作用于垂體治療庫欣病的藥物研究進(jìn)展

李玲，張會(huì)娟

本文的價(jià)值及局限性：

（1）本文致力于論述垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤導(dǎo)向藥物及其相應(yīng)作用機(jī)制，以期進(jìn)一步加深對(duì)庫欣病治療的了解，為制訂更有效的治療策略提供理論參考。

（2）到目前為止，除了帕瑞肽被歐洲聯(lián)盟及美國FDA批準(zhǔn)用于治療庫欣病外，本文中的其他藥物均未被允許用于庫欣病的治療，對(duì)于這些藥物的臨床療效及安全性需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

庫欣病主要是由垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤分泌過多的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）刺激腎上腺皮質(zhì)過度分泌皮質(zhì)醇引起的一種代謝性疾病。庫欣病是內(nèi)源性庫欣綜合征中最常見的一種類型，約占庫欣綜合征的70%、垂體腺瘤的14%［1］。目前針對(duì)庫欣病的首選治療方式為手術(shù)切除垂體腺瘤，但部分患者因各種原因無法手術(shù)、術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)常需要藥物治療。針對(duì)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的藥物兼具抑制腫瘤生長和減少ACTH分泌的雙重特性，然而目前在臨床中僅有帕瑞肽被允許用于手術(shù)失敗或不能手術(shù)的患者，且個(gè)體治療效果差異大。故新的作用于垂體治療庫欣病的藥物已成為研究熱點(diǎn)。

本文將從針對(duì)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤生長和抑制ACTH分泌的幾種藥物及其相應(yīng)作用機(jī)制進(jìn)行論述，以期進(jìn)一步加深對(duì)庫欣病治療的了解，為制訂更有效的治療策略提供理論參考。

1 生長抑素類似物和多巴胺受體激動(dòng)劑

1.1 生長抑素類似物 生長抑素（somatostatin，SST）是一種肽類激素，在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)中具有重要作用，主要控制垂體生長激素分泌和胰腺胰島素分泌。SST作用于5種不同的生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR），SSTR是G蛋白偶聯(lián)跨膜受體，在全身廣泛表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，SST可降低小鼠垂體阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（proopiomelanocortin，POMC）的mRNA表達(dá)、抑制ACTH的合成和釋放［2］。人體垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤表達(dá)多種SSTR亞型，其中SSTR5是主要亞型。帕瑞肽是一種對(duì)SSTR5具有高親和力的多受體靶向生長抑素類似物，可抑制ACTH釋放。一項(xiàng)包含612例庫欣病患者的Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)顯示，2次/d、皮下注射600 μg和900 μg的帕瑞肽6個(gè)月后各可誘導(dǎo)15%和26%的患者尿游離皮質(zhì)醇降至正常，經(jīng)過12個(gè)月的治療，600 μg組中13%的患者和900 μg組中25%的患者尿游離皮質(zhì)醇保持正常，臨床癥狀得到改善（如體質(zhì)量、腰圍和血壓降低）［3］。一項(xiàng)包含58例患者的研究顯示，帕瑞肽治療12個(gè)月后，50%的患者尿游離皮質(zhì)醇降至正常，其中20例患者在治療24個(gè)月后尿游離皮質(zhì)醇仍得到控制［4］，表明該藥可長期應(yīng)用治療庫欣病且無明顯毒副作用。一項(xiàng)包含150例患者的評(píng)估肌注帕瑞肽（1次/月）療效和安全性的Ⅲ期研究顯示，在接受10 mg、30 mg帕瑞肽治療的患者中，10 mg組中41.9%的患者和30 mg組中40.8%的患者尿游離皮質(zhì)醇恢復(fù)正常［5］。另有報(bào)道，帕瑞肽在應(yīng)用12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)，庫欣病的控制率分別維持在51.9%、65.5%和72.2%，此外在用藥24個(gè)月后，約有65%的垂體大腺瘤患者腫瘤體積縮小＞20%［6］?，F(xiàn)帕瑞肽已被歐洲聯(lián)盟及美國FDA批準(zhǔn)用于治療庫欣病，適用于垂體手術(shù)不成功或不適合手術(shù)的患者。

