抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的機(jī)化性肺炎的研究進(jìn)展

潘婷 ，孫鐵英 *

本文價(jià)值/局限性：

（1）價(jià)值：隨著腫瘤的發(fā)病率上升，抗腫瘤藥物的應(yīng)用越來(lái)越多，隨之帶來(lái)的藥物相關(guān)肺損害也不斷增加?？鼓[瘤藥物可引起間質(zhì)性肺疾病，而機(jī)化性肺炎是主要類(lèi)型之一。尚無(wú)文獻(xiàn)總結(jié)抗腫瘤藥物導(dǎo)致的機(jī)化性肺炎的進(jìn)展，本研究旨在定義藥物誘導(dǎo)的機(jī)化性肺炎（DIOP），以抗腫瘤藥物為例進(jìn)行探討，加大臨床對(duì)DIOP的關(guān)注。（2）局限性：由于抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的機(jī)化性肺炎的文獻(xiàn)較少，多數(shù)是個(gè)案報(bào)道或者例數(shù)較少的系列研究，有待更多的文獻(xiàn)支持。藥物誘導(dǎo)的肺損害極其復(fù)雜，本文只列舉了一類(lèi)較為常見(jiàn)的類(lèi)型，對(duì)其他損害提及較少，可進(jìn)一步探討。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究報(bào)道了藥物肺損害，其中間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是最常見(jiàn)的藥物性肺損害表現(xiàn)。已有研究探討藥物誘導(dǎo)的ILD（drug-induced interstitial lung disease，DIILD）的診斷、治療及預(yù)后等，但目前DIILD研究受限，主要原因是研究多數(shù)為病例報(bào)道或小樣本研究，而且僅少數(shù)病例由病理檢查證實(shí)，證據(jù)等級(jí)低。2018年SKEOCH等［1］總結(jié)了DIILD相對(duì)全面的診斷要點(diǎn)：（1）在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理檢查上與ILD一致；（2）藥物暴露和癥狀發(fā)生有時(shí)間關(guān)聯(lián)；（3）排除其他可能原因引起的ILD；（4）停用可疑藥物后癥狀緩解，或者停用藥物且使用糖皮質(zhì)激素后病情好轉(zhuǎn)，再次應(yīng)用藥物后疾病惡化。DIILD根據(jù)影像學(xué)檢查和/或病理檢查結(jié)果分為普通型間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、過(guò)敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）、彌漫性肺泡損傷等多種亞型，同一藥物可引起多種亞型病變，而不同藥物也可引起同一亞型表現(xiàn)。目前針對(duì)藥物誘導(dǎo)的不同亞型的ILD的研究較少，OP是最常見(jiàn)的DIILD亞型。

本研究擬定義藥物誘導(dǎo)的OP為drug-induced organizing pneumonia，簡(jiǎn)稱(chēng)DIOP。參考DIILD的診斷要點(diǎn)，DIOP診斷需考慮以下幾點(diǎn)：（1）臨床表現(xiàn)、影像學(xué)或病理檢查結(jié)果與OP一致；（2）藥物暴露和癥狀發(fā)生有時(shí)間關(guān)聯(lián)；（3）排除其他可能原因引起的OP；（4）停用可疑藥物后癥狀緩解，或者停用藥物且使用糖皮質(zhì)激素后病情好轉(zhuǎn)，再次應(yīng)用藥物后疾病惡化。由于藥物所致OP僅有少數(shù)患者行病理檢查，本文將影像學(xué)上表現(xiàn)為OP但未行病理檢查的患者也納入討論。參考美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）和歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ERS）間質(zhì)性肺炎的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［2-3］，影像學(xué)表現(xiàn)為典型OP（雙肺多發(fā)實(shí)變影），歸類(lèi)于DIOP，如病理檢查證實(shí)OP則DIOP證據(jù)等級(jí)高。

