胞因子等參數(shù)具有更好的實(shí)用性[6-7]。事實(shí)上，在急危重癥領(lǐng)域，PLR、NLR及N/LP受到越來越多的關(guān)注，大量研究表明其分別與多種心血管疾病、膿毒癥、重癥肺炎及新型冠狀病毒的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)[8-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)：輕癥組與重癥組SFTS患者在性別、糖尿病、高血壓病、慢性腎臟病病史、出血傾向及休克方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這與葉重陽等[16]研究一致。另外，魏艷艷等[17]和楊旻等[18]也同樣發(fā)現(xiàn)重癥組較輕癥組患者年齡大、熱程長、入住ICU風(fēng)險(xiǎn)高(P<0.05)。在臨床癥狀方面，重癥組患者較癥型組易出現(xiàn)肝損傷、急性胰腺炎(P<0.05)，并且特別容易出現(xiàn)中毒性腦病、心肌損傷以及肺部感染(P<0.01)。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)等指標(biāo)顯著升高(P<0.01)。2組在免疫指標(biāo)上無差異，可能與其固有免疫及適應(yīng)性免疫反應(yīng)均有激活相關(guān)。另外，可能是由于淋巴細(xì)胞、血小板及中性粒細(xì)胞在SFTSV感染過程的免疫應(yīng)答中有著非常重要的作用，且有研究報(bào)道，SFTS患者血小板可與進(jìn)入機(jī)體的SFTSV結(jié)合，吞噬細(xì)胞吞噬與病毒結(jié)合的血小板，從而造成SFTS 患者血小板減少[19]，從而導(dǎo)致2組患者PLR與NLP均無差異(P>0.05)。有研究近期證實(shí)N/LP比值可用來預(yù)測新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)患者機(jī)械通氣和住院死亡的風(fēng)險(xiǎn)[12]。本研究同樣證實(shí)可用N/LP來區(qū)分輕癥與重癥患者具有差異(P<0.05)，而且當(dāng)N/LP>5.57時(shí)，重癥患者的存活率顯著下降(P<0.01)，提示N/LP可作為SFTS患者病情進(jìn)展及預(yù)后的指標(biāo)。

本研究還存在不足：首先，本研究為回顧性研究，研究對象均為住院病例，只收集了患者入院時(shí)的首次外周血實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，未連續(xù)動態(tài)監(jiān)測其變化，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可能存在偏差；其次，有部分普通型患者未入院或部分患者因數(shù)據(jù)不全而未納入研究，存在選擇偏倚；最后，由于只收集了2020年以來于安徽地區(qū)的部分SFTS病例，存在地域限制，且收集的病例數(shù)量有限，無法對預(yù)后進(jìn)行多變量回歸分析。期待以后更深入更完善更大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，臨床表現(xiàn)方面，年齡大、熱程長的SFTS患者更易發(fā)展成重癥，主要表現(xiàn)為肝損傷、中毒性腦病、心肌損傷以及肺部感染。應(yīng)用N/LP指標(biāo)對SFTS患者的鑒別診斷和預(yù)后評估均具有一定的臨床參考價(jià)值。臨床醫(yī)師應(yīng)密切關(guān)注N/LP指標(biāo)，有利于對疾病進(jìn)展及預(yù)后的判斷，可積極采取預(yù)防或治療措施。