游離三碘甲狀腺原氨酸與冠心病患者合并抑郁狀態(tài)的相關(guān)性研究

劉安邦，姜成，尹晗，馬歡，耿慶山*

冠心病是指冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而發(fā)生的心臟病，又稱缺血性心臟病，包括急性或慢性冠脈綜合征兩大類型，臨床表現(xiàn)主要為心絞痛、缺血性心力衰竭、心肌梗死或猝死［1-2］。抑郁是一種情緒、行為和情感調(diào)節(jié)障礙的精神疾病，以至少持續(xù)2周的情緒低落和快感缺失（失去興趣或愉悅感）為主要特征，可伴有軀體癥狀（如疲勞和體質(zhì)量波動(dòng)）和認(rèn)知癥狀（如注意力不集中和消極認(rèn)知）［3］。冠心病與抑郁癥相互影響，冠心病容易引發(fā)抑郁情緒，抑郁癥又可作為冠心病發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，兩者共病使患者癥狀加重、生活質(zhì)量下降、不良心血管事件發(fā)生率增加、病情惡化［4］。冠心病合并抑郁癥的共病機(jī)制包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、炎性反應(yīng)、血小板活化、自主神經(jīng)功能紊亂、內(nèi)皮功能障礙等［5］，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之一的下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸系統(tǒng)與抑郁癥的發(fā)展和反應(yīng)有關(guān)［6］。冠心病和抑郁癥均是危害健康的常見(jiàn)疾病，兩者共病患者的診治值得醫(yī)護(hù)人員重視。然而，HPT軸對(duì)于冠心病合并抑郁患者的作用機(jī)制尚不清楚，甲狀腺相關(guān)激素特點(diǎn)的研究尚且欠缺。因此，評(píng)估冠心病患者抑郁狀態(tài)及探究其甲狀腺功能狀況，對(duì)“雙心醫(yī)療”實(shí)踐具有重要的臨床意義。故本研究擬分析冠心病合并抑郁癥患者與甲狀腺功能的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年10月至2018年2月于廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科收治并確診為冠心病的患者561例，其中男433例，女128例；年齡35～90歲，平均年齡（63.7±10.1）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）（24.46±3.04）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠狀動(dòng)脈造影至少一條冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度≥50%；（2）患者知情同意且自愿參加本研究，完成健康問(wèn)卷-9（PHQ-9）［7］評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠狀動(dòng)脈造影每條血管狹窄＜50%；（2）因病情危重如意識(shí)障礙、心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)等而不能配合調(diào)查的患者；（3）合并有甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、腦血管疾病、嚴(yán)重瓣膜疾病的患者；（4）有嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙的患者。所有研究對(duì)象自愿參加，并獲得口頭知情同意。本研究通過(guò)廣東省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：GDREC2017203H）。

1.2 研究方法

1.2.1 抑郁情況評(píng)估 采用PHQ-9量表評(píng)估患者抑郁情況，總分＜5分為無(wú)抑郁，5～9分為輕度抑郁，10～14為中度抑郁，15～27分為重度抑郁。患者于冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前1 d，在經(jīng)過(guò)精神科培訓(xùn)的心內(nèi)科醫(yī)生監(jiān)督下完成PHQ-9量表評(píng)估。按照是否合并抑郁將患者分為冠心病無(wú)抑郁組（PHQ-9評(píng)分＜5分）及冠心病合并抑郁組（PHQ-9評(píng)分≥5分）；按照抑郁程度將冠心病合并抑郁組分為輕度抑郁亞組，中度抑郁亞組，重度抑郁亞組。

1.2.2 收集患者一般資料 記錄患者性別、年齡、BMI、合并疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、血脂異常、急性心肌梗死）情況、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平、超敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）水平、N末端-B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）水平、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病及急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》［8］。糖尿病特指2型糖尿病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》［9］:空腹血糖≥7.0 mmol/L、隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。高血壓根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南 2010》［10］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg。血脂異常則根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》［11］診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L、總膽固醇（TC）≥5.20 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜0.90 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.40 mmol/L。