1.2 多巴胺受體（dopamine receptor，DR）激動(dòng)劑 多巴胺（dopamine，DA）是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，是內(nèi)分泌系統(tǒng)特別是下丘腦-垂體-腎上腺HPA軸的重要調(diào)節(jié)劑，可直接作用于垂體前葉。DA通過與DR結(jié)合發(fā)揮作用，DR包括5種不同的亞型D1～D5，分布在不同的細(xì)胞、組織和器官中。1978年P(guān)AWLIKOWSKI等［7］發(fā)現(xiàn)DA能直接抑制垂體的生長，其中D2是其在腦垂體中最重要的受體。D2和DA結(jié)合后通過抑制腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酰肌醇代謝發(fā)揮作用［8］。有研究顯示，高達(dá)75%的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤表達(dá)D2［8］，D2參與POMC基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，D2缺陷小鼠的POMC表達(dá)增加、ACTH水平升高、皮質(zhì)醇相應(yīng)增加，隨之腎上腺肥大，提示DA在控制POMC表達(dá)中發(fā)揮重要作用［9］?？溄橇质且环N強(qiáng)效的多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)D2有很高的親和力，實(shí)驗(yàn)證明其可抑制ACTH釋放［10］。PIVONELLO等［11］給20例垂體手術(shù)失敗的庫欣病患者服用卡麥角林，15例患者在治療3個(gè)月后顯示該藥有效（8例患者尿游離皮質(zhì)醇下降25%以上，7例恢復(fù)正常），8例患者在治療24個(gè)月后皮質(zhì)醇的分泌得到持續(xù)控制，且無明顯毒副作用。一項(xiàng)包括53例庫欣病患者的回顧性研究中，卡麥角林（0.5～3.5 mg/周）治療12個(gè)月后，40%的患者尿游離皮質(zhì)醇恢復(fù)正常［12］。此外，一位庫欣病術(shù)后復(fù)發(fā)的女性妊娠患者應(yīng)用卡麥角林（3.5 mg/周）后臨床癥狀明顯緩解，且在整個(gè)妊娠期間繼續(xù)應(yīng)用卡麥角林（2 mg/周）監(jiān)測到24 h尿游離皮質(zhì)醇在參考范圍內(nèi)［13］，這表明卡麥角林可能是治療庫欣病妊娠患者的一種有效且安全的藥物。目前，卡麥角林還未被批準(zhǔn)用于治療庫欣病，仍需進(jìn)一步研究來評(píng)估卡麥角林治療庫欣病的療效和安全性。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，許多ACTH細(xì)胞同時(shí)表達(dá)SSTR和D2，且這些受體可能通過膜相互作用或形成二聚體協(xié)同作用［14］。研究發(fā)現(xiàn)，SST和DA的嵌合化合物具有更強(qiáng)的治療效果，可降低促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的細(xì)胞活力，減少ACTH分泌，并促進(jìn)相關(guān)蛋白的凋亡［15］。BIM-23A760是第一代嵌合化合物，有抑制垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤ACTH分泌的作用，然而在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該藥物會(huì)產(chǎn)生一種具有DA活性的代謝物，該代謝物會(huì)逐漸累積并抑制藥物療效［16］。經(jīng)過進(jìn)一步研究，開發(fā)了第二代嵌合化合物BIM-23B065，該藥物目前還處于早期研發(fā)階段［16］。

2 細(xì)胞周期蛋白E（cyclin E）及其激酶2

2.1 Cyclin E及其激酶2作用機(jī)制 Cyclin E與細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）2形成的復(fù)合物主要在細(xì)胞周期的G1/S期發(fā)揮作用，該復(fù)合物通過磷酸化其底物如RB、P107等進(jìn)而刺激轉(zhuǎn)錄因子E2F家族成員，導(dǎo)致細(xì)胞無限制增殖。研究發(fā)現(xiàn)，在垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞中，與CDK2相關(guān)并在G1/S期起作用的cyclin E過度表達(dá)，且抑制cyclin E /CDK2的p27/kip1腫瘤抑制蛋白顯著減少［17］。在垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因（pituitary tumor transforming gene，PTTG）驅(qū)動(dòng)的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤斑馬魚模型中發(fā)現(xiàn)，cyclin E顯著上調(diào)而p27、RB沒有變化［18］。研究發(fā)現(xiàn)，在25例庫欣病患者的腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)約一半患者的抑癌基因Brg1和/或cyclin E表達(dá)紊亂［19］，表明Brg1抑制腫瘤能力的喪失和cyclin E上調(diào)可能促進(jìn)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的發(fā)生。此外，敲除p27誘導(dǎo)的垂體腫瘤模型發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)cyclin E可導(dǎo)致腫瘤增大［19］，進(jìn)一步證實(shí)了cyclin E具有促進(jìn)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤發(fā)生、發(fā)展和增殖的作用。

