對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答不佳或不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者應(yīng)用奧貝膽酸和貝特類藥物治療的研究進(jìn)展

帥俊芳， 韓子巖

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 太原 030001

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是慢性肝內(nèi)小膽管非化膿性壞死的自身免疫性肝病，可致終末期肝病，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。熊去氧膽酸(UDCA)為PBC一線用藥，約40%的PBC患者發(fā)生UDCA應(yīng)答不佳或不耐受[1-2]，其肝硬化進(jìn)展和病死率與不應(yīng)答顯著相關(guān)[2]。不應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)采納UDCA治療2年后ALP>1.67倍正常值上限(ULN)，則肝纖維化0-4級(jí)別中進(jìn)展1個(gè)級(jí)別，并伴膽管缺失；若ALP>1.76×ULN，肝纖維化進(jìn)展2個(gè)級(jí)別[3]。2017年Cochrane系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)一篇網(wǎng)絡(luò)Meta分析認(rèn)為PBC的各種干預(yù)治療循證學(xué)證據(jù)依然是低質(zhì)量的[4]，包括UDCA、奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)和貝特類。2016年美國(guó)和歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)[5]，2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)[6]，以及2019年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)[7]，均推薦UDCA治療1年后應(yīng)答不佳或不能耐受成年人可聯(lián)合用OCA。2018年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)/英國(guó)PBC協(xié)作組[8]在治療指南中指出，對(duì)UDCA不完全應(yīng)答或不耐受的患者應(yīng)聯(lián)合或單用OCA。近年發(fā)現(xiàn)聯(lián)合或單用OCA也存在不應(yīng)答或應(yīng)答不全[9]，聯(lián)合貝特類可望解決此問(wèn)題。生化應(yīng)答的重要指標(biāo)仍然是ALP和/或膽紅素[8]。近幾年不斷有OCA和貝特類聯(lián)合治療PBC的新進(jìn)展，涉及用藥時(shí)間、應(yīng)答指標(biāo)、副作用和安全性，本文重點(diǎn)就OCA和貝特類治療PBC的生化應(yīng)答進(jìn)展作一綜述。

1 概述

OCA選擇性激活法尼醇-X受體(farnesoid-X receptor,FXR)，UDCA對(duì)FXR沒(méi)有親和力[10]。肝、腸等FXR均有表達(dá)，肝臟中的FXR活化后，下調(diào)參與膽汁酸合成的細(xì)胞色素P450中膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)和膽固醇12α-羥化酶(CYP8B1)，從而減少膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)膽汁酸排泌，有助于PBC生化指標(biāo)和病理學(xué)改善[11]。分布于回腸的FXR激活后，下調(diào)鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制腸道膽汁酸的攝取，促進(jìn)腸道成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-19的表達(dá)；FGF-19隨門(mén)靜脈血進(jìn)入肝臟激活肝細(xì)胞基底膜上的異源二聚體受體(FGFR4/βKlotho)，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)抑制CYP7A1，進(jìn)一步減少膽汁酸的產(chǎn)生。此外，OCA介導(dǎo)抗炎和抗纖維化[12-14]，促進(jìn)內(nèi)源性結(jié)合膽汁酸向膽小管的轉(zhuǎn)運(yùn)[15-16]。高膽固醇血癥在PBC很常見(jiàn)，OCA激活FXR后肝中低密度脂蛋白受體(LDLR)表達(dá)增加[17]，有益于膽固醇降低。UDCA不激活人原代肝細(xì)胞和腸道細(xì)胞系Caco-2的FXR，OCA與UDCA聯(lián)合給藥中不影響OCA單一療法的藥理學(xué)，可與UDCA產(chǎn)生協(xié)同作用[18-19]。OCA初始劑量為5 mg/d，能耐受者6個(gè)月時(shí)可增至10 mg/d；增至50 mg/d時(shí)與皮膚瘙癢顯著相關(guān)[20]。2021年5月美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)在官網(wǎng)上發(fā)布了OCA治療非晚期肝硬化的PBC患者是安全和有效的。貝特類藥物(苯扎貝特和非諾貝特)作為降脂藥物已使用幾十年，腎功能不全者有血清轉(zhuǎn)氨酶異常和橫紋肌溶解的低風(fēng)險(xiǎn)；作為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR) 激活劑，有PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ三種形式，其中PPAR-α調(diào)節(jié)膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)化、磷脂分泌和炎癥途徑，具有抗膽汁淤積和抗炎癥的作用，PPAR-δ和PPAR-γ的激活具有調(diào)節(jié)脂代謝和糖代謝，抑制炎癥過(guò)程及抗肝纖維化的作用[20]。

