內(nèi)臟脂肪指數(shù)在甲狀腺功能正常人群血尿酸/血肌酐比值與代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險間的中介效應(yīng)研究

劉煥欣，孟翠巧，聶倩，于春紅，邢煜鈴，王忠麗，劉承浩，馬慧娟

代謝綜合征（MS）是一組包括中心性肥胖、胰島素抵抗、葡萄糖調(diào)節(jié)異常、脂質(zhì)代謝紊亂和高血壓等多種代謝異常的臨床綜合征，其中中心性肥胖和胰島素抵抗是MS的中心環(huán)節(jié)[1]。MS的發(fā)病是一個慢性隱匿的過程，受遺傳及環(huán)境因素共同影響。近年來由于患病率增加和預(yù)后不良，MS已成為影響人類健康的重要公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)報道，目前我國MS防控形勢嚴(yán)峻，成年人患病率已達33.9%，并且隨著年齡的增長而增加[2-3]。因此需要早期發(fā)現(xiàn)MS發(fā)生的危險因素及機制，進行有效地監(jiān)測和防控，從而達到預(yù)防或逆轉(zhuǎn)MS的目的。

血尿酸（SUA）是嘌呤代謝的主要產(chǎn)物。既往研究表明，SUA雖然不是診斷MS的標(biāo)準(zhǔn)之一，但與高血壓、心血管疾病及MS的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，可作為MS的預(yù)測指標(biāo)[4]。即使在SUA正常情況下，SUA水平與MS的發(fā)病率之間也存在顯著相關(guān)性。由于SUA主要經(jīng)由腎臟排出，而腎功能受損可影響SUA的清除，是研究中的混雜因素，因此采用標(biāo)化SUA〔SUA/血肌酐比值（SUA/Scr）〕可在一定程度上控制腎功能的影響，能夠更好地預(yù)測MS及相關(guān)疾病[5]。內(nèi)臟脂肪指數(shù)（VAI）作為內(nèi)臟脂肪分布的新型評價指標(biāo)，與內(nèi)臟脂肪組織的面積和體積有關(guān)[6]。研究顯示，與皮下脂肪組織相比，內(nèi)臟脂肪組織與胰島素抵抗及MS顯著相關(guān)，VAI可更直接地預(yù)測MS、2型糖尿病與心血管疾病的風(fēng)險[7]。但目前國內(nèi)外關(guān)于VAI對SUA/Scr與MS之間關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)的研究較少。

行業(yè)貢獻：

（1）本研究選取甲狀腺功能正常人群，采用標(biāo)化血尿酸（SUA）〔SUA/血肌酐比值（SUA/Scr）〕進行分析，一定程度上控制了甲狀腺功能和腎功能對代謝綜合征（MS）的影響，結(jié)果提示在甲狀腺功能正常人群中，SUA/Scr水平能夠較好地預(yù)測MS的發(fā)生風(fēng)險。

（2）建立中介效應(yīng)模型，分析內(nèi)臟脂肪指數(shù)（VAI）對SUA/Scr與MS關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)，結(jié)果顯示VAI部分介導(dǎo)了SUA/Scr對MS發(fā)病率的影響，提示在臨床工作中不能忽視腹型肥胖的存在，而VAI的常規(guī)監(jiān)測可能成為預(yù)防肥胖及MS的重要方法。

（3）盡管本研究未發(fā)現(xiàn)SUA/Scr與MS之間相關(guān)性的確切機制，但脂質(zhì)代謝紊亂可能為兩者間相關(guān)的原因，這為今后開展MS風(fēng)險預(yù)測和干預(yù)提供了一定依據(jù)。