1.4 指標(biāo)檢測(cè)方法 采用直接化學(xué)發(fā)光法（美國(guó)西門子公司）檢測(cè)甲狀腺功能，取患者清晨空腹靜脈血，檢測(cè)FT3、FT4和TSH。FT3參考范圍為3.53～7.37 pmol/L，F(xiàn)T4參考范圍為 7.98～16.02 pmol/L，TSH參考范圍為0.56～5.91 mU/ml。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血脂（TC、TG、HDL-C和LDL-C）、hs-CRP、hs-cTnT、NT-proBNP。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；由于抑郁評(píng)分不服從正態(tài)分布，故采用 Spearman 秩相關(guān)對(duì)抑郁評(píng)分與其他計(jì)量資料進(jìn)行相關(guān)性分析；采用單因素及多因素Logistic回歸分析探討FT3與冠心病患者抑郁狀態(tài)的關(guān)系及影響程度。對(duì)FT3五分組分層分析，探究各分組對(duì)抑郁的影響，觀察效應(yīng)值是否穩(wěn)定，并探究其變化趨勢(shì)是否呈線性關(guān)聯(lián)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠心病無(wú)抑郁組與冠心病合并抑郁組一般資料比較 冠心病無(wú)抑郁組為350例（62.4%），冠心病合并抑郁組211例（37.6%）。冠心病無(wú)抑郁組與冠心病合并抑郁組患者BMI、合并高血壓比例、合并血脂異常比例、合并急性心肌梗死比例、hs-cTnT、FT4、TSH比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；冠心病合并抑郁組女性所占比例、年齡、hs-CRP水平、NT-proBNP水平高于冠心病無(wú)抑郁組，合并糖尿病比例、FT3水平低于冠心病無(wú)抑郁組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 冠心病無(wú)抑郁組與冠心病無(wú)抑郁組一般資料比較Table 1 Comparison of general demographic characteristics and clinical data of depressive state groups of study subjects

2.2 冠心病無(wú)抑郁組及合并不同抑郁程度亞組甲狀腺激素水平比較 輕度抑郁亞組148例（26.4%）、中度抑郁亞組46例（8.2%）、重度抑郁亞組17例（3.0%）。4組FT3水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輕度抑郁亞組、中度抑郁亞組、重度抑郁亞組FT3水平低于冠心病無(wú)抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中度抑郁亞組、重度抑郁亞組FT3水平低于輕度抑郁亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度抑郁亞組FT3水平低于中度抑郁亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。4組FT4、TSH水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 冠心病無(wú)抑郁組與合并不同抑郁程度組甲狀腺激素水平比較（±s）Table 2 Thyroid hormone levels in patients with coronary heart disease without depression and in groups with different degrees of depression

表2 冠心病無(wú)抑郁組與合并不同抑郁程度組甲狀腺激素水平比較（±s）Table 2 Thyroid hormone levels in patients with coronary heart disease without depression and in groups with different degrees of depression

注：與冠心病無(wú)抑郁組比較，aP＜0.05；與輕度抑郁亞組比較，bP＜0.05；與中度抑郁亞組比較，cP＜0.05

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2.3 冠心病患者抑郁和臨床連續(xù)型變量的相關(guān)性分析 抑郁以PHQ-9評(píng)分?jǐn)?shù)值表示，Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，冠心病合并抑郁組患者PHQ-9評(píng)分與年齡（rs=0.093）、hs-CRP（rs=0.090）呈正相關(guān)，與FT3（rs=-0.114）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；冠心病合并抑郁組患者PHQ-9評(píng)分與BMI（rs=-0.02）、hs-cTnT（rs=0.011）、NT-proBNP（rs=0.059）、FT4（rs=0.024）、TSH（rs=-0.006）均無(wú)相關(guān)關(guān)系（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 冠心病患者抑郁和臨床連續(xù)型變量的相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis between depression and clinical continuous variables in CHD patients

2.4 FT3對(duì)冠心病患者抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的單因素及多因素Logistic回歸分析 以冠心病患者是否抑郁（賦值：是=1，否=0）為因變量，F(xiàn)T3（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量，單因素Logistic回歸分析提示，隨著FT3的增加，抑郁的風(fēng)險(xiǎn)減小；分別調(diào)整年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、性別（賦值：男=1，女=0）（調(diào)整Ⅰ）和高血壓（賦值：合并=1，未合并=0）、糖尿?。ㄙx值：合并=1，未合并=0）、血脂異常（賦值：合并=1，未合并=0）、急性心肌梗死（賦值：合并=1，未合并=0）、BMI（賦值：實(shí)測(cè)值）、hs-CRP（賦值：實(shí)測(cè)值）、NT-proBNP（賦值：實(shí)測(cè)值）、hs-cTNT（賦值：實(shí)測(cè)值）（調(diào)整Ⅱ）后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，隨著FT3的增加，冠心病患者抑郁的風(fēng)險(xiǎn)均呈下降趨勢(shì)，但調(diào)整Ⅰ后FT3與冠心病患者發(fā)生抑郁風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。分析FT3每變化1個(gè)SD對(duì)冠心病患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)的影響，單因素及多因素調(diào)整Ⅱ結(jié)果表明，F(xiàn)T3每增加1個(gè)SD，抑郁風(fēng)險(xiǎn)均降低2%（未調(diào)整和調(diào)整Ⅱ一致：〔OR=0.8，95%CI（0.67，0.96），P＜0.05〕。