2 OCA單一療法用于PBC患者治療的研究

2018年Hepatology發(fā)表了OCA單一療法的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究[21]，安慰劑組、10 mg OCA組和50 mg OCA組；單藥治療3個(gè)月，ALP水平下降在 OCA 10 mg組[-159 (-379～-112) U/L]和OCA 50 mg組[-148 (-217～-74) U/L]顯著好于安慰劑組[1(-18～ 49) U/L](P<0.000 1)；同樣結(jié)果也見(jiàn)于ALT、AST、GGT和DBil(P<0.000 1)；隨訪6年，ALP較基線下降的百分比中位數(shù)，10 mg OCA組[-53.9%(-62.5%～-29.3%)]和50 mg OCA組[-37.2% (-54.8%～ -24.6%)]明顯好于對(duì)照組[-0.8%(-6.4%～ 8.7%)](P<0.001)；IgM、GGT、AST、ALT、DBil和TBil均有改善；OCA 10 mg和50 mg組達(dá)到巴塞羅那應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)(UDCA治療1年后，ALP較基線水平下降>40%或正常化者)，分別為70%和44%，安慰劑組未達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)。此外，OCA還增加了血FGF-19水平，降低了C4水平。該研究認(rèn)為單獨(dú)使用OCA顯著改善PBC患者生化、IgM、C4和FXR指標(biāo)，OCA劑量10 mg的療效與50 mg相當(dāng)，認(rèn)為OCA 10 mg/d的治療較為合理。

2019年TheLancetGastroenterology&Hepatology發(fā)表POISE(Primary Biliary Cholangitis Obeticholic Acid International Study of Efficacy)立項(xiàng)的臨床Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn)[22]。UDCA不耐受或無(wú)應(yīng)答者分為OCA 5～10 mg/d或10 mg/d；217例完成1年雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)；193例患者完成3年開(kāi)放性觀察，基線特征為ALP(317.1±120.2)U/L、TBil(11.5±7.0)μmol/L、ALT(56.7±37.0)U/L和AST(51.2 ±33.5)U/L。治療1年后ALP平均下降(105.2±87.6)U/L(P<0.000 1)，其中第3個(gè)月下降趨勢(shì)最大，36%達(dá)到POISE應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)(ALP<1.67×ULN、TBil≤ULN及ALP較基線下降≥15%)；在后續(xù)24個(gè)月的開(kāi)放性試驗(yàn)中，ALP平均下降(101.0±98.5 )U/L(P<0.000 1)，達(dá)到POISE應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)者占53%；在36個(gè)月時(shí)平均下降(108.6±95.7)U/L(P<0.000 1)，達(dá)到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)者占55%；在48個(gè)月時(shí)ALP平均下降(95.6±121.1)U/L(P<0.000 1)，達(dá)到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)者占51%；GGT、ALT和AST也顯著下降，此外，GLOBE和UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯示明顯降低，與2018年P(guān)OISE立項(xiàng)的一篇隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)OCA隨訪1年的GLOBE評(píng)分和UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分研究結(jié)果相似[23]。研究認(rèn)為OCA治療1年可以降低病死率和肝移植的風(fēng)險(xiǎn)。2020年Nevens等[24]對(duì)上述試驗(yàn)后續(xù)2年開(kāi)放性隨訪結(jié)果做會(huì)議報(bào)告，指出生化和炎性指標(biāo)呈持續(xù)性改善，有8例因瘙癢終止治療，無(wú)新增不良反應(yīng)。該研究最終認(rèn)為UDCA治療反應(yīng)欠佳或不耐受的PBC患者，轉(zhuǎn)為OCA治療是有效和安全的，ALP和TBil均獲得顯著改善，其中ALP、AST和TBil與PBC預(yù)后有關(guān)[6]。

