成人失眠障礙的臨床亞型及其臨床意義

鄧方儀，唐瑞，張麗清，蔡藝嫻，潘蓉，潘集陽

失眠障礙（insomnia disorder，ID）是一種以入睡困難和睡眠維持困難為特征的疾病，影響工作、社交等日間功能，并與認(rèn)知功能衰退的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［1］。ID是成年人群中最常見的睡眠障礙，已成為全球第二大流行的精神疾?。?］，據(jù)估計(jì)，失眠人群約占全球的三分之一，其中約10%的失眠癥狀符合ID診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。ID也是抑郁癥的主要危險(xiǎn)因素之一，且失眠癥狀也可能作為抑郁癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素［3］。ID會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降、情緒不穩(wěn)定、工作效率降低及養(yǎng)成不良生活習(xí)慣（如過量飲酒以促進(jìn)睡眠）等問題［4］，給患者帶來精神、物質(zhì)上的多種損失［1］，已成為臨床亟待解決的問題之一。

臨床常從認(rèn)知、情緒、家族史、生活事件史、個(gè)性、多導(dǎo)睡眠圖、睡眠微結(jié)構(gòu)腦成像、遺傳學(xué)特征等方面描述患者ID癥狀，并將ID分為了多個(gè)亞型，但大部分ID患者缺乏便于分型的一致性特征［5］。不同ID患者的臨床特征、非臨床特征及生物標(biāo)志物均不相同，表明ID在不同個(gè)體間存在異質(zhì)性。睡眠特征主訴相同的患者，可能在非睡眠特征上存在差異，從而被歸于不同的失眠亞型。因此，研究失眠亞型有助于闡明ID潛在的不同致病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)客觀生物標(biāo)志物，為實(shí)現(xiàn)失眠精準(zhǔn)個(gè)體化治療奠定基礎(chǔ)。本文通過總結(jié)近10年來有關(guān)成人失眠臨床亞型及發(fā)展前景的研究成果，旨在從分型角度闡述成人ID的臨床亞型研究進(jìn)展，并從神經(jīng)機(jī)制探討不同亞型ID的可能成因，為實(shí)現(xiàn)失眠個(gè)體精準(zhǔn)化治療提供思路，并為未來研究誘發(fā)ID的神經(jīng)機(jī)制起到指導(dǎo)作用。

1 根據(jù)失眠臨床特征的分型

1.1 通過患者睡眠階段癥狀分型 傳統(tǒng)失眠分為入睡困難型（DIS）、睡眠維持困難型（DMS）、早醒型（EMA）或混合型4個(gè)亞型［6］，且分型方式基于主觀標(biāo)準(zhǔn)，常以失眠嚴(yán)重指數(shù)（insomnia severity index，ISI）量表中患者自評臨床癥狀嚴(yán)重程度為參考依據(jù)。近年來，臨床開展了一系列有關(guān)失眠亞型與不同情緒、功能相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)不同失眠亞型患者在焦慮、抑郁狀態(tài)、睡眠認(rèn)知［7］、記憶、睡眠參數(shù)［8］、心血管功能［9］等特征上存在差異，故不同ID患者的病理生理機(jī)制可能存在差異。例如，TSAI等［9］研究了失眠亞型與心血管功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患者在早晨時(shí)心率總變異性顯著降低、迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)微弱和壓力反射敏感性減弱，心血管功能降低，EMA失眠是心血管事件和死亡的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。臨床上心血管事件多發(fā)生于老年人，而老年失眠患者以EMA失眠多見，也支持該結(jié)論，未來可研究如何通過特定的睡眠階段干預(yù)措施保護(hù)失眠患者的心血管健康。通過患者睡眠階段癥狀的分型方式也可用于對不同失眠患者的個(gè)性化治療，如對于記憶、睡眠參數(shù)損害不明顯的DIS和SMD失眠患者，可采用認(rèn)知行為療法等改善患者的睡眠感知；對于記憶及睡眠參數(shù)明顯變差的EMA和混合型患者，可采用藥物干預(yù)等療法改善患者的睡眠認(rèn)知［8］。目前針對患者睡眠階段癥狀的分型方式的研究多以癥狀的觀察試驗(yàn)為主，尚未闡明不同亞型的潛在機(jī)制，且分型方式較為單一，缺乏亞型內(nèi)在差異性的闡釋。

