人血白蛋白在終末期肝病中的應(yīng)用

楊 櫓， 熊 曄， 黃建榮

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 感染性疾病診治協(xié)同中心， 杭州 310003

終末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)指各種慢性肝病的終末期階段，如慢加急性肝衰竭(ACLF)、慢性肝衰竭、肝硬化急性失代償(AD)和晚期肝細(xì)胞癌等。主要特征為肝功能?chē)?yán)重受損和失代償從而難以滿(mǎn)足人體的生理需求[1]。目前，治療ESLD最有效的方法是肝移植，但考慮到供體的稀缺以及手術(shù)費(fèi)用的昂貴，大部分ESLD患者主要采用綜合內(nèi)科治療，其中人血白蛋白(human albumin, HA)是常用藥物之一。本文結(jié)合近期國(guó)內(nèi)外的研究，探討HA在ESLD中的應(yīng)用及臨床療效。提出有效白蛋白含量監(jiān)測(cè)有可能成為ESLD預(yù)后及治療的新指標(biāo)。

1 HA的生理學(xué)特性

白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，約占血漿蛋白含量的55%，分子量約為6.65 kD，是由585個(gè)氨基酸殘基組成的非糖基化、帶負(fù)電荷的小分子球狀單肽鏈蛋白質(zhì)[2]。白蛋白是一種多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)，由3個(gè)大小相似的結(jié)構(gòu)域(殘基1～197、198～381和381～585)組成，排列成心形，由8個(gè)α超螺旋構(gòu)成。由于結(jié)構(gòu)具有相似性，這些結(jié)構(gòu)域可以分為亞結(jié)構(gòu)域(ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA和ⅢB)，這些亞結(jié)構(gòu)域具有功能相關(guān)性，因其賦予了許多白蛋白配體的結(jié)合位點(diǎn)，使白蛋白易與小分子物質(zhì)結(jié)合。白蛋白的17個(gè)二硫鍵使其結(jié)構(gòu)具有顯著的穩(wěn)定性。白蛋白含有35個(gè)半胱氨酸殘基，除了二硫鍵中的34個(gè)半胱氨酸殘基之外，白蛋白還擁有一個(gè)相對(duì)溶出的游離半胱氨酸(Cys-34)，在抗氧化活性中起著重要作用[3]。

白蛋白在肝臟中合成，在生理?xiàng)l件下，合成速度為10～15 g/d。白蛋白在合成后30 min內(nèi)進(jìn)入血液循環(huán)，約40%留在血液循環(huán)內(nèi)，其余的進(jìn)入組織間隙，以每小時(shí)5%的速度從血漿滲漏到淋巴循環(huán)，并以同樣的速度通過(guò)淋巴系統(tǒng)返回。白蛋白的半衰期為12.7～18.2 d，降解速率約為14 g/d，主要降解部位為肌肉和皮膚(40%～60%)、肝臟(10%～15%)、腎臟(10%)和胃(10%)[4]。

白蛋白維持著血漿膠體約80%的滲透壓，2/3的效應(yīng)與其分子量較小有關(guān)，1/3的效應(yīng)是由于其表面帶有負(fù)電荷可以將鈉離子等帶正電荷的分子吸附到血管內(nèi)，即Gibbs-Donnan效應(yīng)，從而能夠保留水分[4]。

除了維持膠體滲透壓之外，白蛋白能夠運(yùn)輸藥物、金屬離子、氣體、難溶性分子(膽鹽、膽固醇、脂肪酸和膽紅素等)、激素(類(lèi)固醇、甲狀腺素)等，還能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)(調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的信號(hào)通路、釋放促炎細(xì)胞因子、抑制補(bǔ)體因子的分泌、抑制內(nèi)體TLR信號(hào)傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組)、維護(hù)內(nèi)皮穩(wěn)定及增強(qiáng)血小板抗聚集能力[4]。

