擠壓綜合征相關(guān)急性腎損傷的診療進展

王晉祥，董宇新，趙一博，孟祥龍，柴艷芬，靳衡

擠壓綜合征（crush syndrome，CS）是指機體組織受到持續(xù)性壓力造成肌肉機械性或缺血性損傷，當釋放壓力后出現(xiàn)以并發(fā)肌紅蛋白尿、酸中毒、高血鉀癥和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）為主要特點的全身炎癥反應(yīng)綜合征[1]。在地震、塌方、交通事故等災(zāi)害中CS病死率極高，僅次于災(zāi)害導(dǎo)致的直接病死率。AKI是CS嚴重并發(fā)癥之一，早期現(xiàn)場處理和對癥治療是降低患者死亡率的關(guān)鍵要素[2]。理論上血液凈化被認為是治療CS相關(guān)AKI有效的方法之一，但是災(zāi)害現(xiàn)場有多種因素限制，一般很難有效開展[3]。目前關(guān)于CS相關(guān)AKI的發(fā)病機制及有效治療缺乏系統(tǒng)闡述，因此，探討CS相關(guān)AKI的發(fā)病機制及治療策略具有重要的臨床意義。

1 發(fā)病機制

CS相關(guān)AKI的發(fā)病機制非常復(fù)雜，至今尚未完全闡明，目前認為主要包括兩方面：橫紋肌溶解（RM）及缺血再灌注損傷（I/R）[4]。RM時大量肌紅蛋白釋放導(dǎo)致腎小管堵塞、腎缺血，引起急性腎小管壞死；I/R導(dǎo)致大量活性氧（ROS）產(chǎn)生、細胞內(nèi)Ca2+超載、炎性反應(yīng)、細胞自噬及細胞凋亡等。

1.1 腎小管壞死 當機體受到持續(xù)機械擠壓后會出現(xiàn)肌肉細胞與微循環(huán)破壞，持續(xù)的低灌注水平會造成肌肉細胞缺氧腫脹，引起三磷酸腺苷（ATP）缺乏和酸中毒等代謝異常；ATP減少導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶依賴的泵損傷、肌纖維膜泄漏和細胞溶解。溶解的細胞釋放乳酸、鉀離子、肌紅蛋白及炎性遞質(zhì)，炎性遞質(zhì)又引起血小板聚集、血管收縮和血管通透性增加，從而加重組織水腫。當解除壓迫后缺血組織逐漸恢復(fù)血供，骨筋膜室大量組織液淤積，造成有效循環(huán)血容量急劇下降，釋放自由基、肌紅蛋白，并出現(xiàn)大量細胞內(nèi)Ca2+超載[5]。腎臟血流量減少和代謝性酸中毒可造成酸性尿，而肌紅蛋白經(jīng)腎小球濾過后易與Tamm-Horsfall蛋白交聯(lián)沉淀引起肌紅蛋白管型，進而堵塞遠端腎單位致腎小管腔內(nèi)壓力驟升、腎小球濾過率降低，并致使近端腎小管上皮細胞嚴重受損，最終發(fā)生AKI甚至急性腎衰竭[6]。因此腎小管壞死可能是導(dǎo)致CS相關(guān)AKI重要的機制之一。

1.2 細胞自噬 自噬是一種廣泛存在于真核細胞的溶酶體依賴性降解途徑。I/R導(dǎo)致細胞內(nèi)大量過氧化物酶體、線粒體等細胞器及異常DNA、蛋白聚集，經(jīng)自噬溶酶體降解途徑被清除以維持細胞穩(wěn)態(tài)[7]。Pink1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，PARK2（Parkin）是一種E3泛素連接酶，Pink1/Parkin信號通路介導(dǎo)自噬是清除受損細胞的主要途徑[8]。CS相關(guān)AKI的最基本致病因素是肌紅蛋白，大鼠CS模型中肌紅蛋白可通過Pink1/Parkin信號通路調(diào)節(jié)腎小管上皮細胞自噬，進而參與AKI的發(fā)生、發(fā)展[9]。

1.3 細胞凋亡 I/R可導(dǎo)致線粒體外膜破壞、調(diào)控線粒體的凋亡信號分子如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）、Bax等，進而誘導(dǎo)細胞凋亡基因高表達、抗凋亡基因Bcl-2等表達降低，最終誘導(dǎo)細胞凋亡[10]。已有研究證實，腎小管上皮細胞凋亡與腎功能的降低顯著相關(guān)[11]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細胞內(nèi)具有蛋白質(zhì)折疊與分泌的功能，大量未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)堆積引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）[12]。在大鼠CS模型中肌紅蛋白可通過誘導(dǎo)ERS引起腎小管上皮細胞凋亡，進而導(dǎo)致AKI[13]。另有文獻提出，CS相關(guān)AKI的關(guān)鍵機制是由腎I/R所致，該過程可通過氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)進而誘導(dǎo)腎小管萎縮、微血管系統(tǒng)血管內(nèi)皮單層破壞和細胞凋亡[14]，而上述過程涉及多種信號通路，如核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）信號通路、Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）/核因子 κB（NF-κB）信號通路等[15-16]。