目前研究已表明，甲狀腺激素對維持人體正常代謝起重要作用，甲狀腺功能紊亂會影響血脂、血糖、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等代謝指標(biāo)的水平，尤其甲狀腺功能減退的患者MS患病風(fēng)險會明顯增加[8]。因此，本研究擬排除甲狀腺功能異常對MS各組分的影響，探討甲狀腺功能正常人群中SUA/Scr與MS間的關(guān)系，同時，分析VAI對SUA/Scr和MS之間關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)，為防治MS及相關(guān)心血管疾病提供新的思路及更多臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2020年1月至2021年6月于河北省人民醫(yī)院體檢中心進行年度體檢的16 585例體檢人群。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）甲狀腺功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往甲狀腺功能異常、服用影響甲狀腺功能藥物、頸部有放射治療史及甲狀腺手術(shù)史者；（2）患有惡性腫瘤、下丘腦、垂體疾病、肝功能異常、腎功能不全者〔估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）調(diào)查問卷或體檢數(shù)據(jù)缺失者。期間有超過1次體檢的重復(fù)查體者，以最后一次體檢結(jié)果為準(zhǔn)，最終納入10 042例體檢者。研究對象均知情同意，并通過河北省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：2020662）。

1.2 研究方法 收集研究對象的基本信息，包括姓名、性別、年齡、吸煙史〔目前有吸煙行為（吸煙≥1支/d，連續(xù)或累計吸煙時間＞1年）；既往有吸煙行為（目前已戒煙，且戒煙時間≥1年）〕、飲酒史〔過去1 年內(nèi)飲用任何酒類或其他含有乙醇成分的飲料；既往有飲酒行為（目前已戒酒，戒酒時間≥1年）〕，測量身高、體質(zhì)量、腰圍（WC），計算BMI。測量研究對象靜息狀態(tài)的血壓，采用歐姆龍（OMRON）血壓測量儀〔型號：HEM-7125，購自歐姆龍（大連）有限公司〕測量3次，取平均值?？崭?～12 h后抽取研究對象外周靜脈血5 ml，于臺式離心機進行離心，離心半徑10 cm，以3 000 r/min離心15 min，取其上清液，保存血清并對血清實施常規(guī)性處理，采用日立7600-110型全自動生化測定儀測定空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、四碘甲狀腺原氨酸（TT4）、尿素氮（BUN）、Scr、SUA等。根據(jù)WC、BMI、TG、HDL-C計算VAI。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) MS采用中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）超重和/或肥胖（BMI≥25 kg/m2）；（2）高血糖：FPG ≥ 6.1 mmol/L（110 mg/dl）和/或餐后 2 h血糖（2 hPG） ≥ 7.8 mmol/L（140 mg/dl），和/或確診為糖尿病并治療者；（3）高血壓：血壓≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或已確診為高血壓并治療者；（4）血脂紊亂：空腹血清TG≥1.7 mmol/L（150 mg/dl）和 /或空腹 HDL-C＜0.9 mmol/L（35 mg/dl）（男）或＜1.0 mmol/L（39 mg/dl）（女）。具備以上4項中的3項或全部者即可確診。

中心型肥胖根據(jù)《中國成人肥胖癥防治專家共識》[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm。

高三酰甘油血癥及低高密度脂蛋白膽固醇血癥根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹 TG≥ 1.70 mmol/L，HDL-C＜0.90 mmol/L。

1.4 甲狀腺功能正常的參考范圍 TSH：0.560～5.910 μU/ml，F(xiàn)T3：3.28～6.47 pmol/L，F(xiàn)T4：7.64～16.03 pmol/L，TT3：1.01～2.48 nmol/L，TT4：69.97～152.52 nmol/L。

1.5 計算公式

1.5.1 eGFR計算公式 根據(jù)美國慢性腎臟疾病流行病學(xué)協(xié)作組（CKD-EPI）提出的公式估算。男性：當(dāng) Scr≤ 80 μmol/L時，eGFR=141×（Scr/80）-0.411×0.993年齡；當(dāng) Scr＞80 μmol/L 時，eGFR=141×（Scr/80）-1.209×0.993年齡。女性：當(dāng)Scr≤62 μmol/L時，eGFR=144×（Scr/80）-0.329×0.993年齡；當(dāng) Scr＞62 μmol/L 時，eGFR=144×（Scr/80）-1.209×0.993年齡。

