腸炎寧顆粒治療小兒消化不良有效性和安全性的系統(tǒng)評價與Meta分析

張蕾，呂健，謝雁鳴

作為兒科臨床常見病癥，小兒消化不良（即小兒功能性消化不良）與胃腸運動功能障礙、內臟高敏感性以及胃酸分泌異常等多種因素相關，通常以上腹灼熱、疼痛、惡心、腹脹以及噯氣等為主要表現(xiàn)，且復發(fā)率較高［1］，嚴重的小兒消化不良會影響兒童營養(yǎng)攝入，進而影響兒童生長發(fā)育乃至心理健康［2-4］。

小兒消化不良在中醫(yī)學中屬于“痞滿”“厭食”“積滯”等范疇，其病因病機主要是小兒臟腑嬌嫩、脾胃功能發(fā)育尚不完善，或先天稟賦不足，或久病體虛或飲食不節(jié)，又或外邪侵襲致使脾胃功能受損，造成脾氣虧虛［5］，由于臨床中病因通常不單一，此病多為虛實共存之證，但病機多以脾胃虛弱為主。

腸炎寧顆粒屬純中藥制劑，主要藥物為黃毛耳草、地錦草、樟樹根、楓樹葉、香薷等；其中，黃毛耳草為君藥，性平味苦，具有清熱祛濕、止瀉的功效；地錦草與楓樹葉均為臣藥，可增強君藥的功效，并能起到清熱解毒、利濕止瀉的作用；樟樹根具有祛風止痛的功效；香薷具有祛濕和中的功效［6］；諸藥合用便可起到清熱利濕、行氣的功效?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，上述5味中藥中含有多種有效成分，包括黃酮類、環(huán)烯醚萜苷、鞣質類等，這些成分具有抗菌、抗炎、止血、抗氧化、增強免疫力等作用，同時還能增強腸蠕動功能，促進腸道收縮與腸液分泌，使腸內容物盡快排出［7］。本研究以系統(tǒng)性評價的方式對腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的有效性及安全性進行分析，以期為腸炎寧顆粒在臨床上的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入、排除標準 納入標準：（1）研究類型為隨機對照試驗，且不受語種和發(fā)表限制；（2）研究對象需符合小兒消化不良的臨床診斷標準；（3）干預措施：試驗組使用腸炎寧顆?；蚰c炎寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（金雙歧或嗎丁啉）；對照組為中成藥常規(guī)治療（小兒喜食片）或西醫(yī)常規(guī)治療（金雙歧或嗎丁啉），且不含腸炎寧顆粒，用藥劑量、給藥方式和療程不限；（4）主要結局指標為顯效率，次要結局指標為不良反應發(fā)生率、臨床癥狀（惡心、嘔吐、胃納減少、腹痛）消失時間。在療效評價標準一致的情況下，顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%；不良反應發(fā)生率=不良反應例數(shù)/總例數(shù)×100%。顯效標準：治療后患兒的發(fā)熱、嘔吐等臨床癥狀基本消失或全部消失，且精神狀態(tài)良好。不良反應癥狀包括：頭暈、惡心、嘔吐、腹部不適或其他癥狀。

排除標準：（1）研究數(shù)據(jù)有嚴重錯誤，無法獲取原文；（2）試驗組應用的腸炎寧顆粒非江西康恩貝天施康公司生產(chǎn)；（3）研究質量較差；（4）重復發(fā)表的文章保留第1篇，數(shù)據(jù)重復的文章保留數(shù)據(jù)最全的1篇。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫，外文數(shù)據(jù)庫：PubMed，The Cochrane Libarary，EMBase，Web of Science；檢索時間從建庫起至2021年5月，中文檢索詞為“腸炎寧顆?！薄靶合涣肌?，檢索以“腸炎寧顆粒AND小兒消化不良”為主，同時檢索學位論文、會議論文等灰色文獻，并向企業(yè)索要相關未發(fā)表研究結果；英文檢索詞用“Changyanning Granules”“children dyspepsia”，并結合數(shù)據(jù)庫的各自特征進行主題詞聯(lián)合自由詞的綜合檢索。