2020年有2項(xiàng)涉及膽紅素的POISE立項(xiàng)臨床Ⅲ期研究發(fā)表。一篇報(bào)道了64例PBC患者OCA 5～10 mg或10 mg 12個(gè)月的治療[25]，生化指標(biāo)ALP (-55 U/L,P<0.001)、GGT (-138 U/L，P<0.001)、ALT (-11.9 U/L，P<0.001)、AST (-5.7 U/L，P<0.05)及IgM (-0.70 g/L，P<0.001)顯著降低；而TBil無(wú)顯著降低(P=0.98)，隨后15個(gè)月的治療中， TBil一直穩(wěn)定在13 μmol/L(P=0.98)左右。 另一項(xiàng)研究[26]將DBil基線值按四分位數(shù)法分為4組，1組≤2.05 μmol/L，2組為2.05～3.33 μmol/L，3組為3.33～5.47 μmol/L，4組為﹥5.47 μmol/L。OCA組進(jìn)一步分為5～10 mg/d和10 mg/d兩個(gè)亞組；1～4組(含亞組)DBil水平于6、9、12個(gè)月時(shí)顯著好于安慰劑組(P值均<0.05)；3組于3個(gè)月時(shí)DBil改善也顯著好于安慰劑組(P值均<0.05)；TBil水平改善在3組3個(gè)月時(shí)，以及4組6、9和12個(gè)月時(shí)顯著好于安慰劑組(P值均<0.05)。研究肯定了OCA治療在ALP、AST、ALT和GGT改善上的積極作用，同時(shí)指出OCA治療3～12個(gè)月TBil和DBil有進(jìn)一步漸進(jìn)性改善。有研究[6，27-29]顯示TBil和DBil是預(yù)后的關(guān)鍵因素。

2020年P(guān)OISE立項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)報(bào)告17例PBC患者OCA治療的病理學(xué)隨訪[30]。UDCA不耐受或無(wú)應(yīng)答者治療3年時(shí)在纖維化、膽管缺失、膽管減少、膽管反應(yīng)、界面性肝炎和小葉性肝炎方面均有改善或不發(fā)展，治療組的膠原面積比(P=0.013)、膠原網(wǎng)狀指數(shù)(P=0.021)和纖維化綜合評(píng)分(P=0.008)較對(duì)照組有顯著改善，顯示OCA抗纖維化和抗炎作用。

2021年進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性多中心Ⅲ期臨床隊(duì)列研究[31]，納入U(xiǎn)DCA對(duì)巴黎Ⅱ應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)(UDCA治療1年后，ALP和AST≤1.5×ULN，且TBil正常)不達(dá)標(biāo)，以及不耐受或進(jìn)展至肝纖維化晚期(4期)患者78例，OCA治療1年以上ALP顯著降至81.3 U/L (95%CI:42.5～120)，ALT顯著降至22.1 U/L(95%CI:10.4～33.8)。19.2%達(dá)到了巴黎Ⅱ應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)；29.5%達(dá)到POISE應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)；GLOBE評(píng)分顯著下降，達(dá)到0.17(95%CI:0.05～0.28)，UK-PBC評(píng)分變化無(wú)顯著差異[0.81(95%CI:-0.19～1.80)]。此外，AST和ALT也有改善；IgM水平在第3個(gè)月開(kāi)始下降。FIB-4指數(shù)、APRI和肝纖維化指標(biāo)在OCA治療12個(gè)月無(wú)顯著變化。不良反應(yīng)發(fā)生率35%，因瘙癢中斷治療11.67%。研究提出了OCA治療采納GLOBE評(píng)分好于UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，值得重視。