1.2 通過ID的自然史分型 以患者失眠的自然病史進(jìn)行分型是一種較新穎的分型方式［10］，因其是根據(jù)失眠的縱向模式來進(jìn)行ID分型，重點(diǎn)關(guān)注失眠的自然史，治療重心在于早期預(yù)防，但其同樣也有“分型單一”的局限性。WU等［11］以失眠的自然史規(guī)律為基礎(chǔ)，以180 d作為評估時(shí)間點(diǎn)，按照隨訪期間個(gè)體失眠發(fā)作的發(fā)生率將失眠分為3種亞型：（1）持續(xù)性失眠：指從患者入組索引日期至4年隨訪期間的每個(gè)180 d之內(nèi)均被診斷為慢性失眠障礙的個(gè)體；（2）復(fù)發(fā)性失眠：指患者在某一時(shí)間點(diǎn)被診斷為無失眠障礙，并持續(xù)180 d后再度出現(xiàn)失眠癥狀；（3）緩解性失眠：指一個(gè)時(shí)間點(diǎn)被診斷為失眠障礙，至下一時(shí)間點(diǎn)診斷變化為無失眠障礙，并在整個(gè)剩余研究期間保持無失眠的正常睡眠狀態(tài)。研究測定了卒中事件的發(fā)生率，結(jié)果表明卒中風(fēng)險(xiǎn)隨著失眠的嚴(yán)重程度而增加（持續(xù)亞型 ＞ 復(fù)發(fā)亞型 ＞ 緩解亞型），得出該結(jié)論的原因可能是失眠癥狀的持續(xù)時(shí)間越長，其通過炎癥、內(nèi)分泌、代謝［12］和交感神經(jīng)活性增加［13］等機(jī)制對心血管功能的影響越大。故該種分型具有臨床相關(guān)性，可對年輕個(gè)體進(jìn)行失眠治療并追蹤其模式，觀察此干預(yù)能否改善后期心血管健康（卒中），未來可進(jìn)一步研究失眠亞型和疾病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性隨時(shí)間的變化趨勢。

1.3 通過ID的原發(fā)與繼發(fā)臨床特征分型 2004年睡眠障礙國際分類第二版（ICSD-2）［14］將失眠障礙為11種亞型，可歸為兩大類型，包括：（1）原發(fā)性失眠：病因不明確，或已排除引起失眠的可能病因后患者仍存有失眠癥狀，包括“急性失眠”“兒童行為性失眠”“心理生理性失眠”“特發(fā)性失眠”“矛盾性失眠”“睡眠衛(wèi)生不良”；（2）繼發(fā)性失眠：由于其他疾病或原因引起的失眠，包括“軀體疾病導(dǎo)致的失眠”“精神障礙導(dǎo)致的失眠”“藥物濫用導(dǎo)致的失眠”及“睡眠呼吸紊亂相關(guān)失眠”“睡眠運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)失眠”。KIM等［15］以ICSD-2為基礎(chǔ)將失眠障礙分為5種亞型：心理生理性失眠（PI）、精神障礙性失眠、一般醫(yī)療條件引起的失眠、其他睡眠障礙中的失眠、因物質(zhì)使用而失眠。該分型方式的總體治療方向是：治療患單一原發(fā)性失眠的患者僅需糾正其失眠癥狀，但治療伴共病和/或伴初始病因的失眠亞型，則需對初始病因（即原發(fā)疾病）進(jìn)行額外干預(yù)，如進(jìn)行抗抑郁劑給藥、光療法和持續(xù)氣道正壓治療。然而局限性是，失眠障礙常存在于其他疾病的共病診斷中，其失眠癥狀可能為原發(fā)或發(fā)展為獨(dú)立疾病，與初始疾病之間并無直接的因果關(guān)系，過分強(qiáng)調(diào)“繼發(fā)性”可能導(dǎo)致對失眠障礙作為獨(dú)立診斷治療的忽視，從而使失眠長期遵循獨(dú)立的病程發(fā)展規(guī)律，成為顯著臨床癥狀。