1.5.2 VAI計算公式 男性：VAI=WC（cm）/（39.68+1.88×BMI）×TG/1.03×1.31/HDL-C；女性：VAI=WC（cm）/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C。

1.6 SUA/Scr和VAI水平分層

1.6.1 SUA/Scr水平分層 SUA/Scr水平按四分位數(shù)分為 Q1～Q4組：SUA/Scr≤ 4.305（2 512例，Q1組），4.305＜SUA/Scr≤ 4.997（2 508例，Q2組），4.997＜SUA/Scr≤ 5.786（2 515例，Q3組 ），SUA/Scr＞5.786（2 507 例，Q4組）。

1.6.2 VAI水平分層 VAI水平按四分位數(shù)分為V1～V4組：VAI≤0.987（2 511例，V1組），0.987＜VAI≤1.500（2 510例，V2組），1.500＜VAI≤2.307（2 511例，V3組），VAI＞2.307（2 510 例，V4組）。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，趨勢性分析采用趨勢χ2檢驗；采用Spearman秩相關(guān)分析探究MS組分個數(shù)和SUA/Scr的關(guān)系；采用Pearson相關(guān)分析探究SUA/Scr和VAI與各代謝指標(biāo)的相關(guān)性；采用多因素Logistic回歸分析探討SUA/Scr和VAI對MS的影響；采用bootstrap方法分析VAI是否介導(dǎo)了SUA/Scr和MS之間的關(guān)聯(lián)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征 10 042例研究對象中，男4 904例（48.83%），女5 138例（51.17%）；年齡18～88歲，平均年齡（47.7±12.1）歲；MS患者1 833例（18.25%），非MS患者8 209例（81.75%）。MS患者中男1 388例，女 445例。Q1～Q4組TSH、FT4、TT4、BUN、糖尿病患病率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；Q1～Q4組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、WC、BMI、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FT3、TT3、eGFR、VAI、MS患病率、中心型肥胖患病率、高三酰甘油血癥患病率、低高密度脂蛋白膽固醇血癥患病率、高血壓患病率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 Q1～Q4組研究對象基本特征比較Table 1 Comparison of basic demographic characteristics of physical examinees with normal thyroid function in quartile groups of SUA/Scr ratio

2.2 Q1～Q4組與MS組分個數(shù)的關(guān)系 趨勢χ2檢驗分析顯示，MS發(fā)生率隨SUA/Scr水平的升高呈上升趨勢（χ2趨勢=537.323，P＜0.01）。Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，MS組分個數(shù)隨SUA/Scr四分位數(shù)增加而增加（rs=0.371，P＜0.01），見圖1。

圖1 SUA/Scr四分位數(shù)與MS組分個數(shù)的關(guān)系Figure 1 The association of the quartiles of SUA/Scr ratio with the number of metabolic syndrome components

2.3 SUA/Scr和VAI與基本指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，SUA/Scr與 WC、BMI、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、FT3、TT3、eGFR、VAI呈正相關(guān)，與年齡、HDL-C、FT4、BUN呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；VAI與年齡、WC、BMI、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、TSH、FT3、TT3、TT4、BUN呈正相關(guān)，與HDL-C、FT4、eGFR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表2。

表2 SUA/Scr和VAI與基本指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 The correlation analysis of SUA/Scr ratio，visceral adiposity index and basic physical and biochemical indicators