OP主要病理特征為肺泡內(nèi)、肺泡管、呼吸性細(xì)支氣管至終末細(xì)支氣管腔內(nèi)有肉芽組織形成，包含成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和松散的連接基質(zhì)。OP常繼發(fā)于其他因素，如感染、藥物、腫瘤、結(jié)締組織病、胃食管反流引起的微吸入或有毒氣體的吸入等。很多藥物可引起OP，影像學(xué)表現(xiàn)常為單一或多發(fā)實(shí)變影，2012年法國(guó)COTTIN等［4］在總結(jié)隱源性O(shè)P（cryptogenic organizing pneumonia，COP）時(shí)，列舉了引起OP的部分藥物，并提及了“藥物引起的呼吸系統(tǒng)疾病”的網(wǎng)站（www.pneumotox.com），其對(duì)引起OP的藥物進(jìn)行了總結(jié)，列舉了114類(lèi)。其中，抗腫瘤藥物是最常見(jiàn)的引起OP的藥物之一。本文搜索了近年國(guó)內(nèi)外抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的OP的文獻(xiàn)，就此進(jìn)行綜述。

1 引起OP的抗腫瘤藥物

已報(bào)道的引起OP的藥物有100多種，如抗腫瘤藥物、抗風(fēng)濕類(lèi)藥物、胺碘酮、干擾素、美沙拉嗪［5］、β受體阻滯劑、拉莫三嗪［6］等。其中抗腫瘤藥物是最常見(jiàn)的引起OP的藥物?？鼓[瘤藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，易造成正常組織的損害，其中肺是經(jīng)常累及的器官之一，而所致ILD的常見(jiàn)表型是OP，并逐漸開(kāi)始受到重視。然而，抗腫瘤治療中鑒別DIOP是相對(duì)困難的，主要由于多個(gè)化療藥物聯(lián)合治療，有時(shí)還伴隨放療，且常包含多種OP致病因素，例如吸煙、感染、微吸入等，另外，腫瘤本身也可引起OP。在誘導(dǎo)OP的抗腫瘤藥物中，傳統(tǒng)的化療藥物、分子靶向藥物、免疫治療藥物以及一些尚處于臨床試驗(yàn)中的抗癌新藥等均可能引起OP，詳見(jiàn)表1。

表1 誘導(dǎo)OP的抗腫瘤藥物分類(lèi)Table 1 Classification of anticancer drugs inducing organizing pneumonia

1.1 化療藥物 傳統(tǒng)化療藥物種類(lèi)繁多，已有大量引起肺損害的藥物毒副作用的報(bào)道，部分藥物可引起OP。

博來(lái)霉素［8］可引起OP，少數(shù)可導(dǎo)致急性纖維素性O(shè)P。博來(lái)霉素是用于誘導(dǎo)小鼠肺纖維化使用最廣泛的藥物［9］。博來(lái)霉素引起OP的機(jī)制尚不明確，但部分研究表明，活性氧產(chǎn)生、誘導(dǎo)DNA損傷、抑制新的DNA合成［10-12］等可能與藥物誘導(dǎo)肺損傷有關(guān)，而使用抗氧化劑可以抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺損傷。

核苷酸類(lèi)似物主要是模仿嘌呤、嘧啶等代謝物，可干擾DNA合成的細(xì)胞代謝途徑，用于治療白血病、卵巢癌、乳腺癌等。阿扎胞苷、吉西他濱、地西他濱均是胞嘧啶類(lèi)似物，國(guó)外先后報(bào)道了3例阿扎胞苷引起的OP［13-15］，均由病理活檢證實(shí)，也有地西他濱［16］引起OP的個(gè)案報(bào)道。其致病機(jī)制尚不清楚，在吉西他濱相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)促炎分子釋放增強(qiáng)，后期可能損害肺血管并驅(qū)動(dòng)肺部炎癥激活。