1.4 通過ID發(fā)作及持續(xù)時(shí)間分型 2014年睡眠障礙國際分類第三版（ICSD-3）［1］用時(shí)間因素將ID分為2種類型：（1）慢性ID：頻繁、持續(xù)的睡眠起始或維持困難，導(dǎo)致患者不滿意于現(xiàn)有睡眠質(zhì)量，引發(fā)患者苦惱情緒或社會(huì)功能受損，患者睡眠紊亂和相關(guān)日間癥狀每周≥3次，持續(xù)≥3個(gè)月；（2）短期/急性ID：短期內(nèi)患者睡眠起始或維持困難，可單獨(dú)出現(xiàn)，也可與精神障礙、內(nèi)科疾病或精神活性物質(zhì)使用等情況并存，癥狀出現(xiàn)＜3個(gè)月。這種分型也是目前國際指南中較為認(rèn)可的ID分型方法。研究發(fā)現(xiàn)，以上兩種失眠亞型患者的腦功能區(qū)存在差異。MA等［16］發(fā)現(xiàn)，患者大腦在短期（急性）失眠階段主要存在高級認(rèn)知功能干擾，此階段的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)及與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的中腦邊緣前部區(qū)有助于預(yù)測匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）；而患者大腦在晚期（慢性）失眠階段主要存在基本軀體運(yùn)動(dòng)功能上干擾，此階段與注意力和空間工作記憶相關(guān)的枕后區(qū)、頂上區(qū)能影響PSQI的預(yù)測。研究表明，從短期失眠到慢性失眠間存在一個(gè)完整的過渡過程，神經(jīng)功能連接模式在其間發(fā)生了變化。該類分型方式有助于體現(xiàn)不同患者腦功能區(qū)的差異，可能有助于睡眠質(zhì)量診斷及后續(xù)臨床干預(yù)，為研究ID異質(zhì)性的神經(jīng)基礎(chǔ)提供新思路。

MA等［17］通過研究兩種亞型的神經(jīng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)慢性與急性ID患者大腦普遍存在右側(cè)海馬亞區(qū)CA1和前額葉皮質(zhì)（MPFC和MFG）之間的灰質(zhì)體積和靜息狀態(tài)功能連接性（RSFC）增加的情況，且慢性ID患者更為明顯。慢性ID患者大腦的其他結(jié)構(gòu)也存在RSFC改變的特定特征，這種新海馬亞區(qū)中的結(jié)構(gòu)和功能變化支持了ICSD-3定義亞型的診斷，表明RSFC可作為一個(gè)潛在的診斷指標(biāo)和分類生物標(biāo)志物來區(qū)分失眠亞型，且有助于未來臨床開發(fā)更有效的治療策略。雖有腦功能及神經(jīng)機(jī)制方面的研究支持，但該種分型方式仍過于注重ID持續(xù)時(shí)間，且仍未探明疾病的潛在病理機(jī)制，因此難以針對不同亞型采取特定治療方法。

1.5 通過神經(jīng)生理學(xué)睡眠微結(jié)構(gòu)分型 睡眠微結(jié)構(gòu)是一個(gè)尚未受到廣泛關(guān)注的領(lǐng)域，睡眠紡錘波是一種丘腦皮質(zhì)節(jié)律，是神經(jīng)振蕩活動(dòng)的爆發(fā)，由丘腦網(wǎng)狀核（TRN）和其他丘腦核在第2階段非快速眼動(dòng)（NREM）睡眠期間的相互作用產(chǎn)生，在腦電圖（EEG）上表現(xiàn)為短暫的11～15 Hz（σ?guī)В┧矔r(shí)振蕩。紡錘波在感覺處理和長期記憶鞏固中發(fā)揮重要作用，能調(diào)節(jié)外界刺激（尤其是聲音）對機(jī)體的影響［18］。神經(jīng)成像研究表明，在處于NREM睡眠期時(shí)，聲音能持續(xù)激活大腦聽覺皮質(zhì)；但當(dāng)大腦處于紡錘波期時(shí)，對聲音的反應(yīng)性則明顯降低［19］。因此，紡錘波較豐富的個(gè)體在睡眠過程中不易受到外界聲音的干擾［20］。研究表明，紡錘波在睡眠保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，即個(gè)體遭受聲音干擾時(shí)，紡錘波可能有助于維持個(gè)體的睡眠狀態(tài)。