2.4 SUA/Scr與MS發(fā)生關(guān)系的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生MS為因變量（賦值：是=1，否=0），模型1未調(diào)整其他混雜因素時，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，MS的發(fā)生隨著SUA/Scr水平的升高而增加（P＜0.05）。模型2調(diào)整了性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（賦值：實測值）、吸煙史（賦值：有=1，無=0）、飲酒史（賦值：有=1，無=0）、WC（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、SBP（賦值：實測值）和DBP（賦值：實測值）后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與Q1組相比，Q4組人群發(fā)生MS的風(fēng)險增加（P＜0.01）。模型3在模型2的基礎(chǔ)上進一步調(diào)整了TC（賦值：實測值）、TG（賦值：實測值）、LDL-C（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、FPG（賦值：實測值）、TSH（賦值：實測值）、TT3（賦值：實測值）、TT4（賦值：實測值）、BUN（賦值：實測值）及eGFR（賦值：實測值）后，與Q1組相比，Q2、Q3、Q4組人群發(fā)生MS的風(fēng)險增加（P＜0.05），見表3。

表3 SUA/Scr與MS發(fā)生關(guān)系的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the association between SUA/Scr ratio and metabolic syndrome

2.5 VAI與MS發(fā)生關(guān)系的多因素Logistic回歸分析以是否發(fā)生MS為因變量，模型1未調(diào)整其他混雜因素時，MS的發(fā)生隨著VAI水平的升高而增加（P＜0.05）。模型2調(diào)整了年齡、性別、吸煙史、飲酒史、WC、BMI、SBP和DBP后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與V1組相比，V3、V4組發(fā)生MS的風(fēng)險增加（P＜0.001）。模型3在模型2的基礎(chǔ)上進一步調(diào)整了TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、BUN、eGFR、TSH、TT3及TT4后，與V1組相比，V3、V4組人群發(fā)生MS的風(fēng)險增加（P＜0.01），見表4。

表4 VAI與MS發(fā)生關(guān)系的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the association between visceral adiposity index and metabolic syndrome

2.6 VAI對SUA/Scr和MS之間關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)分析SUA/Scr和VAI均與MS發(fā)病率呈正相關(guān)，而且SUA/Scr與VAI呈正相關(guān)，表明VAI可能是SUA/Scr和MS之間關(guān)系的潛在中介。為了探討VAI是否介導(dǎo)了SUA/Scr和MS發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)，采用bootstrap方法進行中介效應(yīng)分析。結(jié)果表明，SUA/Scr對MS發(fā)病率具有直接影響〔β=0.154，95%CI（0.104，0.205）〕，并且VAI部分介導(dǎo)了SUA/Scr對MS發(fā)病率的影響〔β=0.183，95%CI（0.156，0.213）〕，總效應(yīng)值β'=0.337，中介效應(yīng)占總效應(yīng)的54.25%，見圖2。

圖2 VAI對SUA/Scr和MS之間關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)分析Figure 2 Mediating effect analysis of visceral adiposity index on the association between SUA/Scr ratio and metabolic syndrome

3 討論

SUA是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，由腎臟排泄。由于SUA水平受腎功能、eGFR等多種因素影響，因此，本研究采用SUA/Scr反映SUA的凈生成水平，可能會更精確地預(yù)測MS及相關(guān)疾病[5]。同時，本研究基于甲狀腺功能正常的人群，排除了甲狀腺功能異常對SUA/Scr與MS關(guān)系的影響。本研究結(jié)果顯示，隨著SUA/Scr水平升高，研究對象的WC、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、eGFR、VAI水平升高，HDL-C水平下降，MS、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高血壓患病率明顯增加；糖尿病患病率無明顯差異。這可能與高血糖患者的血液滲透性增加，eGFR增高，SUA排泄加快有關(guān)[12]。本研究進一步探討SUA/Scr水平與MS組分個數(shù)的關(guān)系，結(jié)果表明，隨著SUA/Scr水平增加，MS組分個數(shù)明顯增加，MS的患病風(fēng)險增高，說明在甲狀腺功能正常人群中，使用SUA/Scr指標(biāo)有助于盡早發(fā)現(xiàn)MS，為SUA/Scr可在甲狀腺功能正常人群中評估MS的臨床研究證據(jù)提供了補充，與既往研究結(jié)果一致[13-14]。AL-DAGHRI等[13]針對2型糖尿病患者進行的一項研究表明，SUA/Scr水平與MS的患病率及組分個數(shù)密切相關(guān)。本研究同時發(fā)現(xiàn)，SUA/Scr和VAI均與MS各組分顯著相關(guān)，且SUA/Scr與VAI呈正相關(guān)。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，SUA/Scr與MS發(fā)病率呈正相關(guān)，提示SUA/Scr水平能夠較好地預(yù)測MS的發(fā)生風(fēng)險，這與國內(nèi)外研究結(jié)論相符[14-16]。KAWAMOTO等[14]進行的一項前瞻性研究，經(jīng)過3年隨訪發(fā)現(xiàn)，基線SUA/Scr水平是MS發(fā)生的獨立預(yù)測因子。YANG等[15]通過對3 857例進行長達5.4年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與男性相比，基線SUA/Scr水平預(yù)測女性發(fā)生MS的作用更強。另外，有研究表明，即使在SUA水平正常的人群中，SUA/Scr與MS發(fā)生風(fēng)險仍獨立相關(guān)[16]。