3 OCA聯(lián)合UDCA用于PBC患者的治療研究

2015年Hirschfield等[18]對(duì)UDCA治療未達(dá)到巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)或多倫多標(biāo)準(zhǔn)(治療2年ALP>1.67×ULN，匯管區(qū)纖維化遞增1個(gè)分期，若ALP>1.76×ULN，則纖維化遞增2個(gè)分期)的PBC患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑臨床對(duì)照試驗(yàn)；UDCA聯(lián)合OCA治療165例，OCA分為10、25和50 mg組，基線ALP水平為1.5～10×ULN。治療3個(gè)月的意向性分析結(jié)果顯示OCA 10、25和50 mg聯(lián)合組的ALP下降均值與基線均值相比具有顯著差異(P<0.000 1)，下降率分別是-24%(95%CI：-30%～-18%)、-25%(95%CI：-30%～-20%)和-21%(95%CI:-30%～-12%)，而安慰劑組與基線相比無(wú)顯著差異(P>0.05)，下降率為-3%(95%CI:-7%～2%)；治療組合并累計(jì)后ALP較基線值下降至少20%的比例達(dá)69%，顯著高于安慰劑組為8%(P<0.000 3)。GGT、ALT、免疫、炎性因子和FGF-19均較基線值有好的改善，安慰劑組基本上沒(méi)有變化。瘙癢在OCA 10、25 和50 mg分別是47%、87%(P<0.000 3)和80%(P<0.006)，安慰劑組為50%。開(kāi)放性試驗(yàn)1年中，OCA組ALP均值降至(202±11) U/L[基線值:(285±15)U/L]。瘙癢是主要的不良反應(yīng)，也是停藥的主要原因。研究認(rèn)為UDCA聯(lián)合OCA最早出現(xiàn)應(yīng)答在3個(gè)月，治療1年ALP可能繼續(xù)改善，瘙癢是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)， 與OCA劑量相關(guān)，OCA 10 mg是聯(lián)合治療理想劑量。

一項(xiàng)納入2015和2016年兩篇研究的Meta分析[32]，對(duì)象為UDCA不完全應(yīng)答PBC患者、總數(shù)222例，接受UDCA聯(lián)合OCA治療，兩篇文獻(xiàn)的治療時(shí)間分別是85 d和12個(gè)月，應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：ALP≤1.67×ULN、較基線值下降15%，且TBil≤ULN。合并量分析顯示UDCA+OCA治療組生化指標(biāo)ALT、AST、GGT和CRP應(yīng)答率顯著好于單一UDCA治療(P值分別為<0.000 01、<0.003、<0.000 01、<0.03)。治療85 d ALP應(yīng)答率無(wú)顯著性差異(P>0.05)，而治療12個(gè)月ALP應(yīng)答率有顯著性差異(P<0.05)。同樣IgM、TBil和DBil的變化也是在12個(gè)月治療時(shí)有差異，而3個(gè)月治療相應(yīng)指標(biāo)改善無(wú)顯著差異。研究提示12個(gè)月的UDCA聯(lián)合OCA治療改善ALP等較為肯定，而3個(gè)月治療尚不能確定。

2017年P(guān)OISE立項(xiàng)的一篇OCA聯(lián)合UDCA治療PBC患者的Ⅲ期臨床研究[33]，著重失代償肝硬化、肝癌、肝移植和肝相關(guān)死亡的分析，結(jié)果顯示OCA聯(lián)合UDCA治療組失代償肝硬化、肝癌、肝移植和肝相關(guān)死亡的15年累積發(fā)生率(4.5%、4.0%、1.2%和5.7%)明顯低于單一UDCA治療組(12.2%、9.1%、4.5%和16.2%)；非肝移植的生存率前者是72.9%，后者61.1%。研究說(shuō)明OCA聯(lián)合UDCA治療可以改善UDCA不完全應(yīng)答者的預(yù)后，適合長(zhǎng)期臨床用藥。

2021年一項(xiàng)UDCA聯(lián)合OCA治療PBC患者的臨床隊(duì)列研究[34]，61例患者OCA 5 mg/d 持續(xù)6個(gè)月和后續(xù)10 mg/d 治療6～12個(gè)月，POISE標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)答率分別是34%和42.9%；若以正常值為參照標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)生應(yīng)答率分別為4.7%和11%。肝硬化組應(yīng)答率顯著低于非肝硬化組(29.5%vs 49.2%,P=0.01)。OCA治療12個(gè)月，ALP、ALT和TBil下降百分比中位數(shù)分別是32.3%、31.4%和11.2%。治療6個(gè)月時(shí)，PBC-AIH重疊患者較單純PBC患者的ALT顯著下降(38%vs 29%，P=0.04) ，而兩者的應(yīng)答率相似(46.4%vs 42.3%，P=0.68)。中斷治療的原因主要是瘙癢，發(fā)生率67%。研究認(rèn)為OCA治療12個(gè)月的效果較好，部分PBC患者TBil與基線比較有明顯下降，肝硬化患者因不良反應(yīng)易中斷治療。