1.3 評價方法

1.3.1 文獻篩選 文獻篩選由2位研究者根據(jù)篩選標準獨立篩選文獻，對于難以確定是否納入的文獻，則通過討論方式解決或請第三方評定。首先將初步篩選的文獻導入Note Express進行查重，然后閱讀文獻的標題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行復篩，以確定是否納入。

1.3.2 文獻管理與數(shù)據(jù)提取 使用Note Express軟件對檢索到的文獻進行管理，采用Excel建立資料提取表提取資料，具體項目主要包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預措施、療程、結局指標。當研究具有一個或多個共同的干預組時，選擇Cochrane手冊推薦方法：分組合并，將多臂試驗轉換成雙臂試驗。

1.3.3 納入文獻的方法學質量評價 質量評價采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.1推薦的質量評價方法，包括分配方案隱藏、對研究對象采用盲法、對治療方案實施者采用盲法、對研究結果測量者采用盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源（如樣本量估算、基線可比性）。閱讀全文，根據(jù)質量評價方法，對上述7個方面進行判斷，最終將文獻分為“低偏倚風險”“不確定偏倚風險”“高偏倚風險”。

1.3.4 亞組分析 為降低研究間的異質性，提高研究結果的精準性，根據(jù)干預措施的不同，對顯效率、不良反應發(fā)生率、臨床癥狀消失時間進行亞組分析。干預措施主要有腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療vs西醫(yī)常規(guī)治療、腸炎寧顆粒vs中成藥常規(guī)治療。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。根據(jù)各研究間可能出現(xiàn)的異質性因素進行異質性分析。以I2檢驗評估統(tǒng)計學異質性：若I2≤50%，認為統(tǒng)計學異質性小，采用固定效應模型；若I2＞50%，說明統(tǒng)計學異質性較大，采用隨機效應模型，進行敏感性分析或亞組分析，找出異質性原因。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（ confidence interval，CI）表示、計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示。若研究不適合做 Meta分析，則進行描述性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的篩選過程 初步檢索篩選出相關文獻25篇，經(jīng)Note Express查重后，初篩12篇，進行閱讀文獻題目及摘要后，納入10篇進行全文閱讀以進一步篩選，最終納入符合標準的6篇文獻［8-13］進行Meta分析，均為中文，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征 共納入6篇文獻，包含1 150例患兒，其中試驗組575例，對照組575例。干預措施為腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療vs西醫(yī)常規(guī)治療或腸炎寧顆粒vs中成藥常規(guī)治療。5篇文獻［8-12］報告了顯效率，5篇文獻［8-11，13］報告了不良反應發(fā)生率，1篇文獻［12］報告了臨床癥狀消失時間，研究基線均衡，均未對具體隨機方案進行報告；納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included RCTs

2.3 納入文獻的質量評價 6篇文獻［8-13］均未對樣本量估算、盲法、隨機分配方案及其隱藏情況以及具體的研究方案進行報告；6篇文獻［8-13］研究結果均記錄完整；5篇文獻［8-12］提及隨機。納入文獻的偏倚風險評估情況見圖2～3。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風險比例Figure 2 Percentage of included RCTs with the risk of bias

圖3 納入研究的偏倚風險評估圖Figure 3 The assessment of risk of bias for included RCTs

2.4 Meta分析

2.4.1 主要結局指標 共5篇文獻［8-12］報告了顯效率，試驗組535例，對照組535例；3篇文獻［8-10］的干預措施為腸炎寧顆粒vs中成藥常規(guī)治療；2篇文獻［11-12］的干預措施為腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療 vs西醫(yī)常規(guī)治療。各研究間統(tǒng)計學異質性較小，采用固定效應模型（P=0.78，I2=0%）進行Meta分析結果顯示，腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的顯效率高于中成藥常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.57，95%CI（1.27，1.94），P＜0.000 1〕；腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療小兒消化不良的顯效率高于西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.60，95%CI（1.13，2.26），P=0.008〕，見圖 4。

圖4 腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療 vs西醫(yī)常規(guī)治療小兒消化不良顯效率的森林圖Figure 4 Forest plot of the overall response rate in experimental group and control group

