IgG4相關(guān)肝膽胰疾病診療進(jìn)展

王天琪， 劉燕鷹

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 風(fēng)濕內(nèi)科， 北京 100050

IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是近年來(lái)新認(rèn)識(shí)的一種全身性自身炎癥伴纖維化的疾病，幾乎可累及人體的各個(gè)器官。IgG4-RD于2003年首次被提出，主要表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎，隨后發(fā)現(xiàn)其他臟器，如膽管、腹膜后、硬腦膜等，亦可出現(xiàn)與胰腺病變類(lèi)似的組織病理學(xué)表現(xiàn)[1]。大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化為此類(lèi)疾病的標(biāo)志性病理特征。根據(jù)受累部位不同，IgG4-RD被分為四種表型：肝膽胰病變(31%)、伴或不伴主動(dòng)脈炎的腹膜后纖維化(24%)、頭頸部病變(24%)和伴或不伴全身受累的Mikulicz’s綜合征(22%)[2-4]，由此可見(jiàn)，肝膽胰是IgG4-RD最常見(jiàn)的受累部位[5]。本文就IgG4相關(guān)肝膽胰疾病診斷和治療的最新進(jìn)展，擇要介紹如下。

1 IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的臨床表現(xiàn)

1.1 IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎(IgG4-related autoimmune pancreatitis, IgG4-AIP) 胰腺是IgG4-RD中第一個(gè)被描述的受累部位。IgG4-AIP好發(fā)于60歲左右的中老年男性，通常表現(xiàn)為無(wú)痛性黃疸，伴有高血糖、脂肪瀉等胰腺內(nèi)、外分泌功能不全的表現(xiàn)，急性疼痛性胰腺炎在IgG4-AIP中較罕見(jiàn)[6]。

1.2 IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC) IgG4-SC是IgG4-AIP患者最常見(jiàn)的胰腺外表現(xiàn)。IgG4-SC在男性中多見(jiàn)，男女比例約4∶1，87%～92%的IgG4-SC伴有1型AIP，較少獨(dú)立出現(xiàn)[7]。IgG4-SC常表現(xiàn)為梗阻性黃疸(70%～80%)、體質(zhì)量減輕和腹痛，然而目前沒(méi)有特異性的癥狀能夠可靠的區(qū)分IgG4-SC與其他原因引起的膽道梗阻。同時(shí)，除了膽管系統(tǒng)，IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化可使膽囊壁增厚，但患者通常無(wú)臨床癥狀[8]。

1.3 IgG4相關(guān)的肝臟病變 IgG4相關(guān)的肝臟病變分為兩種類(lèi)型，IgG4相關(guān)自身免疫性肝炎(IgG4-related autoimmune hepatitis, IgG4-AIH)及IgG4相關(guān)肝病，前者與自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)表現(xiàn)相同，后者可能為IgG4-RD原發(fā)肝實(shí)質(zhì)病變、IgG4-SC肝病、IgG4-SC繼發(fā)肝損傷三種因素共同導(dǎo)致。IgG4相關(guān)的肝臟病變可無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重的患者可表現(xiàn)為乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染、瘙癢等。

2 IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1 血清IgG4水平 血清中IgG4水平升高最初被認(rèn)為是診斷IgG4-RD的關(guān)鍵特征，但后續(xù)研究證實(shí)，很多和IgG4-RD相似的腫瘤或炎癥性疾病，如胰腺癌、淋巴瘤、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophilcytoplasmicantibodies, ANCA)相關(guān)性小血管炎、Castleman病等，均可導(dǎo)致血清IgG4水平升高，而一部分活檢證實(shí)為IgG4-RD的患者，血清IgG4水平正常[9]。