2 HA治療ESLD的療效

使用HA治療ESLD，主要原因是可以改善低蛋白血癥，增加血漿膠體滲透壓，另外白蛋白的非膠體功能(免疫調(diào)節(jié)功能、穩(wěn)定內(nèi)皮、抗氧化)也在護(hù)肝、抗炎方面發(fā)揮了重要作用。免疫調(diào)節(jié)功能方面，研究人員[5]發(fā)現(xiàn)，血漿PGE2升高可抑制單核巨噬細(xì)胞功能，減少TNFα的釋放。對(duì)ACLF患者預(yù)防性輸注HA使血清蛋白水平達(dá)到30 g/L時(shí)，患者體內(nèi)游離的有生物活性的PGE2減少，單核巨噬細(xì)胞功能得到恢復(fù)，免疫功能得到改善。調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)方面，有研究[6]發(fā)現(xiàn)肝惱腦病(HE)患者輸注HA能使炎癥因子IL-6水平明顯降低。在抗氧化方面，研究[7]發(fā)現(xiàn)，小鼠輸注4%的HA能夠增加谷胱甘肽水平，并且顯著降低內(nèi)皮素-1的水平。在穩(wěn)定內(nèi)皮方面，試驗(yàn)[8]發(fā)現(xiàn)，外源性使用HA可以使內(nèi)皮的反應(yīng)性提高2倍，并且能夠明顯改善感染性休克患者皮膚的內(nèi)皮功能。

2.1 頑固性腹水的治療 在ANSWER研究[9]中，研究者隨機(jī)將431例接受抗醛固酮藥物(≥200 mg/d)和速尿(≥25 mg/d)治療的肝硬化單純性腹水患者分為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組(SMT)和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療加人血白蛋白組(SMT+HA)(前2周80 g/周，分2次；以后40 g/周)，觀察18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用HA可使平均血清白蛋白水平在1～2個(gè)月內(nèi)從基線的3.1 g/dL顯著升高至約4 g/dL，而SMT組則無(wú)明顯變化。SMT+HA組的低鈉血癥發(fā)生率、頑固性腹水的累積發(fā)生率、每個(gè)月需要3次及以上穿刺的累積發(fā)生率均明顯低于SMT組，感染和腎功能不全的發(fā)病率較低?？傮w而言，SMT+HA組的18個(gè)月存活率明顯提高,死亡風(fēng)險(xiǎn)比降低了38%。

然而在MATCH試驗(yàn)[10]中，196例等待肝移植的肝硬化伴腹水患者，被隨機(jī)分配為接受米多君(15～30 mg/d)和白蛋白(40 g/15 d)治療組(M+A組)和與其匹配的安慰劑治療組，觀察為期1年。研究者發(fā)現(xiàn)2組血清白蛋白水平的升高情況，發(fā)生肝硬化并發(fā)癥的概率，第1次并發(fā)癥發(fā)生的時(shí)間，血漿IL-1、IL-6和TNFα水平變化情況，MELD評(píng)分和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，肝移植概率以及術(shù)后并發(fā)癥比例、試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生不良事件的比例均無(wú)明顯差異。然而，與M+A組患者相比，安慰劑組患者的低鈉血癥和腎功能衰竭的發(fā)作更為嚴(yán)重。發(fā)作期間，M+A組平均峰值血肌酐低于安慰劑組，平均血鈉濃度高于安慰劑組。

一項(xiàng)在意大利進(jìn)行的對(duì)70例肝硬化頑固性腹水患者的隊(duì)列研究[11]發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理的基礎(chǔ)上，每周2次接受20 g HA的長(zhǎng)期給藥治療組24個(gè)月累積病死率顯著低于只接受標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理治療的患者(41.6% vs 65.5%)，長(zhǎng)期應(yīng)用白蛋白的患者無(wú)急診住院間隔期也明顯延長(zhǎng)。

值得注意的是，AMSWER研究是一項(xiàng)非盲試驗(yàn)，與SMT組相比，SMT+HA組在靜脈輸注白蛋白時(shí)每周有1次醫(yī)療專(zhuān)業(yè)接觸，這可能會(huì)通過(guò)提高這一組的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)而導(dǎo)致結(jié)果偏差。MATCH試驗(yàn)中2組治療持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)為80 d，2組的病死率都很低，分別為7%和5%，因?yàn)檠芯康貐^(qū)的器官移植可用性很高，所以2組患者的低病死率可能阻礙了發(fā)現(xiàn)治療對(duì)生存的潛在益處。意大利隊(duì)列研究中納入的病例數(shù)也較少。所以對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用白蛋白對(duì)腹水患者的益處以及其治療的最佳劑量還需要更多的臨床研究加以確定。