1.4 炎性反應(yīng) I/R可激活炎性細胞和腎內(nèi)皮細胞，使相關(guān)細胞因子與黏附因子的表達增加[17]。其中腫瘤壞死因子α（TNF-α）是觸發(fā)全身炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因子，可直接誘導(dǎo)、釋放大量炎性因子如白介素6（IL-6）等，進而觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)[18]。同時，TNF-α使炎性細胞與內(nèi)皮細胞間的黏附作用增強，導(dǎo)致白細胞活化、中性粒細胞浸潤、肥大細胞釋放大量炎性遞質(zhì)如嗜酸粒細胞趨化因子、白三烯等，最終造成腎臟細胞功能嚴重紊亂，導(dǎo)致AKI的發(fā)生[19]。

1.5 ROS產(chǎn)生及細胞內(nèi)Ca2+超載 ROS是一類具有高生物活性的含氧分子，包括氧離子（O2-）、過氧化物、含氧自由基等[20]。大量ROS的產(chǎn)生可對生物膜造成損害，使其流動性降低、通透性增強，進而導(dǎo)致生物膜功能性障礙，甚至發(fā)生細胞膜破裂、線粒體膜腫脹溶解、溶酶體膜溶解破裂等。ROS可誘發(fā)細胞凋亡，導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+遷移、胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增加，導(dǎo)致細胞內(nèi)離子分布不均衡、影響調(diào)控功能，進而使線粒體通透性增強、膜電位下降并發(fā)生功能損傷，最終導(dǎo)致ATP合成抑制；而Ca2+激活蛋白水解酶和磷脂酶A2促使ROS破壞作用增強，二者相互協(xié)同，互相促進，進一步加劇AKI 的發(fā)生[21]。此外，大量ROS可攻擊核酸堿基或攻擊糖苷鍵進而引起核酸損傷；胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高，也可激活Ca2+/Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶，導(dǎo)致DNA鏈斷裂、細胞功能受損，進一步誘導(dǎo)細胞凋亡[22]。綜上，各機制之間相互作用并相互影響，共同導(dǎo)致CS相關(guān)AKI的發(fā)生、發(fā)展。

2 診斷標準

一般采用RIFLE分類法對AKI進行量化，包括從腎功能早期輕度受損到最終需要腎臟替代治療時所發(fā)生的所有相關(guān)指標的異常改變。RIFLE分類的首字母縮略詞分別代表疾病的嚴重性，由危險、損傷到衰竭逐漸加重，最終導(dǎo)致兩種結(jié)局，即喪失與終末期腎病[23]。3個嚴重程度分級是基于血肌酐水平的變化或尿量來定義；2個結(jié)局標準采用腎功能喪失的持續(xù)時間來定義[24]（表1）。對不同程度擠壓傷的患者進行RIFLE分類，可以制定有效治療方案并預(yù)防嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

表1 AKI的RIFLE分類標準Table 1 RIFLE criteria for acute kidney injury

3 治療策略

3.1 院外治療策略 擠壓傷患者解壓后血管內(nèi)外液體滲入第三間隙，導(dǎo)致大量體液丟失及循環(huán)嚴重不足，保證液體正平衡對于預(yù)防CS相關(guān)AKI尤為重要[25]。建議選取0.9%氯化鈉溶液進行補液，補液速度：成人1 000 ml/h，兒童20 ml·kg-1·h-1，持續(xù)補充2 h；隨后成年人逐漸降至500 ml/h，兒童降至10 ml·kg-1·h-1。當補液3～6 L時，每6 h檢查患者的尿量及血流動力學(xué)狀態(tài)，以確定進一步的補液量[26]。一旦確定患者無尿，在排除低血容量后，經(jīng)液體復(fù)蘇后患者尿量仍無增加，則必須限制液體總量，在前日所測量的液體丟失量上加500～1 000 ml/d，以保持容量平衡[27]。當靜脈補液后出現(xiàn)排尿（尿量在50 ml/h以上），如果不能密切監(jiān)測患者，則液體限制在3～6 L/d；如果能密切隨訪，可考慮給予6 L/d的液體[28]。需要注意的是避免使用含有K+的液體進行補液。若延遲超過6 h以上即使進行液體復(fù)蘇，也將不可避免地發(fā)展為AKI[29]。通常0.9%氯化鈉溶液在災(zāi)難現(xiàn)場最方便獲取且不良反應(yīng)小，所以作為快速補液的首選[30]。如果條件許可建議采用等張鹽溶液聯(lián)合5%葡萄糖溶液按1∶1比例進行補液，這樣更有助于避免加重高鉀血癥并可同時補充適當熱量[31]。將碳酸氫鈉溶液混入半張鹽溶液中，可堿化尿液、有效防止過量肌紅蛋白等阻塞腎小管所致腎小管酸中毒，并可在一定程度上糾正全身酸中毒狀態(tài)并減輕高鉀血癥[32]。因此，補液治療是擠壓傷患者院外治療的關(guān)鍵措施之一，在補液的同時需要根據(jù)患者的病情變化對補液時機、補液量與速度以及補液種類制定個性化方案。