超過(guò)50%的IgG4-AIP或IgG4-SC患者血清中總IgG水平升高。55%～97%的IgG4-RD患者血清IgG4水平升高，尤其是在亞洲患者中，并且與受累器官數(shù)目相關(guān)，多器官受累情況下血清IgG4水平正常相對(duì)罕見(jiàn)[10]。有研究指出血清IgG4水平>2.5 g/L有助于鑒別原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)和IgG4-SC，其敏感度為67%～89%，特異度為95%；也有研究將血清IgG4水平>5.6 g/L作為區(qū)分IgG4-SC和PSC、膽管癌的界值，診斷特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可提高至100%[11-12]。此外，有研究[13]證實(shí)血清IgG4水平>1.8 g/L、>2.1 g/L對(duì)于鑒別3型和4型IgG4-SC與膽管癌的特異度分別為97%、100%。

通過(guò)監(jiān)測(cè)血清IgG4水平來(lái)評(píng)估疾病活動(dòng)度，可能僅對(duì)部分患者有幫助，大多數(shù)患者在接受糖皮質(zhì)激素或B細(xì)胞清除治療后血清IgG4水平迅速下降，然而仍有部分患者在臨床緩解期血清IgG4水平并未降至正常范圍。此外，有研究[14]報(bào)道約10%血清IgG4水平正常的患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

2.2 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 除了抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子低滴度陽(yáng)性外，其他疾病特異性抗體通常陰性。血清IgE水平升高和外周嗜酸性粒細(xì)胞增多已被證明是IgG4-RD的常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室特征[15]。在IgG4-AIP或IgG4-SC患者中，35%～60%血清IgE水平升高，25%～38%外周嗜酸性粒細(xì)胞增多[16]。有研究[17]報(bào)道在IgG4升高的情況下，血清IgE水平>979.2 ng/mL，對(duì)于診斷IgG4-RD的敏感度為88%，特異度為86%。

與其他自身免疫性疾病或感染性疾病以及腫瘤等不同，IgG4-RD患者的血清炎癥指標(biāo)是非特異性的，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)可以中等程度升高，C反應(yīng)蛋白(CRP)通常是正常的，腹膜后及主動(dòng)脈受累的患者，CRP可升高。低補(bǔ)體血癥在IgG4-RD中普遍存在，治療后補(bǔ)體可恢復(fù)正常，因此，補(bǔ)體也被認(rèn)為與病情活動(dòng)相關(guān)。

2.3 新型診斷標(biāo)志物 隨著對(duì)IgG4-RD免疫機(jī)制的理解深入，目前已發(fā)現(xiàn)一些新的血清學(xué)和細(xì)胞學(xué)生物標(biāo)志物，但是這些新型標(biāo)志物還有待大規(guī)模臨床研究證實(shí)。有研究[18]提出血清IgG4/IgG>10%或IgG1/IgG4>24%可提高診斷的特異度。Doorenspleet等[19]發(fā)現(xiàn)，外周血中IgG4/IgG的RNA比例>5%可以準(zhǔn)確的區(qū)分IgG4-SC和肝臟惡性腫瘤以及其他炎癥反應(yīng)，該項(xiàng)指標(biāo)的敏感度為94%，特異度為99%。

另外，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)、二代基因測(cè)序和基因表達(dá)分析能夠在IgG4-RD患者外周血和受累組織中，分離出疾病特異性淋巴細(xì)胞亞群，這類(lèi)疾病特異性的淋巴細(xì)胞亞群被認(rèn)為具有一定的診斷價(jià)值。例如在血清IgG4水平升高和IgG4水平正常的IgG4-RD患者中，CD19lowCD20-CD27+CD38hi漿母細(xì)胞數(shù)目均明顯增加，該群細(xì)胞對(duì)IgG4-RD診斷的敏感度和特異度明顯高于血清IgG4水平[20]。