2.4.2 次要結局指標

2.4.2.1 不良反應發(fā)生率 5篇文獻［8-11，13］報告了不良反應發(fā)生率，試驗組275例，對照組275例；4篇文獻［8-10，13］的干預措施為腸炎寧顆粒 vs中成藥常規(guī)治療，1篇文獻［11］的干預措施為腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療vs西醫(yī)常規(guī)治療。

腸炎寧顆粒vs中成藥常規(guī)治療［8-10，13］，各研究間統(tǒng)計學異質性較小，采用固定效應模型（P=0.82，I2=0%）進行Meta分析結果顯示，腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的不良反應發(fā)生率低于中成藥常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.18，95%CI（0.09，0.37），P＜0.000 01〕，見圖 5。

圖5 腸炎寧顆粒vs中成藥常規(guī)治療小兒消化不良的不良反應發(fā)生率森林圖Figure 5 Forest plot of incidence of adverse reactions produced by of Changyanning Granules compared with that by Xiaoer Xishi Pian（a Chinese patent medicine）

由于干預措施與前組不同，將腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療 vs西醫(yī)常規(guī)治療［11］進行描述性分析。腸炎寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組患兒為30例，不良反應發(fā)生率為6.67%；西醫(yī)常規(guī)治療組患兒為30例，不良反應發(fā)生率為10.0%；兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.46，P=0.64），見圖6。

圖6 腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療 vs西醫(yī)常規(guī)治療小兒消化不良的不良反應發(fā)生率森林圖Figure 6 Forest plot of incidence of adverse reactions produced by Changyanning Granules with routine western medicine treatment compared with that by routine western medicine treatment

2.4.2.2 臨床癥狀消失時間 1篇文獻［12］報道了臨床癥狀消失時間，試驗組300例，對照組300例，干預措施為腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療vs西醫(yī)常規(guī)治療，腸炎寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療臨床癥狀消失時間短于西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01），見表2、圖7。

圖7 腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療 vs西醫(yī)常規(guī)治療小兒消化不良的臨床癥狀消失時間率森林圖Figure 7 Forest plot of the clinical symptom disappearance time in children with dyspepsia treated by Changyanning Granules with routine western treatment and those treated by routine western treatment

表2 腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療 vs西醫(yī)常規(guī)治療小兒消化不良的臨床癥狀消失時間（±s，d）Table 2 Clinical symptom disappearance time in experimental group and control group

表2 腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療 vs西醫(yī)常規(guī)治療小兒消化不良的臨床癥狀消失時間（±s，d）Table 2 Clinical symptom disappearance time in experimental group and control group

組別 例數(shù) 惡心嘔吐 胃納減少 腹痛西醫(yī)常規(guī)治療組 300 3.9±0.9 3.8±1.0 4.0±1.1腸炎寧顆粒+西醫(yī)常規(guī)治療組 300 2.1±0.8 2.3±3.8 2.5±1.0 Z值 25.89 6.61 17.48 P值 ＜0.000 01 ＜0.000 01 ＜0.000 01

2.5 其他研究結果 另外檢索到回顧性研究1篇［14］。對照組使用思密達+酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊，試驗組在對照組基礎上加用腸炎寧顆粒，用法為3次/d，用量依患兒年齡酌情加減；適應證為小兒消化不良；有效標準為：患者消化不良癥狀出現(xiàn)顯著改善，排便水分明顯減少且接近正常。試驗組43例，總有效率97.7%；對照組43例，總有效率81.4%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.08，P=0.04），見圖8。

圖8 其他研究總有效率森林圖Figure 8 Forest plot of overall response rate of Changyanning Granules in combination with Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus Tablets（LCBLT） or Motilium Tablets（MT） versus LCBLT or MT in children with dyspepsia