2021年有關(guān)GLOBE評(píng)分和APRI評(píng)分的POISE立項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)[35]，OCA聯(lián)合UDCA治療215例PBC患者，分為3個(gè)危險(xiǎn)級(jí)別：低危組APRI≤0.54且GLOBE評(píng)分≤0.3或特定年齡評(píng)分閾值(<45歲：0.52，45～52歲：0.01，52～58歲：0.60，58～66歲：1.01，≥66歲：1.69)；中危組APRI≤0.54且GLOBE評(píng)分>0.3或特定年齡評(píng)分閾值，亦或APRI>0.54且GLOBE評(píng)分≤0.3或特定年齡評(píng)分閾值；高危組APRI>0.54，GLOBE評(píng)分>0.3或特定年齡評(píng)分閾值。對(duì)UDCA不應(yīng)答者聯(lián)合OCA 5～10 mg組或10 mg組。治療12個(gè)月后，GLOBE評(píng)分閾值0.3劃分時(shí)，5～10 mg組(37%)和10 mg組(35%)中或高危組能改善1個(gè)或以上危險(xiǎn)級(jí)別的發(fā)生率明顯高于安慰劑組(12%，P<0.05)；GLOBE評(píng)分<特定年齡評(píng)分閾值的低危組(5～10 mg組和10 mg組)評(píng)分改善好于安慰劑組(P<0.05)。OCA 5～10 mg與10 mg之間風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別無(wú)差異。研究認(rèn)為APRI和GLOBE評(píng)分可應(yīng)用于OCA+UDCA治療UDCA不應(yīng)答患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

4 貝特類聯(lián)合UDCA用于PBC患者的治療研究

2000年日本的Kurihara等[36]首次發(fā)表苯扎貝特用于PBC的治療研究，指出單獨(dú)服用苯扎貝特或與UDCA聯(lián)合可降低ALP和TBil水平，以及改善疲勞和瘙癢。2018年AmericanJournalofGastroenterology發(fā)表UDCA治療PBC應(yīng)答不佳者聯(lián)合苯扎貝特的前瞻性臨床研究[37]，48例接受苯扎貝特 400 mg/d+UDCA 13～16 mg·kg-1·d-1治療，治療中位時(shí)間38個(gè)月，54%的患者ALP正?；?，黃疸、瘙癢和肝臟硬度改善，無(wú)不良事件發(fā)生。ALP未正常患者的黃疸、瘙癢和肝臟硬度改善不明顯，23%的患者發(fā)生死亡、肝移植或進(jìn)展為肝癌事件。晚期PBC患者ALP常不能完全正常，病情進(jìn)展。除1例外，瘙癢部分或完全緩解，苯扎貝特停藥后復(fù)發(fā)瘙癢或惡化。同年NewEnglandJournalofMedicine發(fā)表1篇雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)[38]，治療對(duì)象為巴黎Ⅱ應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)判定UDCA應(yīng)答不佳者100例，分為苯扎貝特(400 mg/d)+UDCA組和UDCA+安慰劑組。治療2年后，苯扎貝特+UDCA組和UDCA+安慰劑組TBil、ALP、AST、ALT、Alb和PTA正常占比分別為31%和0(P<0.001)；其中，苯扎貝特+UDCA組67%的ALP正?；?，UDCA+安慰劑組僅有2%；苯扎貝特+UDCA組中GGT和TBil較安慰劑組明顯降低；炎性、免疫因子指標(biāo)、纖維化和炎癥級(jí)別無(wú)顯著性差異。瘙癢和疲勞在苯扎貝特+UDCA治療組中有所改善；苯扎貝特+UDCA組的肌酐水平較基線上升5%，UDCA+安慰劑組下降3%；兩組的肌痛發(fā)生率分別為20%和10%。研究認(rèn)為苯扎貝特聯(lián)合UDCA治療2年的完全生化應(yīng)答率好于UDCA，不良反應(yīng)主要是肌痛、血清肌酐和轉(zhuǎn)氨酶增高，腎功能不全、晚期肝硬化和轉(zhuǎn)氨酶顯著升高者限制苯扎貝特使用。