3.2 院內(nèi)治療策略

3.2.1 通過對CS相關(guān)AKI患者的快速查體，明確嚴重等級及危險程度，及時采取有效措施處理急癥。若出現(xiàn)有效循環(huán)不足、血壓持續(xù)下降、嚴重貧血并伴大出血風(fēng)險時，可進行快速輸血[33]。若AKI患者無明確的輸血指征且血流動力學(xué)穩(wěn)定，可采取“限制性”紅細胞輸血策略：輸血指征為血紅蛋白（Hb）＜7 g/dl。如果血液或血制品等資源缺乏或短時間難以供給但AKI患者急需輸血以挽救生命時，可考慮用膠體液等作為臨時替代治療[34]。

3.2.2 當AKI患者出現(xiàn)液體、電解質(zhì)和酸堿平衡嚴重紊亂且藥物治療效果不佳時，一旦具備明確血液凈化指征，特別是高血鉀、高血容量及嚴重的尿毒癥中毒癥狀時，盡早啟動腎臟替代治療（RRT）。可根據(jù)患者的病情以及醫(yī)療條件，選擇連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）或腹膜透析（peritoneal dialysis，PD），但仍首選IHD[35]?？紤]到潛在的嚴重并發(fā)癥，原則上對CS相關(guān)AKI患者給予更寬松的透析治療指征：（1）血鉀≥6.5 mmol/L，或?qū)ζ渌委煙o反應(yīng)的血鉀快速升高；（2）酸中毒：血pH≤7.1；（3）尿素氮（BUN）≥100 mg/dl（30 mmol/L）或血肌酐≥8 mg/dl（700 μmol/L）；（4）尿毒癥癥狀，如容量負荷過重、心包炎、出血或不能解釋的精神狀態(tài)改變；（5）給予足夠的液體復(fù)蘇后仍持續(xù)存在的少尿或無尿[36]。IHD和CRRT治療需要置管建立血管通路并使用抗凝劑，容易引起出血并發(fā)癥，如血胸、心包填塞或縱隔出血等。因此這兩種方式的禁忌證包括有出血傾向或者凝血功能紊亂的AKI患者。而PD方式的禁忌證是伴有胸廓、肺和腹壁損傷的AKI患者[37]。

3.2.3 AKI患者的平均RRT治療周期是12～13 d。RRT頻率的減少，比如從每日到隔日，是反映AKI患者腎臟功能恢復(fù)的直接方法。如果出現(xiàn)任何臨床或?qū)嶒炇覚z查指標惡化，需再次開始RRT。如果指標在RRT間期保持穩(wěn)定或持續(xù)改善，尿量開始明顯增加，可以逐漸減少RRT頻率直至徹底停止[38]。

3.3 新的治療策略 （1）精準靶向肌紅蛋白的新型高特異、高親和力的兔源Anti-Mb重組單克隆中和抗體；（2）以線粒體為靶點的抗氧化劑；（3）潛在可能有效的手段：如巨噬細胞表面分子Mac-1抑制劑；重組人促紅細胞生成素；間充質(zhì)干細胞（MSC）治療；富含CO的紅細胞（CO-RBC）；結(jié)合冰敷的液體療法等[39]；（4）TAK-242（TLR4抑制劑）治療[40]。以上治療方法證實在CS相關(guān)AKI 動物模型中對腎臟有一定保護作用，但需要在臨床試驗中驗證。

綜上，擠壓傷患者的院外治療因條件受限，主要治療措施以補液為主；而院內(nèi)治療則更加全面，包括輸注成分血、藥物治療及RRT等。隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，出現(xiàn)了諸多新的治療策略，盡管仍需不斷臨床驗證，但也為擠壓傷患者的綜合治療提供了更多的思路與方向。

4 展望

CS常合并多種復(fù)雜并發(fā)癥如AKI等，要求在診療過程中早預(yù)防、早診斷、早治療，根據(jù)不同的損傷程度制定個性化的治療方案，并進行有效的預(yù)后判定及干預(yù)。對需要進行RRT的重癥患者，可以采用藥物治療、外科手術(shù)干預(yù)、控制感染、腸內(nèi)腸外營養(yǎng)支持等多種治療措施相結(jié)合，以達到最理想的治療效果。近年來針對CS相關(guān)AKI的發(fā)病機制、診斷標準及治療方法也提出了新的觀點。既往認為RRT是治療CS相關(guān)AKI有效的治療方式之一，現(xiàn)已有一些新的治療策略可以在RRT前后進行輔助治療，使患者臨床受益達到最大化。相信隨著對CS相關(guān)AKI的不斷深入研究及各種治療策略的進一步完善，將會制定更加高效的臨床干預(yù)措施，從而切實降低CS患者的死亡率，減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

作者貢獻：王晉祥提出研究的選題方法和主要解決的問題，進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負責(zé)文獻/資料收集、分析與整理，撰寫論文初稿；董宇新、趙一博、孟祥龍、柴艷芬進行論文的修訂；靳衡負責(zé)論文終稿的審定，文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。