3 討論

3.1 腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的有效性 小兒消化不良的治療目前常選用促進胃動力藥、益生菌和抗幽門螺旋桿菌等藥物治療［15］。而中醫(yī)治療小兒消化不良方面有明顯的優(yōu)勢，中醫(yī)的治療方法種類頗多，比如：中藥口服、推拿、穴位貼敷、膳食等［16-18］，《本草綱目》總結了涂、擦、抹、敷等40余種外治方法［19］。目前兒科常用的外治法有敷、貼、熏、吹、點、灌、擦、推拿、針灸等［20］，中醫(yī)外治以其療效明顯、不良反應少、安全易行、依從性好的優(yōu)勢，較容易被廣大患兒及家屬接受。而內外聯(lián)合，可雙管齊下，內調陰陽，以平脾胃，外治法緩解癥狀，促進內服藥物療效，兩者相輔相成［21-26］。

本研究在顯效率和臨床癥狀消失時間方面評價了腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的有效性，全面納入了腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的相關文獻，根據(jù)所有文獻記錄的顯效率進行Meta分析，最后分析得出腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的有效性。

從Meta分析結果中可以看出，在療效標準一致的情況下，腸炎寧顆粒單用或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在治療小兒消化不良時的顯效率高于單用中成藥常規(guī)治療或單用西醫(yī)常規(guī)治療；腸炎寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療治療小兒消化不良在縮短臨床癥狀消失時間方面明顯優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療。目前檢索到的研究中僅有2個研究的試驗組樣本量大于100例，故建議研究者未來進一步應用大樣本、多中心、隨訪足夠的高質量隨機對照試驗對研究結果進行證實。

3.2 腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的安全性 中成藥的應用越來越廣泛，相比傳統(tǒng)中藥，中成藥的優(yōu)勢在于其攜帶更加便捷；相較于西藥，中成藥在整體觀的指導下，不僅可以辨證施治，還可以進行靈活的配伍使用。但因中成藥為多種中藥有效成分提取，易于刺激機體產(chǎn)生病理免疫反應，其安全性更應被重視。本研究納入文獻的應用藥物的用法用量（腸炎寧顆粒：口服，開水沖服，0.5～3歲、2.5 g/次，4～5歲、2.5～5 g/次，＞5 歲、5～10 g/次，3～4 次 /d；小兒喜食片：1～3歲、2～3片 /次，3～5 歲、3～5 片 /次，＞5 歲、5～8 片 /次，3次/d）與藥物說明書基本符合（腸炎寧顆粒說明書：口服，1袋/次，3～4次/d，小兒酌減；小兒喜食片說明書：口服，1～3歲、2～3片 /次，3～5歲、3～5片/次，＞5歲酌量增加，3次/d），且研究中所用腸炎寧顆粒均為江西康恩貝天施康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。從現(xiàn)有文獻來看，有5項研究有不良反應的相關記錄，不良反應癥狀主要包括頭暈、惡心、嘔吐、腹部不適或其他癥狀；有4項研究［8-10，13］未跟蹤至結局，1項研究［11］不良反應為腹部不適，對照組的3例不良反應與觀察組的2例不良反應可自行緩解。5項研究在治療期間出現(xiàn)不良反應的患兒共有63例，其中治療組11例，對照組52例；試驗組與對照組兩組患兒的安全性比較，有4項研究均提示具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）［8-10，13］，1項研究［11］提示差異不顯著 （P＞0.05）。從Meta分析結果可以看出，腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的不良反應發(fā)生率優(yōu)于單用中成藥常規(guī)治療，腸炎寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的不良反應發(fā)生率與單用西醫(yī)常規(guī)治療未見明顯區(qū)別。雖然所有文獻報告的研究信息比較完整，卻不夠具體精準，所以安全性還需要進一步研究和明確。建議完善有關信息，例如說明書，特別是有關用法、用量，根據(jù)患兒年齡、體質量、病情，標明適用于臨床的有效劑量；具體記錄臨床表現(xiàn)、聯(lián)合用藥的使用情況，以區(qū)分疾病癥狀與不良反應；記錄不良反應情況，以備研究其是否與藥物有關。