消化道腫瘤治療中最常用的化療方案是FOLFOX（奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）或FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣），其中5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣在過(guò)去幾十年的應(yīng)用中沒(méi)有引發(fā)OP的報(bào)道，多項(xiàng)研究表明最可能引起OP的是奧沙利鉑［17-18］或伊立替康［19-20］。鉑類(lèi)藥物作用機(jī)制是抑制DNA合成和修復(fù)，減少轉(zhuǎn)錄，也可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)自由基的濃度引起肺損傷［21］。伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶參與催化DNA骨架斷裂和重新結(jié)合，而抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶可使DNA修復(fù)受抑制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，但正常肺泡上皮細(xì)胞可能也會(huì)受到附帶損傷。另外，伊立替康治療間質(zhì)性肺炎患者支氣管肺泡灌洗液中顯示淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，免疫系統(tǒng)在伊立替康誘導(dǎo)OP的發(fā)生、發(fā)展中可能也起著重要作用。

硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，可抑制腫瘤抑制蛋白的降解，從而延長(zhǎng)其抗腫瘤作用時(shí)間，使細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。VANDEIX等［22］首次報(bào)道了經(jīng)病理檢查證實(shí)的硼替佐米誘導(dǎo)OP的案例，研究顯示硼替佐米引起OP的機(jī)制可能是由于NF-κB通路失調(diào)、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活所致。

1.2 靶向治療 針對(duì)小分子靶點(diǎn)的藥物中，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑是OP的常見(jiàn)致病藥物。依維莫司可選擇性地抑制mTOR從而起到抗腫瘤作用，在多種惡性腫瘤（如腎細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、乳腺癌）和Waldenstrom巨球蛋白血癥的治療中廣泛應(yīng)用。依維莫司治療后出現(xiàn)DIILD的比例是20%～58%［23-24］，而影像學(xué)上OP表型占比最大，高達(dá)70%～78%。也有病理檢查證實(shí)依維莫司導(dǎo)致OP的相關(guān)個(gè)案報(bào)道［25-26］。mTOR抑制劑是胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（PI3K）相關(guān)激酶，其作用機(jī)制是選擇性地磷酸化蛋白質(zhì)中的絲氨酸或蘇氨酸殘基，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞。依維莫司誘導(dǎo)OP的機(jī)制可能是免疫介導(dǎo)的［27］，患者CD4/CD8比值增高。

在許多實(shí)體瘤中，酪氨酸激酶受體突變及下游信號(hào)通路起到驅(qū)動(dòng)癌基因的作用。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、MET、ROS等多個(gè)靶點(diǎn)，如EGFR靶標(biāo)吉非替尼，ALK靶標(biāo)克唑替尼、塞來(lái)替尼等。西妥昔單抗是EGFR靶向的單克隆抗體，用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌、肺轉(zhuǎn)移癌，可誘導(dǎo)OP［28］，其機(jī)制可能與EGFR靶標(biāo)有關(guān)，抑制EGFR可降低肺泡上皮細(xì)胞的增殖和再生能力。西妥昔單抗還能下調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)［29］，從而損害肺的生理重塑功能，刺激異常修復(fù)。ALK抑制劑用于治療ALK基因重排的非小細(xì)胞肺癌，一項(xiàng)單中心回顧性研究［30］發(fā)現(xiàn)12.5%的患者在應(yīng)用ALK抑制劑藥物治療后出現(xiàn)肺損傷，其中86%的患者CT表現(xiàn)為OP，機(jī)制可能與TKI的治療作用相關(guān)，TKI可以使腫瘤細(xì)胞中被抑制的免疫反應(yīng)再次激活［31］，而這可能影響正常上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

利妥昔單抗結(jié)合CD20，用于治療淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病以及自身免疫性疾病。少數(shù)案例報(bào)道了利妥昔單抗相關(guān)DIOP［32］，其機(jī)制尚不清楚，但已有研究表明該藥物可引起補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活、B淋巴細(xì)胞清除、促炎因子〔 腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ、白介素類(lèi)〕釋放［33］。