目前，關(guān)于SUA/Scr與MS相關(guān)的潛在機制尚未完全明確。既往研究表明，MS的發(fā)生與體內(nèi)脂肪蓄積導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗密切相關(guān)[17-18]。SUA可能是促進脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗的危險因素[19]。有研究顯示，SUA水平升高通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化，上調(diào)C反應(yīng)蛋白、白介素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性遞質(zhì)的表達，加重脂質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗，導(dǎo)致MS的發(fā)生[20]。另外，SUA會抑制三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致檸檬酸的累積，同時SUA使果糖代謝過程中的果糖激酶活性增加，導(dǎo)致脂肪酸合成增加[21-22]。SUA還可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，并抑制一氧化氮生物利用度，使機體利用葡萄糖能力下降，從而增加胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂[23]。此外，基礎(chǔ)研究也證實SUA可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體氧化作用引起肝臟脂肪變性和肝臟脂肪堆積[24]。

VAI是臨床上評估內(nèi)臟性肥胖的重要指標(biāo)，VAI水平反映了內(nèi)臟脂肪的分布和蓄積程度，其與MS、心血管疾病、2型糖尿病的關(guān)系更密切[25]。有研究表明，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險隨VAI水平的升高而增加，且其對MS和糖尿病遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有良好的預(yù)測價值[26]。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果與上述研究結(jié)論一致，V3、V4組人群MS發(fā)生風(fēng)險高于V1組人群。中介效應(yīng)分析顯示，VAI部分介導(dǎo)了甲狀腺功能正常人群SUA/Scr與MS之間的關(guān)聯(lián)，說明內(nèi)臟脂肪蓄積可能為SUA/Scr與MS相關(guān)的原因，這或許可為MS的預(yù)防提供新的思路。此外，胰島素抵抗和炎性標(biāo)志物也可能是SUA/Scr與MS之間關(guān)系的中介因素。

由于本研究為單中心橫斷面研究，不能明確SUA/Scr與MS之間的因果關(guān)系。因此，未來需進一步行多中心、前瞻性隊列研究，深入探討SUA/Scr對MS的早期預(yù)測作用及可能機制。

綜上所述，甲狀腺功能正常人群SUA/Scr與MS發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，VAI部分介導(dǎo)了SUA/Scr對MS發(fā)病率的影響。因此，臨床要足夠重視SUA/Scr、VAI等指標(biāo)的定期監(jiān)測，積極治療高尿酸血癥和腹型肥胖，這對MS及其相關(guān)疾病的防治具有重要的臨床意義。

作者貢獻：劉煥欣、馬慧娟提出研究思路，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；劉煥欣、孟翠巧、聶倩、于春紅進行指標(biāo)數(shù)據(jù)收集；邢煜鈴進行數(shù)據(jù)處理；劉煥欣、孟翠巧進行論文撰寫，并繪制圖表；馬慧娟進行論文的修訂；王忠麗、劉承浩負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。