進(jìn)一步分析冠心病患者FT3五分組各組發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明，F(xiàn)T3第四分位組（4.98～5.34 pmol/L）較最低分位組（1.03～4.19 pmol/L），未調(diào)整及調(diào)整I、II發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)分別降低50%〔OR=0.50，95%CI（0.29，0.87），P＜0.05〕，44%〔OR=0.56，95%CI（0.31，0.99），P＜0.05〕，45%〔OR=0.55，95%CI（0.31，0.97），P＜0.05〕；其余分位組較FT3最低分位組（10.3～4.19 pmol/L）雖抑郁風(fēng)險(xiǎn)也降低，但與冠心病患者發(fā)生抑郁風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。且最高分位組OR值比第四分位組升高，可見(jiàn)FT3第四分位組是冠心病患者發(fā)生抑郁風(fēng)險(xiǎn)最低的五分位區(qū)間。FT3各組趨勢(shì)性檢驗(yàn)在未調(diào)整時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。FT3各分位組的OR值變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單因素分析顯示，冠心病患者抑郁發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨著FT3的增加而呈線性下降趨勢(shì)（P=0.027），見(jiàn)表4。

表4 FT3水平、FT3每增加1個(gè)SD、FT3五分組各層之間與冠心病患者抑郁的關(guān)系Table 4 Association between FT3 levels，per SD increaseof FT3，F(xiàn)T3 divided in quintiles and depression in patients with coronary heart disease

3 討論

我國(guó)心血管疾病患病率處于持續(xù)上升階段，據(jù)推算目前我國(guó)冠心病現(xiàn)患人數(shù)約1 100萬(wàn)［12］。冠心病住院患者與抑郁癥共病率可達(dá)51%，合并重度抑郁癥為3.1%～11.2%［13］，兩者共病是影響我國(guó)居民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。冠心病合并抑郁癥患者常預(yù)后不良，急性冠脈綜合征后的抑郁是導(dǎo)致全因死亡、心血管死亡和非致命性心臟事件等復(fù)合終點(diǎn)的危險(xiǎn)因素［14］。薈萃分析也提示，在急性心肌梗死后2年內(nèi)，抑郁與心臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.7倍、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 2.3倍、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍相關(guān)［15］。HPT軸對(duì)神經(jīng)元的興奮性、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)及行為有重要意義，測(cè)量基礎(chǔ)血漿TSH、FT3和FT4水平比較適合評(píng)估HPT軸功能［16］。抑郁癥可引起并加重冠心病，冠心病又可誘發(fā)或加重抑郁癥，兩者可互為因果也可相互影響，并與甲狀腺激素密切相關(guān)［17］。一項(xiàng)納入73例冠心病合并抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥量表評(píng)分與FT3水平呈負(fù)相關(guān)，冠心病合并抑郁癥的患者FT3水平明顯低于單純冠心病患者；另外，冠心病可能通過(guò)炎癥系統(tǒng)引發(fā)抑郁癥狀和低三碘甲狀腺原氨酸（T3）綜合征［18］。因此，建議冠心病合并抑郁癥患者檢測(cè)甲狀腺功能。