在快速、有效緩解頑固型腹水患者腹脹情況的治療方法中，腹腔穿刺放腹水仍然是最有效的，這也是HA應(yīng)用最廣泛的適應(yīng)證。為預(yù)防穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙(PPCD)以及肝腎綜合征(HRS)，國(guó)外指南[12]建議，當(dāng)腹腔放液量>5 L時(shí)，應(yīng)按8 g/L腹水排放量輸注濃度為20%～25%的白蛋白溶液。國(guó)內(nèi)指南[13]也提出，予特利加壓素(6～12 mg /d)聯(lián)合白蛋白(1 g·kg-1·d-1)的治療可以有效預(yù)防大量放腹水后PPCD及HRS。比起單用HA，特利加壓素聯(lián)合HA的治療方法能顯著改善1型HRS及全身炎癥反應(yīng)綜合征患者的腎功能?；趯?zhuān)家共識(shí)[14]，當(dāng)腹腔放液量<5 L時(shí)，即使不進(jìn)行血漿擴(kuò)容，其安全性也能保證。但有研究[15]發(fā)現(xiàn)，在ACLF患者中，當(dāng)腹腔放液量<5 L時(shí)，按8 g/L腹水排放量輸注白蛋白的試驗(yàn)組與未輸注白蛋白的對(duì)照組相比，更少出現(xiàn)PPCD現(xiàn)象(30% vs 70%)、HE(27.5% vs 50%)、低鈉血癥(22.5% vs 67.5%)和急性腎損傷(AKI)(30% vs 62.5%)，病死率 (27.5% vs 62.5%)更低。因此，指南[12]建議，在<5 L腹腔穿刺術(shù)中，只有ACLF患者或穿刺術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可考慮按8 g/L腹水排放量輸注濃度為20%～25%的白蛋白溶液，其余患者均不推薦進(jìn)行血漿擴(kuò)容。值得注意的是，一項(xiàng)對(duì)70例肝硬化伴腹水患者進(jìn)行的隨機(jī)非盲法研究[16]發(fā)現(xiàn)，腹腔放液后分別予標(biāo)準(zhǔn)劑量(8 g/L腹水)以及半劑量(4 g/L腹水)的白蛋白，2組穿刺后第6天PPCD (14% vs 20%)、低鈉血癥(9% vs 6%)和腎損害(均為0)的發(fā)生率相似。并且6個(gè)月的隨訪中，2組患者的生存率、腹水復(fù)發(fā)率以及因門(mén)靜脈高壓而需要再次入院的并發(fā)癥發(fā)生率均無(wú)差異。但該試驗(yàn)中的患者在循環(huán)和腎功能障礙方面并無(wú)嚴(yán)重問(wèn)題。因此，在臨床狀態(tài)穩(wěn)定且循環(huán)功能相對(duì)保留的肝硬化患者中，半劑量白蛋白或可有效預(yù)防PPCD，而嚴(yán)重循環(huán)功能障礙和/或持續(xù)失代償?shù)幕颊呖赡苄枰獦?biāo)準(zhǔn)劑量的白蛋白才能達(dá)到治療效果。

2.2 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)預(yù)防和治療 SBP是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的，并且無(wú)明確腹腔內(nèi)病變來(lái)源(如腸穿孔、腸膿腫)的情況下，病原微生物侵入腹腔導(dǎo)致腹膜炎，造成明顯損害的腹腔感染性疾病，是肝硬化等ESLD患者中常見(jiàn)并發(fā)癥(40%～70%)[13]。白蛋白的應(yīng)用能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力，達(dá)到抗感染的效果。有研究人員[17]發(fā)現(xiàn)，在患有SBP的肝硬化患者中，血清白蛋白水平<28.5 g/L長(zhǎng)期生存率較差。國(guó)內(nèi)指南[13]提出，HA(20～40 g/d)可改善肝硬化腹水患者的預(yù)后，尤其是頑固型腹水伴SBP患者。對(duì)于肝硬化腹水伴SBP 患者，與單用抗生素相比，加用HA(第1天：1.5 g/kg，第2～5天：1 g/kg)可有效控制肝硬化并發(fā)癥，HRS發(fā)生率、在院期間病死率以及3個(gè)月病死率明顯降低。Arora等[15]提出，對(duì)于血清肌酐較前升高或持續(xù)升高的SBP患者，在診斷后6 h內(nèi)輸注HA(第1天：1.5 g/kg，第3天：1 g/kg)能夠降低發(fā)生HRS的概率，并且提高患者生存率。一項(xiàng)隨機(jī)研究[18]中發(fā)現(xiàn)在非SBP感染的肝硬化患者中，白蛋白輸注延遲了腎功能衰竭的發(fā)生，但不能改善腎功能或3個(gè)月后的存活率。一項(xiàng)包括88例SBP患者的回顧性研究[19]表明，白蛋白輸注降低了患者的90 d病死率以及因急性腎功能衰竭而移植的風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)白蛋白的使用劑量超過(guò)87.5 g時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致明顯的不良結(jié)果，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