2.2 CDK抑制劑的應(yīng)用 目前CDK抑制劑已被證明在臨床前研究中有效。Roscovitine是第二代CDK抑制劑，主要針對(duì)cyclin E/CDK2［19］。有報(bào)道，應(yīng)用roscovitine治療庫欣病小鼠的血漿ACTH、皮質(zhì)醇水平明顯下降且腫瘤體積顯著縮?。?8］。體內(nèi)外分子分析表明，roscovitine通過上調(diào)p21、p27和p57表達(dá)誘導(dǎo)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞衰老和退出細(xì)胞周期，并通過下調(diào)cyclin E表達(dá)來抑制ACTH分泌［18］。此外，roscovitine可抑制POMC mRNA表達(dá)和ACTH生成，對(duì)POMC啟動(dòng)子也有直接的抑制作用并可抑制E2F1與POMC調(diào)控序列的相互作用［20］。以上研究結(jié)果表明，選擇性CDK抑制劑可以有效靶向抑制垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的生長和激素分泌。目前已有研究者進(jìn)行了roscovitine治療庫欣病的Ⅱ期臨床研究（NCT02160730），這使得該藥有希望成為庫欣病患者新的治療選擇。

3 表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）

3.1 EGFR通路對(duì)腫瘤的作用機(jī)制 EGFR是一種170-kDa的單體糖蛋白，在很多組織中表達(dá)，并參與許多細(xì)胞存活和生長過程。目前，已有研究證明EGFR在垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)［21］。EGFR與表皮生長因子結(jié)合后，導(dǎo)致EGFR C末端的酪氨酸殘基自動(dòng)磷酸化［22］，進(jìn)而激活下游的MAPK通路，一方面可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，另一方面參與POMC表達(dá)以及ACTH分泌的調(diào)控［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中存在USP8基因的體細(xì)胞突變［23］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中USP8基因的突變率為36%［24］。EGFR是USP8的一個(gè)重要的去泛素化靶點(diǎn)，USP8基因突變會(huì)使EGFR下調(diào)受損、穩(wěn)定性和信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)，增加POMC mRNA轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖和ACTH分泌［25］，從而促進(jìn)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的形成。

3.2 EGFR抑制劑的應(yīng)用 吉非替尼是一種以EGFR為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷位點(diǎn)發(fā)揮作用，現(xiàn)主要用于治療非小細(xì)胞肺癌。研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可以阻斷EGFR誘導(dǎo)的POMC表達(dá)和ACTH分泌［10］。在手術(shù)切除的人和犬體外培養(yǎng)的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中，阻斷EGFR可抑制POMC的表達(dá)，在小鼠體內(nèi)模型中應(yīng)用吉非替尼阻斷EGFR活性，可減弱POMC的表達(dá)、抑制ACTH細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡［26］。拉帕替尼是EGFR和HER2的特異性受體酪氨酸激酶抑制劑，具有廣譜抗腫瘤活性［27］。ASARI等［28］發(fā)現(xiàn)拉帕替尼可降低AtT-20細(xì)胞中POMC mRNA水平和ACTH水平，還可抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡，并降低PTTG的mRNA水平。在小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，該藥不僅可以減輕體內(nèi)腫瘤的重量，也顯著降低腫瘤組織中POMC和PTTG mRNA水平以及血漿ACTH和皮質(zhì)醇的水平［28］。EGFR抑制劑可抑制垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞增殖和激素的分泌，可能會(huì)成為庫欣病的重要治療藥物。