冠心病合并抑郁癥發(fā)生率較高，會(huì)加重患者癥狀，影響患者的生活質(zhì)量，預(yù)后不良［5］。HPT軸功能減退可能是兩者的共病機(jī)制，因此，了解甲狀腺激素對(duì)冠心病患者抑郁的影響，或許能夠預(yù)防冠心病合并抑郁的發(fā)生，對(duì)提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病伴抑郁患者FT3水平明顯下降，尤其重度抑郁亞組FT3水平較低更為顯著，與既往研究結(jié)果一致［18］。此外，冠心病患者抑郁評(píng)分與年齡、hs-CRP呈正相關(guān)，女性、糖尿病、更高的NT-proBNP也在冠心病伴抑郁患者中更顯著。FT3水平與冠心病患者是否抑郁密切相關(guān)，單因素和多因素Logistic回歸分析顯示，F(xiàn)T3每增加1個(gè)SD，抑郁風(fēng)險(xiǎn)均降低20%；對(duì)FT3五分組與抑郁關(guān)系的分層分析也證實(shí)，隨著FT3水平的升高，冠心病患者發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)降低，且在FT3第四分位組（4.98～5.34 pmol/L）時(shí)冠心病患者發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)最低。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)FT3與冠心病患者不良預(yù)后相關(guān)，低FT3水平與全因死亡和心血管死亡顯著相關(guān)［19-20］，結(jié)果類似抑郁對(duì)冠心病不良結(jié)局的影響［14-15］，這似乎加強(qiáng)了低FT3水平與抑郁之間的聯(lián)系。甲狀腺激素對(duì)心血管系統(tǒng)［21］和大腦均有重大影響［22］。甲狀腺激素代謝發(fā)生變化，可能會(huì)影響心臟功能，給予T3藥物可能有益于一些心血管疾病患者［21］。有RCT研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充T3有助于加速和強(qiáng)化抗抑郁治療效果，入院時(shí) FT3低的抑郁癥患者從補(bǔ)充T3中獲益更多［23］。FT3水平降低而TSH正常，稱為低T3綜合征，是嚴(yán)重身心疾病中最常報(bào)告的甲狀腺功能異常［24］。冠心病合并抑郁癥患者FT3血清水平較低可能與氧化應(yīng)激相關(guān)，因?yàn)榭寡趸瘎┛梢灶A(yù)防急性心肌梗死患者血清FT3水平的急性降低［25］，或者其可能由抑郁癥本身引發(fā)。低FT3水平與冠心病合并抑郁的具體機(jī)制仍需更多研究。

近年來(lái)有關(guān)抑郁癥和心血管疾病共病的研究逐漸增多［26］，并提倡在心血管疾病患者中篩查抑郁［27］，而冠心病合并抑郁癥患者甲狀腺激素水平的研究甚少。本研究納入冠心病患者抑郁評(píng)估是由經(jīng)過(guò)精神科培訓(xùn)的心內(nèi)科醫(yī)師完成，且抑郁量表PHQ-9的測(cè)評(píng)有較高的靈敏度和特異度［7］，同時(shí)排除了有甲狀腺疾病的患者，測(cè)量的甲狀腺激素水平大多在參考范圍內(nèi)，且血樣為清晨空腹后采取，避免了晝夜節(jié)律波動(dòng)而影響甲狀腺激素水平。此外，本研究對(duì)FT3進(jìn)行了五分組分層分析，驗(yàn)證了結(jié)果的一致性，并發(fā)現(xiàn)冠心病患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)其他分組最低的FT3區(qū)間范圍。研究尚存在局限性，首先，該研究為橫斷面研究，不能明確FT3水平較低與患者發(fā)生抑郁的因果關(guān)系。其次，無(wú)法獲知冠心病患者抑郁是在心臟發(fā)病前或發(fā)病后產(chǎn)生，未結(jié)合煙酒嗜好、人際關(guān)系（如與子女關(guān)系或與配偶關(guān)系）、經(jīng)濟(jì)地位等社會(huì)心理因素加以分析，而這些是老年慢性病患者抑郁狀態(tài)的重要影響因素［28］。最后，本研究為單中心研究，樣本量較少，且未排除常規(guī)心血管用藥可能對(duì)FT3的影響。

綜上所述，冠心病患者較多存在不同程度的抑郁情緒，低FT3水平與冠心病合并抑郁狀態(tài)密切相關(guān)，且在重度抑郁亞組中更為顯著。統(tǒng)計(jì)分析表明，F(xiàn)T3每增加1個(gè)SD，抑郁風(fēng)險(xiǎn)降低20%，且在FT3第四分位組（4.98～5.34 pmol/L）時(shí)冠心病患者發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)最低。由此可見(jiàn)，F(xiàn)T3可能可作為冠心病患者發(fā)生抑郁情緒的一種潛在生物標(biāo)志物，建議冠心病合并抑郁狀態(tài)患者檢測(cè)甲狀腺功能。未來(lái)可深化兩者共病低FT3的機(jī)制研究，或可通過(guò)改善血清FT3水平，對(duì)冠心病患者合并抑郁狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)，冠心病二級(jí)預(yù)防的同時(shí)，關(guān)注患者的情緒，降低其抑郁狀態(tài)的發(fā)生率，以期實(shí)現(xiàn)“雙心同治”。

作者貢獻(xiàn)：劉安邦進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂；尹晗進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集；姜成進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及結(jié)果的分析與解釋；馬歡負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；耿慶山對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。