2.3 HRS治療 HRS的發(fā)病機(jī)制主要認(rèn)為是因肝功能?chē)?yán)重障礙導(dǎo)致血管活性物質(zhì)滅活減少以及有效血流量減少導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活引起的血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)一步影響到腎功能[13]。HRS曾被分為2種類(lèi)型：1型HRS，其特征為腎功能的快速和進(jìn)行性損害(2周內(nèi)，血清肌酐與基線相比增加≥100%或數(shù)值>2.5 mg/dL)；2型HRS，其特征為腎功能的穩(wěn)定或非進(jìn)行性損害[20]。目前，將原有的1型HRS歸為特殊類(lèi)型的AKI，即HRS-AKI，并以AKI的標(biāo)準(zhǔn)(48 h內(nèi)血清肌酐升高≥0.3 mg/dL)進(jìn)行診斷，將原有的2型HRS重新命名為HRS-NAKI[14]。指南[13]建議，HRS可應(yīng)用特利加壓素(1 mg /4～6 h)聯(lián)合HA(20～40 g/d)，如果治療3 d后SCr 未降低至少25%，特利加壓素可逐步增加至最大劑量2 mg /4 h，療程7～14 d。若治療無(wú)效則停用特利加壓素。若治療有效即使病情復(fù)發(fā)仍可重復(fù)應(yīng)用該治療方法。此為HRS-AKI的一線治療方法，同時(shí)對(duì)于60%～70%的HRS-NAKI也有效，治療的目的是使腎功能充分改善，將血清肌酐降至1.5 mg/dL以下，從而達(dá)到完全緩解[20]。

2.4 低鈉血癥治療 ESLD患者因低白蛋白血癥引起機(jī)體水鈉潴留從而導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥。因此，應(yīng)用HA能夠有效改善這一情況。一項(xiàng)納入了1126例伴有低鈉血癥的肝硬化患者的研究[21]發(fā)現(xiàn)，與未予白蛋白的患者相比，白蛋白組的患者入院時(shí)MELD評(píng)分、血清肌酐值更高，血清鈉水平和平均動(dòng)脈壓更低，但是白蛋白組的鈉最大值、δ鈉值以及低鈉血癥緩解率更高。證明使用白蛋白能一定程度上緩解肝硬化患者的低鈉血癥。與無(wú)低鈉血癥的患者相比，入院時(shí)伴低鈉血癥的患者肝外器官衰竭的發(fā)生率更高，從而導(dǎo)致整體預(yù)后較差。因此，使用白蛋白緩解低鈉血癥，間接改善了患者30 d生存率。

2.5 HE預(yù)防和治療 HE是ESLD的嚴(yán)重并發(fā)癥，其主要發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為是血氨進(jìn)入星狀膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞腫脹變性以及全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的血腦屏障破壞[22]。因此，白蛋白的應(yīng)用能有效減輕患者腦細(xì)胞水腫并對(duì)抗患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)。Bai等[23]發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平≤31.6 g/L時(shí)肝硬化患者發(fā)生明顯HE的風(fēng)險(xiǎn)增加了5.5倍，血清白蛋白水平22.8 g/L時(shí)，肝硬化伴HE患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了近7倍。同樣，Bai等[6]對(duì)肝硬化患者白蛋白輸注治療能否緩解HE的發(fā)生率和嚴(yán)重程度進(jìn)行了預(yù)防性及治療性研究。在納入2577例入院時(shí)無(wú)明顯HE的肝硬化患者的預(yù)防性研究中，試驗(yàn)組臨床HE發(fā)生率和住院病死率明顯低于對(duì)照組。在納入了468例入院時(shí)或入院后出現(xiàn)明顯HE的肝硬化患者的治療研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組在基線特征和干預(yù)措施方面無(wú)顯著差異，試驗(yàn)組臨床HE改善率顯著高于對(duì)照組，住院病死率顯著低于對(duì)照組。Sharma等[24]將HE患者隨機(jī)分為A組(乳果糖+1.5 g·kg-1·d-1白蛋白，n=60)和B組(乳果糖單獨(dú)治療，n=60)，對(duì)比B組，A組完全逆轉(zhuǎn)率明顯升高(75% vs 53.3%)，病死率明顯降低(18.3% vs 31.6%)。2組治療后血氨、IL-6、IL-18、TNFα、內(nèi)毒素水平均有明顯下降，但A組較B組下降幅度更大，并且住院時(shí)間更短?？梢?jiàn)乳果糖聯(lián)合白蛋白治療明顯優(yōu)于單用乳果糖。另外血清鈉每降低1 mmol/L，HE危險(xiǎn)率增加8%[25]。因此，輸注白蛋白也有可能夠通過(guò)改善低鈉血癥從而間接地降低肝硬化患者的HE發(fā)生率。