DANG-VU等［21］基于紡錘波在不同個(gè)體間存在差異，且治療前個(gè)體紡錘體密度可用于預(yù)測其對失眠認(rèn)知行為療法（CBT-I）有何反應(yīng)的現(xiàn)象，提出睡眠紡錘體活動(dòng)可能構(gòu)成區(qū)分失眠特定亞型的理論，并據(jù)此將ID分為兩種亞型：（1）低密度紡錘體失眠亞型，即紡錘波較少型，患者睡眠期間受外部刺激喚醒的閾值較低，導(dǎo)致生理上的高度覺醒狀態(tài)，故對睡眠干擾具有生理易感性，對CBT-I反應(yīng)較差。（2）正常密度紡錘體失眠亞型，即紡錘波保留型，此亞型失眠患者處于低覺醒狀態(tài)，對CBT-I反應(yīng)較好。該研究表明，成人慢性失眠患者中的紡錘體密度可能存在如下作用：（1）作為區(qū)分失眠的內(nèi)源性生物標(biāo)志物；（2）作為神經(jīng)生理學(xué)預(yù)測因子預(yù)測治療反應(yīng)，可作為預(yù)后工具幫助指導(dǎo)選擇最合適的個(gè)體化治療方案，如藥物干預(yù)（如苯二氮類催眠藥）及非藥物干預(yù)（如經(jīng)顱直接電刺激和神經(jīng)反饋）均可能改變紡錘體參數(shù)，從而針對性治療低密度紡錘體失眠亞型個(gè)體；（3）鑒別易患精神病的高危人群，提供預(yù)防性干預(yù)手段。最新研究也顯示，睡眠紡錘體的減少表明丘腦-皮質(zhì)回路功能出現(xiàn)障礙，而該障礙在臨床上被認(rèn)為是精神病患者的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)，因此低密度紡錘體失眠亞型個(gè)體更易罹患精神?。?2］。

2 根據(jù)主觀與客觀睡眠時(shí)長分型

20世紀(jì)70年代末HOLLMANN等［23］首次提出可將睡眠障礙的客觀標(biāo)志物（睡眠時(shí)長）作為失眠及其表型生物學(xué)嚴(yán)重程度和醫(yī)學(xué)影響的可靠指標(biāo)，VGONTZAS等［24］據(jù)此提出了基于客觀睡眠時(shí)間的兩種失眠表型的啟發(fā)式模型。