關(guān)鍵細(xì)胞因子升高，包括固有免疫細(xì)胞分泌的B淋巴細(xì)胞活化因子(B cell-activating factor, BAFF)、IFNɑ、IL-35、IL-33和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞分泌的IL-10，可作為IgG4-RD尤其是IgG4-AIP的生物標(biāo)志物[21-23]。在IgG4-AIP和IgG4-SC中，CCL1和CCR8的相互作用可能在淋巴細(xì)胞募集中發(fā)揮關(guān)鍵作用，形成以導(dǎo)管為中心的炎癥和閉塞性靜脈炎，因此CCL1和CCR8也有望成為IgG4-AIP和IgG4-SC的診斷標(biāo)志物[24]。

3 IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的影像學(xué)檢查

3.1 影像學(xué)特點(diǎn) 影像學(xué)特征對(duì)IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的診斷有一定幫助。腹部超聲能夠顯示膽管擴(kuò)張、肝外膽管狹窄、胰腺腫脹以及胰腺外腫塊等，有助于鑒別膽道梗阻的原因。腹部CT、MRI可顯示胰腺實(shí)質(zhì)變化、膽管狹窄伴膽管壁增厚、肝臟或肝門(mén)腫塊以及其他器官受累的證據(jù)。IgG4-AIP通常表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡阅[大，胰腺羽毛狀結(jié)構(gòu)消失，具有低衰減、延遲對(duì)比后增強(qiáng)、動(dòng)脈期、靜脈期低衰減和門(mén)靜脈期衰減的包膜樣低強(qiáng)化帶。磁共振胰膽管造影或逆行胰膽管造影可顯示胰管節(jié)段性狹窄，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)中的胰管狹窄通常累及胰管全長(zhǎng)的1/3，而上段胰管擴(kuò)張更多見(jiàn)于胰腺腫瘤[25]。IgG4-SC的特征性核磁表現(xiàn)多為連續(xù)性膽管受累，膽總管管壁厚度>2.5 mm，以及膽囊、胰腺、腎臟受累[26]。根據(jù)膽管造影成像IgG4-SC分為4型：1型為膽總管末端狹窄型；2型為肝內(nèi)外膽管狹窄型；3型為肝門(mén)部、膽總管下段狹窄型；4型為肝門(mén)部膽管狹窄型[27]。IgG4相關(guān)肝病影像學(xué)表現(xiàn)多樣，炎性假瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤均可見(jiàn)到，有時(shí)伴有靶征和環(huán)形強(qiáng)化。

3.2 內(nèi)鏡下表現(xiàn) 內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)在疑似IgG4-SC患者的診斷中具有不可或缺的作用。IgG4-SC患者膽管造影的特征包括超過(guò)1/3膽管長(zhǎng)度的狹窄、上段膽管輕度擴(kuò)張或近端膽道疾病，伴有彌漫性胰腺腫脹，胰管細(xì)且彌漫性狹窄[28]。單純通過(guò)ERCP區(qū)分IgG4-SC、PSC和膽管癌，特異度為88%，但敏感度只有45%[29]。另外，通過(guò)內(nèi)鏡下膽管刷檢、X線引導(dǎo)下的膽管或壺腹處活檢以及膽汁取樣，可進(jìn)一步為IgG4相關(guān)膽胰疾病的診斷提供組織學(xué)證據(jù)。