2.6 肝移植治療中的應(yīng)用 張維等[2]提出在圍手術(shù)期保持血清白蛋白水平在30 g/L以上能夠降低術(shù)后出現(xiàn)腹水以及感染概率。有研究[26]提出在肝移植術(shù)中予白蛋白輸注進(jìn)行擴(kuò)容補(bǔ)液，對(duì)比羥乙基淀粉輸注組，試驗(yàn)組患者術(shù)后的PAP、PCWP、Cdyn、IL-6、TNFα更低，IL-10更高，術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU 時(shí)間、肺部感染發(fā)生率、7 d急性肺損傷發(fā)生率更低，提示應(yīng)用白蛋白可能改善肝移植患者術(shù)后的肺功能以及降低肺部并發(fā)癥。但一項(xiàng)納入30例肝移植術(shù)后低蛋白血癥患者的研究[27]中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組(輸注100 g/d 白蛋白，7 d)與對(duì)照組在 ICU住院時(shí)間、ICU死亡率和1年病死率無(wú)顯著差異。但以上研究納入的病例數(shù)較少，觀察期也較短，并且也有研究[28]發(fā)現(xiàn)，過(guò)量的白蛋白輸注會(huì)降低他克莫司的療效，從而增加移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于白蛋白應(yīng)用對(duì)肝移植患者是否真實(shí)存在益處，還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)探究。

2.7 人工肝治療中的應(yīng)用 非生物型人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)主要包括白蛋白透析、血漿置換、血液/血漿灌流以及血液透析加濾過(guò)等復(fù)合的血液凈化方式，其主要工作原理是把肝衰竭患者體內(nèi)的毒素及代謝產(chǎn)物以彌散、對(duì)流、吸附等方式去除，改善內(nèi)環(huán)境，部分恢復(fù)肝功能，幫助患者渡過(guò)肝衰竭的急性期[29]。其中血漿置換及白蛋白透析等治療中需要應(yīng)用HA。

血漿置換通常以新鮮冰凍血漿作為置換液，既能夠清除如膽紅素、疏水性膽汁酸、芳香族氨基酸、假性神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)毒素等與血漿蛋白結(jié)合的親脂性物質(zhì)，又能夠補(bǔ)充凝血因子、白蛋白等必需的生物活性物質(zhì)，是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用率較高的治療肝衰竭的血液凈化方式[29]。有兩項(xiàng)納入不同類(lèi)型肝衰竭患者的對(duì)照研究[30-31]中，試驗(yàn)組用不同劑量(400 mL/500 mL)的5% 白蛋白部分替代血漿進(jìn)行選擇性血漿置換治療，對(duì)照組行單純血漿置換治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組肝功能、凝血功能均顯著改善，但試驗(yàn)組低鈣血癥、過(guò)敏反應(yīng)、血壓下降情況及穿刺部位出血/滲血發(fā)生率均低于對(duì)照組。因此，肝衰竭患者在血漿置換治療中使用白蛋白替代部分置換液，其療效顯著安全，一方面能夠緩解目前用血緊張的情況，另一方面又能降低過(guò)敏反應(yīng)、血漿置換后低血壓、低鈣血癥等不良事件的發(fā)生，同時(shí)也減少大量多次輸血引起的不良后果。