2.1 客觀睡眠時(shí)間短失眠（ISSD） 也稱客觀性失眠，指患者存在失眠主訴，且客觀檢查證實(shí)其每晚平均睡眠時(shí)長少于6 h并呈高發(fā)病率趨勢。新研究發(fā)現(xiàn)，通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）測量的患者短睡眠時(shí)間與腦生物標(biāo)志物改變相關(guān)，如前扣帶回皮質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）水平較低［25］、谷氨酸代謝物減少［26］，上述標(biāo)志物可作為客觀睡眠障礙的特征標(biāo)志。VGONTZAS等［24］研究表明，ISSD與一系列醫(yī)學(xué)和精神病學(xué)并發(fā)癥有關(guān)，包括不利的心臟代謝結(jié)果（如死亡率增加）、定勢轉(zhuǎn)換注意缺陷、皮質(zhì)和生理性過度覺醒、非緩解性病程、糖尿病、高血壓［27］、心血管疾?。?8］、認(rèn)知功能障礙［29］和抑郁情緒［30］。其中，睡眠持續(xù)時(shí)長≤5 h的人群患高血壓、糖尿病的概率最高，且睡眠時(shí)長與高血壓風(fēng)險(xiǎn)、血壓水平和血壓日間變化有關(guān)［31］，原因可能是短時(shí)睡眠通過自主神經(jīng)平衡紊亂、激素失衡、肥胖和代謝功能障礙、晝夜節(jié)律失調(diào)等因素影響血壓［27］，故這是一種生物學(xué)上更嚴(yán)重的失眠亞型，已得到多項(xiàng)研究支持［32-35］?？陀^睡眠時(shí)間短可能是慢性失眠遺傳易感性的生物學(xué)標(biāo)志，具有生物學(xué)根源，對該亞型患者進(jìn)行藥物治療療效更佳?？陀^性失眠與體內(nèi)腦代謝物濃度有關(guān)［33］：谷氨酰胺的濃度與客觀性失眠間關(guān)聯(lián)最明顯，其次為肌酸和天冬氨酸。左枕葉皮質(zhì)中谷氨酰胺濃度與患者總睡眠時(shí)間呈正相關(guān)，與患者清醒時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，這可能有助于闡明苯二氮類藥物在治療短期失眠患者中的作用。對患者使用低劑量鎮(zhèn)靜抗抑郁藥物（如曲唑酮）治療，可下調(diào)患者下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性，降低患者皮質(zhì)醇水平，從而減少其生理性亢奮，進(jìn)而增加患者睡眠持續(xù)時(shí)間［36］。研究表明ISSD患者對CBT-I的治療反應(yīng)較差［37-38］，已經(jīng)開展通過針灸療法治療ISSD患者的研究［39］。

2.2 正常睡眠時(shí)長失眠（INSD） 也稱為主觀性失眠、矛盾性失眠，指患者主觀存在嚴(yán)重的失眠體驗(yàn)，并伴有明顯日常功能障礙，但缺乏睡眠不足的客觀證據(jù)，也未出現(xiàn)反常性日間嗜睡癥狀［40］。INSD相關(guān)研究較多，部分致力于一致性定義其量化標(biāo)準(zhǔn)［41］。對INSD病因的探索主要依據(jù)以下幾個(gè)方面：（1）人格特質(zhì)：如神經(jīng)質(zhì)、疑病癥、癔癥和精神衰弱等；（2）睡眠微觀結(jié)構(gòu)：如皮質(zhì)覺醒程度、腦電圖差異、循環(huán)交替模式等；（3）共病其他睡眠障礙：如睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、不安腿綜合征、共病其他精神疾??；（4）其他方面：如器質(zhì)性疾病、神經(jīng)影像學(xué)等。研究發(fā)現(xiàn)，INSD患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（sBDNF）水平較低，表明發(fā)病機(jī)制與REM睡眠穩(wěn)態(tài)較弱和REM睡眠缺乏有關(guān)，因此sBDNF可作為臨床診斷INSD的生物標(biāo)志物［42］。該亞型患者具有心理根源，可能對單獨(dú)的心理干預(yù)有更好地反應(yīng)，因此臨床治療可采取減少認(rèn)知-情緒過度興奮和改變睡眠錯(cuò)覺的方法［43］。研究表明，應(yīng)通過INSD患者臨床表現(xiàn)選擇治療方式，治療方式包括：（1）短期使用苯二氮類和非苯二氮類受體激動(dòng)劑，可增加失眠患者正確識(shí)別自身睡眠時(shí)常的可能；（2）使用非典型抗精神病藥物（如喹硫平、奧氮平），可改善患者情感癥狀、提高睡眠質(zhì)量；（3）CBT治療可改善PSG的患者睡眠報(bào)告數(shù)據(jù)［41］。