4 熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）

4.1 HSP90的作用機(jī)制 HSP90是熱休克蛋白家族中一種重要的蛋白，含有3個(gè)功能區(qū)：N末端結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和C末端結(jié)構(gòu)域。其作為分子伴侶在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、應(yīng)激反應(yīng)或調(diào)節(jié)癌癥和疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用。既往的研究報(bào)道顯示，HSP90在多種癌癥中（如乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等）高表達(dá)。糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）是HSP90的受體之一，HSP90調(diào)控GR在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸、折疊、成熟和活化。GR和HSP90結(jié)合后，GR就可以從低親和力部分的未折疊狀態(tài)轉(zhuǎn)換為高親和力的完全成熟構(gòu)象［29］，在這種情況下，GR會(huì)更高程度地被HSP90保留在細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致GR的DNA結(jié)合減少和轉(zhuǎn)錄活性下降，從而在垂體水平增強(qiáng)了糖皮質(zhì)激素抵抗。研究證明，HSP90在垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中的表達(dá)明顯高于正常的垂體ACTH細(xì)胞和無功能腺瘤，來自庫欣病患者的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中約有86%（12/14）HSP90陽性樣本，而無功能腺瘤中僅20%（3/15）表達(dá) HSP90［30］。

4.2 HSP90抑制劑的應(yīng)用 HSP90的作用及與GR的結(jié)合可在其N末端或C末端受到影響：17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin （17-AAG）是HSP90的N端抑制劑，水飛薊賓是HSP90的C端抑制劑。對(duì)AtT-20細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)表明，17-AAG能抑制細(xì)胞增殖和ACTH分泌，還能促進(jìn)其凋亡［31］。此外，17-AAG還能抑制AtT-20細(xì)胞中POMC的轉(zhuǎn)錄，當(dāng)用10 μmol/L的17-AAG處理AtT-20細(xì)胞48 h后，POMC轉(zhuǎn)錄水平較基線降低約75%［31］。此外，USP8突變腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞活性和POMC轉(zhuǎn)錄方面對(duì)17-AAG表現(xiàn)出更高的敏感性，17-AAG劑量依賴性地降低下游MAPK通路激活的EGFR和p-ERK1/2的表達(dá)［31］。水飛薊賓通過抑制ATP水解阻止GR與HSP90結(jié)合。在AtT-20小鼠中應(yīng)用水飛薊賓可顯著抑制腫瘤生長，實(shí)驗(yàn)組血漿ACTH和皮質(zhì)醇濃度也明顯低于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組不正常的脂肪堆積癥狀也得到明顯改善［30］。此外，實(shí)驗(yàn)證明水飛薊賓不影響正常細(xì)胞分泌ACTH［30］。水飛薊賓已用于治療藥物誘導(dǎo)的肝毒性和前列腺癌，已在人體證實(shí)其安全性［32］。以上研究結(jié)果表明，HSP90抑制劑為治療庫欣病提供了機(jī)會(huì)。

5 PD-1/PD-L1通路

5.1 PD-1/PD-L1的作用機(jī)制 程序性死亡蛋白受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）是由基因PDCD1編碼的1種具有288個(gè)氨基酸的55-kDa的跨膜蛋白，在N端和C端分別具有兩個(gè)獨(dú)立的酪氨酸堿基：免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）和免疫受體酪氨酸開關(guān)基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM）［33］。PD-L1是 PD-1的配體，當(dāng) PD-1與PD-L1結(jié)合時(shí)，ITSM磷酸化并被激活，活化的ITSM可以去磷酸化T淋巴細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR），導(dǎo)致下游PI3K/AKT信號(hào)的傳導(dǎo)被抑制，從而抑制細(xì)胞生存基因的上調(diào)，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡［34］。在一般生理機(jī)制下，PD-1與PD-L1相互識(shí)別后，產(chǎn)生的免疫抑制信號(hào)是為了防止過度免疫，保護(hù)宿主免受自身免疫性疾病侵襲［33］。研究證明，癌細(xì)胞會(huì)上調(diào)自身PD-L1的表達(dá)。當(dāng)T淋巴細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞時(shí)，PD-1與PD-L1相互結(jié)合，從而抑制T淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞程序性凋亡，并抑制白介素2、干擾素γ和腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生，降低殺傷性T淋巴細(xì)胞的活性，癌細(xì)胞便能成功逃脫免疫殺傷［35］。研究者發(fā)現(xiàn)61%（17/28）的患者垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤組織表達(dá)PD-L1［36］。而KEMENY等［37］發(fā)現(xiàn)14%（4/28）的患者腺瘤組織PD-L1呈陽性。PD-L1在不同研究樣本中的表達(dá)差異很大，這可能是因?yàn)镻D-L1的表達(dá)隨著血清ACTH和皮質(zhì)醇水平的升高而顯著增加［36］。KEMENY等［37］還發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的小鼠垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞顯著表達(dá)PD-L1，且在腫瘤種植生長8周后，在體內(nèi)仍保持這種PD-L1表達(dá)模式［36］。以上發(fā)現(xiàn)提示，阻斷PD-L1有望成為治療庫欣病患者的新方法。