白蛋白透析既有血漿灌流去除蛋白結(jié)合毒素的優(yōu)勢(shì)，又有血液透析良好的生物相容性。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)是目前最廣泛使用的ALSS，其主要工作原理是血液通過(guò)白蛋白不通透的透析膜后，毒素與透析液側(cè)的白蛋白結(jié)合，并經(jīng)過(guò)活性炭及陰離子樹(shù)脂吸附柱后，白蛋白解毒再生，又進(jìn)入下一個(gè)循環(huán)，有效地降低黃疸、門(mén)靜脈高壓、顱內(nèi)壓以及改善血流動(dòng)力學(xué)、HE等。單次通過(guò)白蛋白透析(SPAD)的工作原理與MARS相似，主要區(qū)別是其使用的是單次通過(guò)而非循環(huán)的、濃度為4.4% 白蛋白透析液。與MARS相比，SPAD的操作更簡(jiǎn)單但白蛋白的消耗量更大[29]。因此，不同的白蛋白透析方法選擇會(huì)導(dǎo)致資源和成本的差異。有Meta分析[32]提出在急性肝衰竭中，與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，經(jīng)白蛋白透析治療后患者的病死率顯著降低。在ACLF中進(jìn)行白蛋白透析雖然能夠改善肝腎功能以及HE，但對(duì)存活率無(wú)顯著影響[32-33]。據(jù)多項(xiàng)實(shí)踐報(bào)道，MARS療法可改善肝衰竭患者的HE、皮膚瘙癢以及全身和腦血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。SPAD療法在體外評(píng)估中能降低膽紅素、血氨和膽汁酸水平，但在臨床試驗(yàn)中無(wú)法達(dá)到同樣結(jié)果。但也有研究[34]證實(shí)MARS和SPAD在降低膽紅素、血氨、膽汁酸、肌酐和尿素的效果之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，從治療效果及經(jīng)濟(jì)方面綜合考慮MARS和SPAD 哪種方式是最優(yōu)解，還需要更多的研究證實(shí)。

3 白蛋白的新概念：有效白蛋白(eAlb)

不少研究發(fā)現(xiàn)，即使患者體內(nèi)的總白蛋白(tAlb)濃度得到了改善，但對(duì)于改善病情的預(yù)后并無(wú)顯著效果。于是有學(xué)者[35]提出了一個(gè)新的概念：eAlb，即能夠在體內(nèi)發(fā)揮正常生理作用的白蛋白濃度。研究人員發(fā)現(xiàn)在ACLF患者體內(nèi)，eAlb發(fā)揮與物質(zhì)結(jié)合的作用而并非tAlb 。肝硬化腹水患者輸注Alb 1周內(nèi)，tAlb迅速上升，隨后下降；eAlb迅速上升，并在1周內(nèi)呈現(xiàn)維持狀態(tài)，但其結(jié)合和解毒功能在上升后又逐漸下降。入院時(shí)eAlb可更好地預(yù)測(cè)肝硬化AD患者30 d內(nèi)的ACLF發(fā)生率和90 d病死率。

白蛋白在健康人群中的主要亞型為人巰基白蛋白(HMA，占70%～80%)。HMA因肝細(xì)胞炎癥壞死、凋亡導(dǎo)致細(xì)胞碎片、毒素和代謝產(chǎn)物的堆積，Cys34殘基氧化，產(chǎn)生兩種氧化型白蛋白：人非巰基白蛋白(HNA1，可逆氧化，20%～25%)、亞硝基白蛋白(HNA2，不可逆氧化，5%)[4]。HMA的氧化可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，使其運(yùn)輸和藥物輸送能力降低。研究[36]發(fā)現(xiàn)AD患者(伴或不伴ACLF)體內(nèi)的HNA1+HNA2和HNA2比例較健康對(duì)照組明顯增高。肝硬化患者血清白蛋白因結(jié)構(gòu)改變而產(chǎn)生的影響不僅損傷其非膠體功能，還包括產(chǎn)生缺血修飾的白蛋白(IMA)，導(dǎo)致其N(xiāo)端的結(jié)合金屬能力下降。有研究[37]發(fā)現(xiàn)肝硬化合并急性并發(fā)癥患者體內(nèi)IMA與正常白蛋白的比值(IMAr)較健康對(duì)照組對(duì)比明顯升高。高IMA水平及IMAr與ACLF的不良預(yù)后以及藥物性肝損傷的結(jié)果相關(guān)[38]。