1.3 免疫治療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑是腫瘤免疫治療的藥物，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抑制劑、程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）抑制劑及其配體PD-L1抑制劑是近期用于黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤的新型單克隆抗體。但隨之而來(lái)的免疫相關(guān)并發(fā)癥也不斷被發(fā)現(xiàn)。已有CTLA-4、PD-1或PD-L1單抗治療腫瘤后出現(xiàn)OP的案例報(bào)道［34-35］。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中，DIOP的機(jī)制可能涉及免疫應(yīng)答的過(guò)度激活［36］，如T淋巴細(xì)胞、CD4細(xì)胞、CD8細(xì)胞的浸潤(rùn)，其自身免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)疾病，其中也包括OP。PD-1抑制劑與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-L1或CTLA-4）聯(lián)用時(shí)，肺損害發(fā)生率可能會(huì)更高，可能與聯(lián)合治療時(shí)免疫應(yīng)答加倍強(qiáng)化相關(guān)。肺癌合并特發(fā)性肺纖維化（IPF）的患者應(yīng)用nivolumab后可出現(xiàn)OP［37］。nivolumab相關(guān)OP常發(fā)生在開(kāi)始治療后2周［38］，也有27個(gè)月后出現(xiàn)OP的病例［39］。有研究總結(jié)144例nivolumab相關(guān)ILD患者的臨床表型，47.2%的患者CT表型為OP，且最常見(jiàn)［40］。NISHINO等［41］總結(jié)170例使用nivolumab的患者，20例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，其中13例為OP。PD-L1抑制劑durvalumab還可引起彌散性微小結(jié)節(jié)型OP（MNOP）［42］，影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)微小結(jié)節(jié)影。

1.4 其他試驗(yàn)新藥 一項(xiàng)對(duì)Ⅳ期腫瘤使用最新抗腫瘤藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，2 499例患者中2.4%發(fā)生DIILD（影像學(xué)診斷），其中OP表型占26.7%［7］。新藥根據(jù)機(jī)制不同可分為抗體藥物偶聯(lián)物、胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶 （PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/mTOR抑制劑、表觀遺傳學(xué)藥物、DNA修復(fù)缺陷抑制劑及其他。抗體藥物偶聯(lián)物中91.7%的間質(zhì)損害呈DIOP表現(xiàn)，其他類(lèi)型的新藥也有少數(shù)DIOP表現(xiàn)。

總體來(lái)說(shuō)，不同抗腫瘤藥物DIOP的機(jī)制有所不同，主要分為：（1）藥物本身細(xì)胞毒性［43］；（2）代謝時(shí)游離氧自由基［44］直接或間接造成肺損傷；（3）免疫系統(tǒng)異常激活。抗腫瘤化療藥物誘導(dǎo)DNA損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老和死亡，殺滅腫瘤細(xì)胞［45］的同時(shí)也會(huì)損傷正常肺上皮細(xì)胞。衰老及死亡細(xì)胞的沉積，使肺暴露于受損的生理修復(fù)機(jī)制中，從而進(jìn)一步加重肺損傷。

2 DIOP的臨床表現(xiàn)

抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的OP癥狀常是非特異性的，最常見(jiàn)的癥狀是呼吸困難和干咳，有時(shí)也可出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛。部分患者無(wú)癥狀，僅在腫瘤治療隨訪復(fù)查CT時(shí)發(fā)現(xiàn)OP［36］。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所為了使治療相關(guān)不良事件的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)藥物治療后不良反應(yīng)肺炎癥狀進(jìn)行分級(jí)［46］，1級(jí)輕度：無(wú)癥狀，僅影像學(xué)表現(xiàn)；2級(jí)中度：有癥狀，但不影響日?；顒?dòng)；3級(jí)重度：有癥狀，影響日?；顒?dòng)或者需要吸氧；4級(jí)有生命威脅或者不能自理：有生命危險(xiǎn)，或者需要機(jī)械通氣支持；5級(jí)致命：死亡。