PSG等工具為成人失眠障礙的分型提供了客觀依據(jù)，避免了臨床醫(yī)生的主觀診斷差異及患者不同階段癥狀變化帶來的分型誤差，使得主、客觀失眠障礙亞型成為目前臨床證據(jù)最全面、療效最確定的分型方式。以睡眠時(shí)長對ID分型的方式，能闡釋失眠的神經(jīng)代謝機(jī)制，對疾病診斷、治療有重要指導(dǎo)作用。睡眠時(shí)間等客觀指標(biāo)不但可用于分型，也可用于預(yù)測疾病嚴(yán)重程度，促使臨床醫(yī)師及時(shí)干預(yù)患者病情，針對客觀指標(biāo)的測量未來有望成為常規(guī)診療的一部分。然而，現(xiàn)階段客觀測量指標(biāo)（如夜間PSG睡眠時(shí)間、日間睡眠潛伏期、外周皮質(zhì)醇水平）雖在臨床實(shí)踐中證明有效，但可操作性差，所以仍需開發(fā)和驗(yàn)證更多實(shí)用檢測方法，如1～2周夜間活動(dòng)描記法、交感神經(jīng)活性的外周測量指標(biāo)、外周唾液皮質(zhì)醇水平等［44］。此分型方法也有其局限性，由于睡眠質(zhì)量的晝夜波動(dòng)、首夜效應(yīng)，在PSG第1晚后被歸類為短睡者的失眠者中，68%的人在第2晚已不符合標(biāo)準(zhǔn)。且CBT-I治療反應(yīng)性的差異與其他研究［45-46］的結(jié)果不一致，研究結(jié)果顯示基線睡眠時(shí)間對CBT-I的治療反應(yīng)沒有調(diào)節(jié)作用，睡眠時(shí)間短或正常失眠患者的CBT-I治療效果無顯著差異。

3 根據(jù)非失眠相關(guān)臨床特征的分型

3.1 基于生物學(xué)的非失眠特征（生活史、情感和人格特征）的多變量集合模式 BENJAMINS等［47］研究發(fā)現(xiàn)，ID在基因上與情緒、個(gè)性和健康相關(guān)的屬性比與睡眠相關(guān)特征變量更密切相關(guān)，包括：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、童年創(chuàng)傷、生活事件、疲勞、多動(dòng)、情緒、個(gè)性、自我意識(shí)、敏感性、覺醒狀態(tài)等方面。不同失眠類型的潛在病理生理機(jī)制能反映在不同患者的生物特征上，EDINGER等［48］曾用聚類分析方式分離出11種亞型。BENJAMINS團(tuán)隊(duì)［49］通過高位數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析的方式，基于一套與失眠相關(guān)的穩(wěn)定非睡眠特征的多變量集合模式，將ID劃分為5種較為確切的亞型：（1）亞型一：表現(xiàn)為高度痛苦、高度睡前覺醒、消極情緒，主觀幸福感顯著降低，且大多患者曾有童年創(chuàng)傷性體驗(yàn)。該亞型患者睡眠障礙問題一般在青少年時(shí)期就出現(xiàn)，且抗壓能力較差、疲憊感較強(qiáng)，極有可能發(fā)展為抑郁障礙或已患有抑郁障礙。需對抑郁障礙進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)或共病治療。（2）亞型二：表現(xiàn)為中度痛苦、對獎(jiǎng)賞敏感。該亞型患者的睡前覺醒水平、面對應(yīng)激時(shí)的失眠反應(yīng)（抗壓能力）及負(fù)性情感水平較為突出，對愉悅體驗(yàn)和正性思維表現(xiàn)良好。以CBT-I和社會(huì)干預(yù)為主要治療手段。（3）亞型三：表現(xiàn)為中度痛苦、對獎(jiǎng)賞不敏感、主觀幸福感降低、正性情感減少（缺乏正能量）。該亞型患者的正性反芻及愉悅體驗(yàn)受損最嚴(yán)重，難以從失眠的不良體驗(yàn)中恢復(fù)過來，且睡前覺醒水平、疲勞感顯著降低。可用正念療法治療，但療效不佳，CBT-I效果不突出，不推薦使用苯二氮類藥物。（4）亞型四：表現(xiàn)為輕度痛苦。該亞型患者對生活事件呈高度反應(yīng)性，童年期創(chuàng)傷及疲乏感更突出，遭遇生活事件后失眠時(shí)間更長。藥物治療和CBT-I治療該亞型效果良好，尤以苯二氮類藥物改善癥狀最為顯著，并應(yīng)同時(shí)進(jìn)行積極的創(chuàng)傷干預(yù)。（5）亞型五：表現(xiàn)為輕度痛苦、輕度反應(yīng)性。該亞型患者遭遇生活事件后的失眠時(shí)長和嚴(yán)重程度、童年期創(chuàng)傷及思維反芻的表現(xiàn)較弱，行為激活水平較低，愉悅體驗(yàn)減少，疲乏更突出。患者常寡言、陷入沉思時(shí)間較長、活動(dòng)較少，易患神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常用藥物和CBT-I治療。