5.2 PD-1/PD-L1阻斷劑的應(yīng)用 現(xiàn)已證明PD-1/PD-L1阻斷劑通過提前關(guān)閉T淋巴細(xì)胞上的PD-1分子通道重新激活了T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用。KEMENY等［37］驗(yàn)證了抗PD-L1抗體在庫欣病小鼠皮下和顱內(nèi)模型治療中的有效性。皮下移植腫瘤后小鼠進(jìn)行抗PD-L1治療可顯著抑制腫瘤生長和血清ACTH分泌，一組小鼠的腫瘤完全消退。顱內(nèi)模型小鼠在抗PD-1治療30 d和60 d的存活率分別為50%和40%，而對(duì)照組兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的存活率均為0［37］。一例35歲的女性患者在進(jìn)行5個(gè)周期的抗CTLA-4試劑（ipilimumab）和抗PD-1抗體（nivolumab）聯(lián)合免疫治療后，顱內(nèi)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤縮小了59%，血漿ACTH水平顯著下降（從4 550 mg/ml下降到66 mg/ml）［38］。與此相反的是另有報(bào)道應(yīng)用抗PD-1抗體（Pembrolizumab）治療1例難治性庫欣病患者4個(gè)周期后，影像學(xué)顯示該患者垂體病變進(jìn)展，血清ACTH和尿皮質(zhì)醇水平升高，提示其治療效果不佳［39］。其失敗的原因可能是該患者持續(xù)存在過高的皮質(zhì)醇所致的免疫抑制作用使抗PD-1抗體藥效減弱和免疫反應(yīng)下降。PD-1/PD-L1阻斷劑可能是治療庫欣病的一種方法，但還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。

6 其他藥物

6.1 替莫唑胺 替莫唑胺是一種口服的第二代烷化劑，通過甲基化DNA來誘導(dǎo)DNA錯(cuò)配修復(fù)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，使腫瘤縮小和壞死［40］。該藥物可穿過血-腦脊液屏障，目前是侵襲性垂體腺瘤和垂體腺癌的一線治療藥物。SHEEHAN等［41］發(fā)現(xiàn)僅50 μmol/L的替莫唑胺可顯著抑制AtT-20小鼠的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞活性并誘導(dǎo)其凋亡。18例庫欣病患者應(yīng)用替莫唑胺治療后，12例患者ACTH分泌減少50%以上，10例患者腫瘤體積縮小20%以上［42］。替莫唑胺的療效可能受腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的影響，其中最重要的是一種編碼蛋白質(zhì)O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉(zhuǎn)移酶的基因（MGMT）［40］，在垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中，MGMT甲基化對(duì)替莫唑胺治療的反應(yīng)性具有正向預(yù)測價(jià)值。此外，替莫唑胺可導(dǎo)致腫瘤軟化和韌性增加，便于手術(shù)切除［9］。理論上，替莫唑胺不僅可用于抑制腫瘤生長和激素分泌，還可用于術(shù)前輔助治療，然而術(shù)前應(yīng)用替莫唑胺輔助治療的方案尚未進(jìn)行大量研究。