4 IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的組織學(xué)表現(xiàn)

受累組織的病理學(xué)評(píng)估仍然是診斷IgG4-RD的重要標(biāo)準(zhǔn)。通常細(xì)針穿刺活檢不能為診斷IgG4-RD提供足夠的組織，但是可用于排除淋巴瘤和其他惡性腫瘤。IgG4-RD的典型病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎[30]。IgG4+/IgG+漿細(xì)胞> 40%是診斷的必要條件，同時(shí)在手術(shù)切除樣本中要求浸潤(rùn)的IgG4+漿細(xì)胞≥50個(gè)/HPF，在穿刺活檢樣本中要求浸潤(rùn)的IgG4+漿細(xì)胞≥10個(gè)/HPF。IgG4-AIP和IgG4-SC分別在胰腺和膽管中具有上述病理改變。IgG4-AIH患者的肝臟病理可見(jiàn)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，肝組織IgG4+漿細(xì)胞≥10個(gè)/HPF，此外，IgG4-AIH還可出現(xiàn)典型AIH的病理表現(xiàn)：帶狀和橋接壞死或明顯實(shí)質(zhì)塌陷的慢性肝炎。IgG4相關(guān)性肝病的病理表現(xiàn)則多種多樣，包括門(mén)靜脈炎癥、廣泛膽管損傷、門(mén)靜脈硬化、小葉性肝炎和膽汁淤積。IgG4-RD的另一種肝臟表現(xiàn)是肝臟炎性假瘤，可分為兩種類(lèi)型：纖維組織細(xì)胞型和淋巴漿細(xì)胞型[31]。

5 IgG4肝膽胰疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的診斷多基于IgG4-RD診斷。IgG4-RD的診斷取決于臨床表現(xiàn)、放射學(xué)、病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的綜合評(píng)估。目前應(yīng)用較為廣泛的為2019年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的IgG4-RD分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及2020年修訂版IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[32-33]。

對(duì)于特定器官受累時(shí)亦可參考專科制定的特異性器官受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2018年修訂版的AIP國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)，目前常用于IgG4-AIP的診斷。主要包含5個(gè)方面：(1)組織學(xué)表現(xiàn)；(2)胰腺實(shí)質(zhì)和胰管成像；(3)其他器官受累；(4)對(duì)激素治療的反應(yīng)；(5)血清學(xué)指標(biāo)[34]。2020年新版IgG4-SC的診斷基于以下6個(gè)方面：(1)特征性的膽道影像學(xué)表現(xiàn)(肝內(nèi)或肝外膽管的狹窄)；(2)膽管壁增厚；(3)血清中IgG4水平≥ 1.35 g/L；(4)特征性病理學(xué)表現(xiàn)；(5)合并其他器官受累；(6)激素治療的有效性[35]。新版診斷標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分了IgG4-SC和合并AIP的IgG4-SC診斷流程，細(xì)化了1～4型IgG4-SC的鑒別診斷。Nakanuma等[36]參考IgG4-RD提出了IgG4-AIH的新的2條診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)血清IgG4水平升高；(2)肝臟中浸潤(rùn)的IgG4+漿細(xì)胞≥10個(gè)/HPF。但是符合該標(biāo)準(zhǔn)的病例很少，應(yīng)用這一標(biāo)準(zhǔn)使得IgG4-AIH成為了一種十分罕見(jiàn)的疾病。同時(shí)，由于該標(biāo)準(zhǔn)的提出是基于已建立的IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)有助于將IgG4-AIH診斷為系統(tǒng)性IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)，目前尚未有充足證據(jù)證明IgG4-AIH是作為經(jīng)典AIH的一種亞型還是IgG4-RD的肝臟受累表現(xiàn)形式。因此，該標(biāo)準(zhǔn)在臨床上應(yīng)用尚有一定局限性。