該研究使用適當(dāng)?shù)姆撬咛卣鱽礤^定5種亞型，其在發(fā)育軌跡、治療反應(yīng)、腦電圖生物標(biāo)志物的存在以及抑郁風(fēng)險(xiǎn)方面的差異性很大、穩(wěn)定性更強(qiáng)，具有較強(qiáng)的臨床指導(dǎo)意義：可降低失眠的異質(zhì)性，區(qū)分失眠的不同病因，預(yù)防性干預(yù)失眠相關(guān)的抑郁，以及研發(fā)針對每種亞型的個(gè)性化更強(qiáng)的治療方法。并且，這5種亞型與共患抑郁癥、治療反應(yīng)和EEG事件相關(guān)電位的發(fā)現(xiàn)相關(guān)，將有助于促進(jìn)失眠新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。然而，評述中也提及了這種分型的一些局限，如：非睡眠特征在醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)判斷中較為模糊，評價(jià)項(xiàng)目過多，臨床上操作復(fù)雜等細(xì)節(jié)問題［50］。目前研究數(shù)量有限，方法學(xué)存在變異性，當(dāng)前觀點(diǎn)是：暫時(shí)還未確定用“可明確預(yù)測CBT-I或任何其他治療成功”的方式對ID進(jìn)行亞型分型是否有意義［51］，這種分型參考也是未來值得進(jìn)一步研究的方向。

3.2 基于主觀睡眠變量以及失眠發(fā)作的年齡、焦慮和抑郁癥狀嚴(yán)重程度的分型 MERIJN等［52］提出失眠的聚類亞型：（1）“中度失眠伴低度精神病理變化”亞型，患者傷害回避得分較低，人格問卷得分正常，焦慮和抑郁癥狀水平正常。（2）“重度失眠伴中度精神病理變化”亞型，患者傷害回避得分較高，自我導(dǎo)向方面得分較低，焦慮和抑郁癥狀略高于臨界值，失眠嚴(yán)重指數(shù)得分較高，主觀睡眠時(shí)間評分和睡眠效率較低。（3）“早發(fā)性失眠伴高度精神病理變化”亞型，患者有高度避免傷害和低自我導(dǎo)向的“典型精神”人格特征，高度神經(jīng)質(zhì)、低外向、低責(zé)任心、更高比例的精神障礙共病，高度的焦慮和抑郁癥狀，發(fā)病年齡較低，失眠持續(xù)時(shí)間長。該種分型方式強(qiáng)調(diào)應(yīng)在對患者進(jìn)行睡眠診斷的同時(shí)進(jìn)行心理診斷，從而針對不同亞型的臨床癥狀及人格特質(zhì)及早定制個(gè)體化治療方案。