3 DIOP的影像學(xué)及病理特點(diǎn)

DIOP尚無(wú)明確的影像學(xué)檢查及病理檢查標(biāo)準(zhǔn)，可參考COP標(biāo)準(zhǔn)。OP在高分辨薄層CT（HRCT）上表現(xiàn)為多發(fā)斑片狀實(shí)變影或者結(jié)節(jié)影，以胸膜下分布為主，也可表現(xiàn)為支氣管血管束分布，需與感染、血管炎、結(jié)節(jié)病、肺泡癌、淋巴瘤、嗜酸性肺炎、NSIP相鑒別。在抗腫瘤治療中，需要特別注意與腫瘤本身進(jìn)展或者出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶鑒別，這需要有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師、呼吸病學(xué)醫(yī)師（包含1名肺癌專(zhuān)家及1名間質(zhì)病專(zhuān)家）共同判斷CT結(jié)果，得出結(jié)論。最常見(jiàn)的DIOP影像學(xué)表現(xiàn)是單側(cè)或雙側(cè)實(shí)變影，散在分布，下肺最常累及，可伴空氣支氣管征；實(shí)變周?chē)梢?jiàn)輕度支氣管擴(kuò)張，有時(shí)伴網(wǎng)狀陰影；對(duì)于非典型表現(xiàn)，如支氣管血管束分布的小結(jié)節(jié)影，需要有經(jīng)驗(yàn)的影像科專(zhuān)家判斷；磨玻璃衰減也是一大特征；反暈征、帶狀影也是特征性改變，典型影像表現(xiàn)見(jiàn)圖1～4。

圖1 阿扎胞苷使用21 d后CT：鄰近胸膜的實(shí)變影伴周?chē)ゲＡв凹爸夤艹錃庹鳎ㄒ晕墨I(xiàn)［47］）Figure 1 CT after 21 days of azacitidine use：consolidation of adjacent pleura with surrounding ground-glass shadow and bronchial inflation sign

圖2 依維莫司使用4周后CT：支氣管中心性實(shí)變伴雙側(cè)廣泛輕微網(wǎng)狀影及間隔增厚（引自文獻(xiàn)［25］）Figure 2 CT after 4 weeks of everolimus use：central bronchial consolidation with bilateral extensive slight reticular shadow and septal thickening

圖3 Nivolumab使用4個(gè)月后CT：中下肺外周及胸膜下多發(fā)實(shí)變影（引自文獻(xiàn)［36］）Figure 3 CT after nivolumab use for 4 months：multiple consolidations in the periphery of the middle and lower lung and subpleural

圖4 另一患者nivolumab使用4個(gè)月后CT：外周及胸膜下為主的多發(fā)實(shí)變影（引自文獻(xiàn)［36］）Figure 4 Another patient's CT after using nivolumab for 4 months：multiple consolidations predominantly in the periphery and under the pleura

當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)不典型、無(wú)法診斷時(shí)，可以考慮進(jìn)一步行病理學(xué)檢查以明確診斷。然而在懷疑藥物引起的肺損傷患者中，行組織病理檢查的僅占少數(shù)［48］，主要手段有支氣管鏡下穿刺活檢、CT引導(dǎo)下穿刺活檢、胸腔鏡下肺部分切除。OP病理上主要特征是細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡的腔內(nèi)機(jī)化栓子形成，呈斑塊狀分布，不破壞肺部結(jié)構(gòu)，時(shí)相一致，可伴輕度的慢性間質(zhì)性炎癥，Ⅱ型肺泡上皮化生，肺泡巨噬細(xì)胞增多。與COP不同，DIOP病理上常合并OP以外的其他特征，如肺部急性損傷或肉芽腫性病變。以下列舉部分藥物引起的肺組織病理表現(xiàn)（圖5～7）。

圖5 阿扎胞苷，CT引導(dǎo)下穿刺活檢病理：機(jī)化性肺炎，慢性非特異性炎癥伴巨噬細(xì)胞（引自文獻(xiàn)［15］）Figure 5 Azacitidine，CT-guided needle biopsy pathology：organizing pneumonia，chronic non-specific inflammation with macrophages

圖6 依維莫司，肺楔葉切除組織病理：機(jī)化性肺炎，伴急性肺損傷的特征（引自文獻(xiàn)［25］）Figure 6 Everolimus，pulmonary cuneiectomy histopathology：organizing pneumonia，with features of acute lung injury