3.3 研究的方法學質量 6項研究中4個對照組使用中成藥常規(guī)治療的患兒，使用的藥物均為小兒喜食片，2個對照組使用西醫(yī)常規(guī)治療的患兒，使用的藥物為金雙歧或嗎丁啉；雖然種類較少，但不排除具體使用劑量存在的差異性，對研究結果的影響。方法學質量評價包括隨機化方案實施、盲法的運用、樣本量估算等方面。納入的研究存在以下問題：（1）各研究間隨機方法較籠統(tǒng)，雖提及隨機分組，但并未詳細描述隨機的計劃與實施情況。（2）所有研究未提及分配隱藏。分配隱藏是確?；颊哌M入治療組或對照組的機會均等，防止選擇性偏倚，在分配前嚴格保密分配序列，確保成功執(zhí)行分配序列。隱藏不充分或不徹底的試驗與作者報告了充分的分配隱藏的試驗相比，前者對治療效果的估計高于后者。這些結果提供了強有力的經(jīng)驗性證據(jù)，即分配隱藏不充分會在評估治療效果時導致偏倚。（3）研究均未提及盲法。盲法旨在防止實施偏倚和測量偏倚，在分配后保密分配序列，多項研究未提及盲法，屬于偏倚風險不確定判斷標準，影響研究結果的客觀性。（4）納入研究的樣本量較少，研究人群的代表性不強，需要進一步實施大樣本研究。

3.4 證據(jù)質量與強度 Meta結果顯示，腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的顯效率較好，腸炎寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能明顯縮短臨床癥狀消失時間，且不良反應發(fā)生率較低。為產(chǎn)生高質量證據(jù)來指導腸炎寧顆粒運用于臨床實踐，在今后的臨床研究中提出以下幾點建議：（1）疾病標準化：首先在方案設計階段時，應對照最新的診斷指南，設定嚴格的納、排標準，對于疾病的辨證應中西結合，包括中醫(yī)辨證分型和西醫(yī)診斷，便于獲得公認的療效評價；（2）認真記錄不良事件：不良事件也是判定藥物療效的重要指標，延長隨訪時間，記錄脫落和失訪，報告長期觀察的重要結局；（3）記錄合并用藥：由于不同患兒臨床癥狀不一，采用的合并用藥各不相同，為降低偏倚風險，記錄合并用藥，以便今后進一步統(tǒng)計分析；（4）詳述具體隨機方法：隨機對照試驗是臨床研究的金標準，預先設計隨機方案，嚴格按照隨機計劃實施，保證隨機試驗有效進行。

3.5 臨床指導意義 基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和方法，腸炎寧顆粒單用或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的顯效率優(yōu)于單用中成藥常規(guī)治療或單用西醫(yī)常規(guī)治療；腸炎寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療縮短臨床癥狀消失時間優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療；腸炎寧顆單用的不良反應發(fā)生率優(yōu)于單用中成藥常規(guī)治療；腸炎寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療相對單用西醫(yī)常規(guī)治療在不良反應發(fā)生率方面未見明顯區(qū)別，提示在臨床診療過程中對小兒消化不良患兒，可以考慮采取單用腸炎寧顆?；蛭麽t(yī)常規(guī)治療聯(lián)合腸炎寧顆粒的治療方案進行治療，以提高療效并降低不良反應發(fā)生率。由于具體臨床診療方案需要依據(jù)實際情況而定，所以本研究的結果僅供參考，請臨床醫(yī)生結合證據(jù)、臨床經(jīng)驗、患者意愿的基礎上進行臨床實踐。

綜上所述，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和方法證明，腸炎寧顆粒單用或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療治療小兒消化不良能提高顯效率，且不良反應發(fā)生率相對較低。但是由于當前可納入的文獻數(shù)量相對較少且質量偏低，所以研究結果有待進一步驗證。建議臨床隨機對照研究設計大樣本量、多中心、符合國際規(guī)范的試驗來提高證據(jù)質量，進而研究腸炎寧顆粒治療小兒消化不良的療效和安全性，以期為該藥的臨床使用提供更高循證證據(jù)。

作者貢獻：張蕾負責文獻數(shù)據(jù)的收集、整理，完成文獻數(shù)據(jù)分析并完成論文初稿的寫作；呂健對數(shù)據(jù)整理及分析過程中遇到的技術問題提供指導，繪制森林圖；謝雁鳴提出本研究的主要目標，規(guī)劃研究整體，指導論文寫作，對文章整體負責。

本文無利益沖突。