4 臨床意義

基于ID是一種異質(zhì)性綜合征的假設(shè)，以及患者在癥狀特征、病理生理學(xué)和治療反應(yīng)性方面存在明顯差異的情況，人們提出了幾種成人ID的亞型，以實(shí)現(xiàn)失眠的精細(xì)化診斷及個(gè)體化治療?，F(xiàn)有的研究表明，針對不同亞型ID患者的不同治療方案體現(xiàn)了特殊的療效，說明亞型干預(yù)有效。目前國際上的分型方式均有一定的臨床實(shí)用性：（1）根據(jù)患者睡眠階段癥狀的分型中［6］，ID影響日間功能的嚴(yán)重程度因亞型而異［53］，其臨床意義在于以時(shí)間階段快速區(qū)分臨床大多數(shù)ID患者，并從不同的睡眠期進(jìn)行干預(yù)，從而達(dá)到針對性治療效果。（2）根據(jù)ID的自然史、原發(fā)與繼發(fā)特征、癥狀持續(xù)時(shí)間、紡錘波密度等其他睡眠特征及睡眠時(shí)長的分型方式中，區(qū)分亞型也具有一定的指導(dǎo)治療、預(yù)后價(jià)值。（3）對于非失眠特征的聚類分型方式，其平衡并支持了睡眠相關(guān)臨床特征及結(jié)果不足以描述ID異質(zhì)性的假設(shè)，在目前國際失眠亞型分類中作出了巨大貢獻(xiàn)，在治療方案的選擇上更為精準(zhǔn)。

然而，各分型方式也存在不足之處：（1）根據(jù)睡眠特征及時(shí)長區(qū)分出的亞型存在病因、癥狀重疊，難以獨(dú)立地區(qū)分，可能導(dǎo)致對病理生理學(xué)機(jī)制的誤解，無法提高診斷準(zhǔn)確性。以往臨床上對ID亞型的實(shí)踐顯示適用性有限，因此，可以合理猜測亞型模型需要相互依賴而不是完全獨(dú)立存在［54-58］。（2）應(yīng)用聚類分析方式識(shí)別的亞型與傳統(tǒng)亞型存在部分相似重疊之處，尚未有明確統(tǒng)一的特征判斷，目前在國際上研究證據(jù)及應(yīng)用不足。產(chǎn)生上述問題的原因可能為失眠障礙潛在的病理生理機(jī)制探索不全，缺乏有效的神經(jīng)生物標(biāo)志物、治療反應(yīng)具有個(gè)體異質(zhì)性特征等。

5 未來研究方向

未來有必要從以下方面展開研究：（1）從腦結(jié)構(gòu)與功能［59］、多導(dǎo)睡眠描記術(shù)、睡眠微觀結(jié)構(gòu)［60］、腦成像［61］和遺傳學(xué)［62］等方面探究失眠特征的區(qū)別；（2）以分型為導(dǎo)向，研究失眠障礙不同亞型中腦功能代謝等指標(biāo)的差異與變化，探究生物標(biāo)志物，為疾病的基礎(chǔ)病理機(jī)制和合理治療提供線索［63］；（3）加強(qiáng)現(xiàn)有傳統(tǒng)分型中對非睡眠特征的關(guān)注，從其他睡眠相關(guān)變量（如睡眠潛伏期、慢波睡眠、夜間可變性）、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和病因?qū)W數(shù)據(jù)、與其他精神疾病的聯(lián)系、對睡眠的信念、不同的認(rèn)知結(jié)構(gòu)等臨床變量來探索各種不同的失眠亞型的關(guān)系，進(jìn)一步補(bǔ)充探究非睡眠特征聚類亞型在不同地區(qū)、人種的應(yīng)用有效性，在失眠障礙類別下細(xì)化分型診斷，助推精準(zhǔn)治療的進(jìn)程。

作者貢獻(xiàn)：鄧方儀進(jìn)行文章的構(gòu)思設(shè)計(jì)、研究評估、文獻(xiàn)/資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；唐瑞、張麗清、蔡藝嫻、潘蓉進(jìn)行資料收集、文章修訂、英文修訂及審核校對；潘集陽進(jìn)行質(zhì)量控制，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“insomnia and （subtype or phenotype）”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、EMBase、Web of Science、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫自建庫至2021-04-01的相關(guān)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）成人失眠障礙的亞型分型方式研究；（2）失眠障礙不同亞型的腦功能影像學(xué)、生物學(xué)及非生物學(xué)特征、治療方面的最新研究進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：與研究問題無關(guān)、重復(fù)及無法找到全文信息的文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入相關(guān)文獻(xiàn)63篇。