6.2 維甲酸（retinoic acid，RA） RA作為一種維生素A衍生物，是皮膚、眼睛和大腦等靶器官細(xì)胞增殖的重要調(diào)節(jié)劑。RA與其核受體結(jié)合形成異二聚體，抑制靶基因轉(zhuǎn)錄［43］。在動(dòng)物模型中，RA通過抑制POMC的表達(dá)抑制ACTH腫瘤細(xì)胞增殖并抑制ACTH分泌，從而縮小腫瘤體積、改善臨床癥狀并延長生存期且沒有顯著的毒副作用［44］。另有研究發(fā)現(xiàn)，RA可增加垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞的D2表達(dá)［9］，但對(duì)正常ACTH細(xì)胞并不產(chǎn)生此作用。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)7例庫欣病患者應(yīng)用RA10～80 mg/d治療6個(gè)月后，5例患者的尿游離皮質(zhì)醇降低了50%以上，治療12個(gè)月后5例中有3例患者的尿游離皮質(zhì)醇恢復(fù)正常［45］。16例經(jīng)手術(shù)治療后未緩解的庫欣病患者在應(yīng)用RA治療6個(gè)月后，6例患者血皮質(zhì)醇恢復(fù)正常［46］。這些均提示RA可能是一種有效的治療庫欣病的藥物。

6.3 睪丸孤核受體4（testicular orphan receptor 4，TR4）TR4屬于核受體超家族的一員，在包括精子發(fā)生、脂蛋白調(diào)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育在內(nèi)的多種細(xì)胞過程中調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。免疫細(xì)胞化學(xué)研究顯示，TR4在人垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中過度表達(dá)，并定位于細(xì)胞核，而在正常ACTH細(xì)胞的細(xì)胞核中沒有發(fā)現(xiàn)［25］。TR4在垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞中的異常表達(dá)可能源于EGFR信號(hào)通路，因此其表達(dá)也可能與USP8有關(guān)［47］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TR4過表達(dá)導(dǎo)致垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞增殖、POMC轉(zhuǎn)錄、ACTH分泌和腫瘤侵襲性增加，下調(diào)TR4表達(dá)后體內(nèi)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤生長和ACTH分泌受到了抑制［25，29］。此外，TR4還破壞了GR和POMC基因啟動(dòng)子的相互作用，提示TR4與糖皮質(zhì)激素抵抗有關(guān)［47］。這些發(fā)現(xiàn)使TR4成為一個(gè)潛在的治療庫欣病的靶點(diǎn)，但迄今為止還沒有開發(fā)出直接作用于該靶點(diǎn)的藥物。由于TR4通過磷酸化MAPK/ERK途經(jīng)增強(qiáng)POMC啟動(dòng)子，因此有研究者應(yīng)用MEK-162（MAPK/ERK途經(jīng)抑制劑）嘗試治療小鼠ACTH腫瘤，結(jié)果表明MEK-162可抑制POMC轉(zhuǎn)錄、ACTH分泌和細(xì)胞增殖，減少TR4表達(dá)和TR4與POMC啟動(dòng)子結(jié)合［48］。然而靶向抑制MAPK/ERK途經(jīng)會(huì)影響多種因子的活性，并不僅限于TR4，因此在實(shí)驗(yàn)中要注意MEK-162潛在的毒副作用。

7 展望

近年來，隨著對(duì)庫欣病發(fā)病機(jī)制的深入研究，越來越多的藥物引起了研究者們的關(guān)注。然而對(duì)于庫欣病患者來說，作用于垂體藥物的安全性和有效性尚未得到大量的臨床數(shù)據(jù)支持。到目前為止，除了帕瑞肽外，還沒有藥物被允許用于庫欣病的臨床治療。這需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證各種藥物的有效性及安全性。

作者貢獻(xiàn)：李玲、張會(huì)娟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；李玲進(jìn)行研究資料收集整理及撰寫論文；張會(huì)娟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制、審校并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索PubMed和Web of Science等數(shù)據(jù)庫，關(guān)鍵詞為“Cushing's disease” “ACTH”和“ medical therapy”，檢索時(shí)間為建庫至2021年7月。并收集2021年7月前國內(nèi)外公開發(fā)表的所有庫欣病的藥物治療的相關(guān)研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：文章內(nèi)容與庫欣病、藥物治療、促腎上腺皮質(zhì)激素密切相關(guān)；同一領(lǐng)域選擇新近文獻(xiàn)或在權(quán)威雜志上發(fā)表的文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：篩選重復(fù)性與無關(guān)的文獻(xiàn)。