圖7 Pembrolizumab，支氣管鏡下肺活檢病理：機(jī)化性肺炎，肺泡間隔增厚，輕度慢性炎癥（引自文獻(xiàn)［49］）Figure 7 Pembrolizumab，pathology of lung biopsy under bronchoscopy：organizing pneumonia，thickening of the alveolar compartment，mild chronic inflammation

4 DIOP的鑒別診斷

DIOP的鑒別主要分為兩個(gè)思路，分別為藥物誘導(dǎo)的其他肺損害（ILD的其他亞型、非ILD表型）和其他原因?qū)е碌腛P。

4.1 其他亞型的DIILD 藥物也可引起其他類(lèi)型ILD，ILD在癥狀上均可表現(xiàn)為干咳和呼吸困難，主要有HP、NSIP、急性間質(zhì)性肺炎-成人呼吸窘迫綜合征（acute interstitial pneumonia-adult respiratory distress syndrome，AIP-ARDS）、結(jié)節(jié)樣肉芽腫表型［36］，各類(lèi)型之間的鑒別需從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理檢查多方面綜合考量，建議通過(guò)多學(xué)科討論（multidisciplinary discussion，MDD）來(lái)診斷［3］。（1）HP：影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性小葉中央型磨玻璃結(jié)節(jié)，多為上葉分布，可伴空氣潴留。病理檢查可見(jiàn)細(xì)支氣管中心分布形成不良的肉芽腫。藥物誘導(dǎo)的HP表型仍需評(píng)估暴露及職業(yè)史，以除外過(guò)敏原暴露的HP。（2）NSIP：影像學(xué)最常表現(xiàn)為磨玻璃及網(wǎng)狀混濁影，下葉為著；病變相對(duì)對(duì)稱(chēng)，時(shí)相一致；臨床特征表現(xiàn)為后葉及下葉的“胸膜下保留”（周?chē)芯W(wǎng)格影但近胸膜處正常）。病理學(xué)表現(xiàn)為時(shí)相一致的間質(zhì)炎癥和纖維化，可分為纖維化型NSIP和細(xì)胞型NSIP。（3）AIP-ARDS：影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃影或?qū)嵶冇?，累及肺的大部分甚至全肺，下葉為著，也可見(jiàn)部分小葉正常。病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，后期機(jī)化期可表現(xiàn)為彌漫性分布、疏松的結(jié)締組織致肺泡壁增厚及肺泡上皮增生。AIP和ARDS在組織學(xué)上難以區(qū)分，因此歸于一類(lèi)描述。這一類(lèi)型的DIILD常預(yù)后不佳。（4）結(jié)節(jié)樣肉芽腫反應(yīng)：在黑色素瘤患者免疫治療中，報(bào)道了類(lèi)似結(jié)節(jié)病表現(xiàn)的病例［50］，病理學(xué)表現(xiàn)為非干酪性肉芽腫形成，影像學(xué)表現(xiàn)為縱隔及肺門(mén)淋巴結(jié)腫大、淋巴管周?chē)植嫉姆谓Y(jié)節(jié)，以上肺分布為主。

除了較為常見(jiàn)的ILD各表型外，也需要鑒別藥物誘導(dǎo)的非ILD表型，如細(xì)支氣管炎、放射回憶性肺炎。細(xì)支氣管炎表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)影、樹(shù)芽征，可伴鄰近的支氣管壁增厚。放射回憶性肺炎則需要了解患者既往放療史、肺部陰影位置與放療區(qū)域是否一致。

4.2 其他原因?qū)е碌腛P診斷 藥物誘導(dǎo)的OP需要除外其他原因，例如感染、結(jié)締組織病、吸入、放療等，需要關(guān)注是否有感染、口干眼干、過(guò)敏史、皮疹、嗆咳史等情況，詳細(xì)了解既往疾病及治療史、職業(yè)、接觸史等，需要完善病原學(xué)檢查（包括細(xì)菌、真菌、非典型病原體）、自身抗體檢查等檢查，充分評(píng)估患者病因。DIOP是一個(gè)排除性診斷，必須排除其他原因引起的OP。