2019年初AASLD發(fā)表指南[7]提出貝特類用于UDCA應(yīng)答不佳PBC患者，不建議用于失代償期PBC患者，長(zhǎng)期服用苯扎貝特有可能出現(xiàn)腎臟毒性。同年一項(xiàng)回顧性研究[39]比較了UDCA單一治療(71例)與UDCA+非諾貝特160 mg/d或苯扎貝特400 mg/d治療(29例)效果。貝特類+UDCA組治療1年后ALP正常占比90%，明顯高于UDCA組(44.1%) (風(fēng)險(xiǎn)比為5.0，P<0.001)；貝特類+UDCA組肝功能無(wú)惡化，顯著低于UDCA組(23.9%) (風(fēng)險(xiǎn)比為0.12，P=0.04)；貝特類+UDCA組GLOBE和UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分改善程度明顯好于UDCA組(P值均<0.001)。研究認(rèn)為貝特類藥物可以預(yù)防和預(yù)測(cè)肝硬化的進(jìn)展。同年底日本PBC研究小組進(jìn)行118例的回顧性研究[40]，UDCA治療1年后序貫UDCA+苯扎貝特治療1年，GLOBE評(píng)分從0.508下降到0.115(P<0.000 1)，34.2%的患者GLOBE評(píng)分≤0.3，使用GLOBE評(píng)分評(píng)估3年和5年無(wú)肝移植存活率顯著增加(P<0.000 1)。GLOBE評(píng)分評(píng)估5年無(wú)肝移植存活率的ROC曲線下面積為0.986，同樣，UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估5年無(wú)肝移植存活率的ROC曲線下面積(0.992)與GLOBE評(píng)分評(píng)估相似。上述研究認(rèn)為GLOBE評(píng)分和UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可應(yīng)用于UDCA+貝特類治療預(yù)后的評(píng)估。

5 OCA、UDCA與貝特類聯(lián)合治療的研究

30%～50%的UDCA應(yīng)答不佳者變更OCA或貝特類的線治療后應(yīng)答不佳或不耐受[8]。2021年P(guān)OISE立項(xiàng)的前瞻性臨床研究[41]，報(bào)道UDCA+OCA+苯扎貝特三聯(lián)治療UDCA+OCA治療無(wú)應(yīng)答的PBC患者再次獲得生化指標(biāo)應(yīng)答。UDCA+OCA+苯扎貝特治療6個(gè)月，無(wú)論ALP水平是否降至正常，OCA開(kāi)始減量，若ALP沒(méi)有反彈，OCA停服轉(zhuǎn)為二聯(lián)，若ALP反彈，OCA恢復(fù)到原有劑量繼續(xù)聯(lián)合服用。共11例入組三聯(lián)試驗(yàn)， 10例患者完成1年三聯(lián)治療，9例ALP顯著降低(P<0.001)，其中7例完全正常；10例TBil顯著下降(P<0.01)，8例正常。11例患者中3例在2周時(shí)出現(xiàn)肌肉疼痛，其中1例停服苯扎貝特，2例減量為每2天服用1次400 mg。無(wú)橫紋肌溶解發(fā)生；僅1例ALT輕度升高；肌酐均有升高趨勢(shì)，無(wú)1例確診異常。基線時(shí)8例患者有瘙癢，三聯(lián)法治療1年后減至6例，其中5例瘙癢程度較前減輕，說(shuō)明聯(lián)用苯扎貝特可緩解或減輕PBC患者的瘙癢，或避免發(fā)生。研究顯示三聯(lián)療法能使多數(shù)病例ALP和膽紅素正?；?。正如以往研究[42]所示，治療1年后ALP和TBil能夠轉(zhuǎn)為正常者可視為PBC預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，值得深思。