在近期一項(xiàng)納入319例AD患者(78例患者入院時(shí)為ACLF)以及18例代償性肝硬化患者的研究[35]中，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)定量tAlb，通過(guò)液相色譜-電噴霧電離-質(zhì)譜法和標(biāo)準(zhǔn)方法估算eAlb，通過(guò)電子順磁共振分析評(píng)估Alb結(jié)合(BE)和解毒效率(DTE)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD患者的Alb結(jié)構(gòu)出現(xiàn)多種異常，其中可逆氧化和糖基化最為常見(jiàn)。并且eAlb隨著肝硬化病情的惡化逐漸下降。在代償性肝硬化、AD和ACLF患者中，eAlb對(duì)病情的預(yù)測(cè)能力都優(yōu)于tAlb。

由此可見(jiàn)，應(yīng)用HA對(duì)ESLD的治療，不僅僅要關(guān)注治療后體內(nèi)tAlb，更應(yīng)該關(guān)注對(duì)體內(nèi)Alb功能的檢測(cè)，即關(guān)注eAlb。eAlb有望成為肝硬化疾病進(jìn)展及ACLF的預(yù)后新指標(biāo)，并為臨床上肝硬化患者Alb輸注提供指征及重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

4 應(yīng)用HA治療的副作用

在預(yù)防PPCD方面，HA比右旋糖酐、聚明膠肽等其他血漿擴(kuò)張劑更有效。當(dāng)放腹水量<5 L時(shí)，右旋糖酐或聚明膠肽的療效與HA相似。但當(dāng)放腹水量>5 L時(shí)，HA的功效及安全性遠(yuǎn)大于其他血漿擴(kuò)張劑[20]。但不得不提的是，HA的稀缺程度以及市場(chǎng)價(jià)格均高于其他血漿擴(kuò)張劑。

作為人體血液制品，HA存在攜帶多種病原體的可能。曾經(jīng)因?yàn)橹苽浼夹g(shù)的落后以及操作不當(dāng)，有過(guò)輸注HA造成輸血后感染病毒的病例。目前，隨著制備技術(shù)的進(jìn)步以及操作的規(guī)范，很多常見(jiàn)的可經(jīng)血液傳播的病原體如HBV、HCV、HIV、梅毒螺旋體等都能被檢測(cè)出，但病原體的變異是未知的，人類(lèi)對(duì)病原體的認(rèn)知也在更新，少見(jiàn)的、未知的病原體仍然是目前血液制品檢測(cè)技術(shù)難以突破的限制，所以輸注血液制品導(dǎo)致的感染仍無(wú)法完全避免。同時(shí)在HA的制備過(guò)程中會(huì)帶有一定量的鋁離子，大量地輸入HA會(huì)一定程度上影響患者的腎功能[2]。除此之外，在使用Alb時(shí)最應(yīng)注意的是患者的液體超載。有研究[18-19]發(fā)現(xiàn),有患者在接受Alb治療后出現(xiàn)循環(huán)超負(fù)荷導(dǎo)致肺水腫從而轉(zhuǎn)入ICU甚至死亡。因此，對(duì)于反復(fù)使用Alb輸注但未改善低蛋白血癥或外周水腫的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用該療法。并且，條件允許的情況下，在大量白蛋白輸注之前需要對(duì)患者進(jìn)行心功能評(píng)估，以便預(yù)測(cè)病情較重的肝硬化患者的循環(huán)超負(fù)荷情況[18]。

5 小結(jié)

HA對(duì)于治療ESLD的臨床效果是值得肯定的。結(jié)合眾多的臨床試驗(yàn)來(lái)看，使患者體內(nèi)白蛋白水平維持在30 g/L左右可能是均衡臨床療效及經(jīng)濟(jì)的較好指標(biāo)，目前醫(yī)療保障部門(mén)也將HA納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的范圍是體內(nèi)白蛋白水平低于30 g/L，但具體白蛋白水平多少合適需根據(jù)患者個(gè)體而定。除了體內(nèi)濃度以外，eAlb有可能成為ESLD預(yù)后及治療監(jiān)測(cè)的新指標(biāo)。目前，如何有效應(yīng)用eAlb監(jiān)測(cè)指導(dǎo)HA輸注管理及治療相關(guān)疾病，亟待更多研究佐證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊櫓負(fù)責(zé)撰寫(xiě)文章，資料收集；熊曄負(fù)責(zé)資料收集，文章修改；黃建榮負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。