6 IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的治療

IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的治療以減輕癥狀、預(yù)防疾病相關(guān)并發(fā)癥和不可逆的纖維化為目的。迄今為止，糖皮質(zhì)激素是誘導(dǎo)IgG4相關(guān)肝膽胰疾病緩解的一線治療。利妥昔單抗可作為糖皮質(zhì)激素有禁忌或復(fù)發(fā)難治性患者的選擇性治療方案。糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)證包括梗阻性黃疸、腹痛和IgG4-AIP的其他器官受累。在無(wú)癥狀患者中，持續(xù)的胰腺腫塊或持續(xù)的肝酶升高也是激素治療的指征。最近的一項(xiàng)回顧性研究[37]比較了102例接受糖皮質(zhì)激素和41例未接受糖皮質(zhì)激素治療的1型AIP患者的情況，發(fā)現(xiàn)未接受激素治療組發(fā)生胰腺嚴(yán)重鈣化和慢性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。因此，糖皮質(zhì)激素治療可以有效預(yù)防胰管狹窄和慢性胰腺炎，對(duì)于預(yù)防胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能不足也有獲益[38]。目前常規(guī)推薦醋酸潑尼松30～40 mg/d為起始糖皮質(zhì)激素劑量[39]。大約95%的AIP患者會(huì)在4～6周內(nèi)對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生反應(yīng)，表現(xiàn)為IgG4水平降低、器官功能改善、胰腺腫脹或胰腺腫塊縮小、胰管狹窄減輕[40]。IgG4-SC多與AIP合并存在，在激素的治療上二者基本一致。大約2/3的IgG4-SC患者會(huì)出現(xiàn)緩解，緩解定義為狹窄完全消退或肝臟生化指標(biāo)正常。另外，膽管支架置入術(shù)對(duì)于梗阻性膽道狹窄患者的膽管減壓有一定作用。當(dāng)激素治療有效后，可以移除膽管支架。對(duì)激素治療無(wú)反應(yīng)的IgG4-SC，膽道支架可作為輔助治療手段[6]，但對(duì)膽管支架置入指征及拔除時(shí)機(jī)目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。

在初始治療時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑(霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等)可提高IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的療效，同時(shí)在激素減量時(shí)聯(lián)用，有助于激素的減量。霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤為IgG4-RD相關(guān)肝膽胰疾病中應(yīng)用最廣泛的免疫抑制劑。

利妥昔單抗已被證明對(duì)難治、復(fù)發(fā)性IgG4-AIP、IgG4-SC患者有效，有研究顯示83%的患者可達(dá)到臨床緩解[41-42]。目前推薦的利妥昔單抗使用方式為兩次1 g 間隔15 d方案或每周1次375 mg/m2×4次方案。其他生物制劑包括CD19的人源化單克隆抗體英比利珠單抗(inebilizumab)、BAFF抑制劑貝利木單抗(belimumab)和酪氨酸蛋白激酶抑制劑，伊布替尼(rilzabrutinib)和澤布替尼(zanubrutinib)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，這些藥物有望應(yīng)用于IgG4相關(guān)肝膽胰疾病中[43]。

目前對(duì)于維持緩解治療的建議存在很大爭(zhēng)議，日本指南推薦每1～2周潑尼松逐漸減量5 mg，維持劑量持續(xù)3年[44]，而西方研究建議短期糖皮質(zhì)激素治療，每1～2周減量5 mg，維持5 mg/d，12～16周[45]。也有研究[46]表明長(zhǎng)期維持治療可明顯減少I(mǎi)gG4-AIP復(fù)發(fā)，但長(zhǎng)時(shí)間的激素治療可能增加骨質(zhì)疏松、糖尿病、感染和白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)。因此，激素最佳維持時(shí)間和維持劑量尚有待進(jìn)一步研究，應(yīng)根據(jù)每位患者具體疾病的程度、血清學(xué)、影像學(xué)的緩解狀況以及是否存在激素治療的不良反應(yīng)等綜合評(píng)估。

7 結(jié)論

IgG4相關(guān)肝膽胰疾病是IgG4-RD最常受累的病變部位。IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的診斷仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，難點(diǎn)在于與腫瘤性疾病的鑒別，一些新型的生物標(biāo)志物或有一定幫助。治療方面，糖皮質(zhì)激素仍然作為一線的治療方案，利妥昔單抗為復(fù)發(fā)、難治性患者或存在糖皮質(zhì)激素治療禁忌/不耐受的患者提供了一種選擇。此外，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑可提高緩解率、降低臨床復(fù)發(fā)。新型生物制劑的出現(xiàn)將為IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的治療提供更多的選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王天琪負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、撰寫(xiě)文章；劉燕鷹負(fù)責(zé)文章的整體指導(dǎo)、審核及修改完善。