5 DIOP的治療

DIOP的治療主要包括停用可疑藥物以及糖皮質(zhì)激素治療。根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，1級(jí)或2級(jí)患者可以在門(mén)診治療［36］，1級(jí)可先停藥，之后根據(jù)短期復(fù)查影像學(xué)評(píng)估是否行激素治療［51］；2級(jí)考慮口服糖皮質(zhì)激素治療，參考劑量潑尼松龍 30～40 mg/d［52-53］或者 1 mg·kg-1·d-1［26］；3 級(jí)建議住院治療，4級(jí)需要監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)，激素劑量各研究存在異質(zhì)性，可從靜脈滴注甲潑尼龍 40～60 mg、2次 /d［15，54］開(kāi)始，或者采用1 000 mg甲潑尼龍沖擊治療3 d后逐漸減量［47］。用藥時(shí)定期復(fù)查CT，根據(jù)病情評(píng)估情況逐漸減量。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致OP患者中，2級(jí)患者建議4～6周內(nèi)開(kāi)始減量，3～4級(jí)患者6～8周內(nèi)開(kāi)始減量，避免過(guò)快減量導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素效果不佳時(shí)，可選用英夫利昔單抗、嗎替麥考酚酯、靜脈注射用免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素等藥物治療［55］。

6 DIOP的預(yù)后

DIOP的預(yù)后良好，大多數(shù)患者在治療后完全緩解，免疫治療中約25%患者仍有復(fù)發(fā)。3級(jí)以上患者一般不考慮再次使用原有藥物，但輕癥患者可嘗試?yán)^續(xù)原有藥物治療。呼吸衰竭、多器官功能障礙、原發(fā)病進(jìn)展、糖皮質(zhì)激素治療后嚴(yán)重感染等通常與死亡率相關(guān)?？鼓[瘤藥物治療的DIILD死亡率［1］為14.0%～51.3%，而DIOP死亡率尚無(wú)報(bào)道。阿扎胞苷、依維莫司誘導(dǎo)的OP各報(bào)道了1例死亡病例［15，25］，病程中呼吸衰竭進(jìn)展迅速，可能是和傳統(tǒng)化療藥物肺毒性大有關(guān)。

7 展望

DIOP的診斷首先需要明確藥物和OP的關(guān)聯(lián)，然后通過(guò)癥狀、影像學(xué)甚至病理檢查進(jìn)行MDD評(píng)估，根據(jù)嚴(yán)重程度分級(jí)制訂治療計(jì)劃。隨著個(gè)體化精細(xì)化管理的興起，藥物誘導(dǎo)的不同亞型的ILD之間可能存在不同治療及管理策略，因此針對(duì)不同亞型分析是有必要的。而OP作為抗腫瘤藥物所致ILD中最常見(jiàn)的亞型，其機(jī)制尚未完全明確，有待進(jìn)一步探索，而診斷、治療上也需更多的證據(jù)來(lái)支持。

作者貢獻(xiàn)：潘婷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、資料收集整理、撰寫(xiě)論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；孫鐵英負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

英文文獻(xiàn)通過(guò)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)搜索“anticancer drug and lung injury”“anticancer drug and interstitial lung disease”“anticancer drug and organizing pneumonia”“cryptogenic organizing pneumonia”；中文文獻(xiàn)通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)搜索“藥物AND肺損害”“藥物AND間質(zhì)性肺疾病”；此外，通過(guò)某一藥物手動(dòng)搜索滿(mǎn)足要求的文獻(xiàn)。時(shí)間：2011年6月至2020年6月。納入標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)容包含抗腫瘤藥物及機(jī)化性肺炎的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)肺損害分類(lèi)不詳；非機(jī)化性肺炎損害；與本文主題無(wú)關(guān)聯(lián)。