2021年一篇UDCA+OCA+苯扎貝特或非諾貝特三聯(lián)療法多中心回顧性隊(duì)列研究[43]也得出相似的結(jié)果。58例OCA治療失敗的PBC患者療程3～26個(gè)月，結(jié)果顯示三聯(lián)療法的患者ALP下降率顯著好于二聯(lián)，ALP恢復(fù)正常的OR值為3.4(95%CI:1.4～8.2)； GGT、ALT、AST和TBil水平也顯著下降。達(dá)到巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)和多倫多標(biāo)準(zhǔn)的比例顯著高于二聯(lián)療法，三聯(lián)療法較二聯(lián)療法更多達(dá)到巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)；研究發(fā)現(xiàn)UCDA先聯(lián)合OCA后序貫貝特類組瘙癢可以減輕，UCDA先聯(lián)合貝特類后序貫OCA組瘙癢可以不發(fā)生。研究認(rèn)為三聯(lián)法治療中先期聯(lián)合貝特類能避免或減少瘙癢發(fā)生，三聯(lián)療法是安全有效的。

2021年最新研究報(bào)道[44]，對(duì)UDCA應(yīng)答不佳者和不耐受者設(shè)計(jì)為UDCA+OCA組、UDCA+貝特類組和UDCA+OCA+貝特類組。治療1年，結(jié)果顯示UDCA+OCA組和UDCA+貝特類組的ALP、GGT、AST、ALT和IgM水平及GLOBE評(píng)分均較治療前顯著降低(P值均<0.05)。UDCA+貝特類組ALP和GLOBE評(píng)分下降好于UDCA+OCA組，而UDCA+OCA組ALT、AST、GGT、血小板下降好于UDCA+貝特類組。經(jīng)過(guò)12個(gè)月治療，UDCA+OCA+貝特類三聯(lián)組與UDCA+貝特類二聯(lián)組比較， ALP、ALT和AST進(jìn)一步改善。不良反應(yīng)在UDCA+OCA組為 21.3%，UDCA+非諾貝特組為17.6%，UDCA+苯扎貝特組為10.7%，主要與OCA相關(guān)的瘙癢約10.1%。停藥主要發(fā)生在非諾貝特治療組，主要原因是不耐受或副作用。就改善ALP水平而言，研究認(rèn)為UDCA+貝特類二聯(lián)組優(yōu)于UDCA+OCA組；UDCA+OCA+貝特類三聯(lián)好于UDCA+貝特類二聯(lián)。

6 小結(jié)

OCA促進(jìn)FXR活化，增加血FGF-19的水平，抑制膽汁酸合成，促進(jìn)膽汁酸排泌，抗纖維化和抗炎等。OCA和貝特類的治療可用于非晚期肝硬化PBC患者。OCA單用或聯(lián)合UDCA用于治療UDCA應(yīng)答不佳或不耐受PBC患者安全和有效，尤其ALP改善顯著。OCA推薦劑量是10 mg/d，長(zhǎng)期服用報(bào)道時(shí)間為15年；療效始于3～12個(gè)月，部分TBil和DBil有漸進(jìn)性改善。OCA+UDCA較單一OCA療效好。OCA +UDCA治療出現(xiàn)ALP<1.67×ULN應(yīng)答時(shí)間通常為12個(gè)月；1年治療尚不能逆轉(zhuǎn)肝纖維化。瘙癢是OCA最常見(jiàn)的不良事件，發(fā)生率和程度與OCA呈劑量相關(guān)。UDCA+OCA+貝特類治療1年ALP下降好于UDCA+貝特類，UDCA+貝特類好于UDCA+OCA。GLOBE評(píng)分可用于二、三聯(lián)治療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。三聯(lián)法治療中，先用貝特類后序貫OCA可使瘙癢不發(fā)生或明顯減輕；二聯(lián)或三聯(lián)療法對(duì)PBC患者安全有效。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：帥俊芳負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，查閱文獻(xiàn)，撰寫(xiě)文章；韓子巖負(fù)責(zé)指導(dǎo)、修改文章。